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Biosynthesis of medicinal tropane alkaloids in yeast

机译：酵母中药用酞甲烷生物碱的生物合成

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The alkaloid drugs hyoscyamine and scopolamine are synthesized from sugars and amino acids in yeast, using 26 genes from yeast, plants, bacteria and animals, protein engineering and a vacuole transporter to enable functional expression of a key acyltransferase.Tropane alkaloids from nightshade plants are neurotransmitter inhibitors that are used for treating neuromuscular disorders and are classified as essential medicines by the World Health Organization(1,2). Challenges in global supplies have resulted in frequent shortages of these drugs(3,4). Further vulnerabilities in supply chains have been revealed by events such as the Australian wildfires(5)and the COVID-19 pandemic(6). Rapidly deployable production strategies that are robust to environmental and socioeconomic upheaval(7,8)are needed. Here we engineered baker's yeast to produce the medicinal alkaloids hyoscyamine and scopolamine, starting from simple sugars and amino acids. We combined functional genomics to identify a missing pathway enzyme, protein engineering to enable the functional expression of an acyltransferase via trafficking to the vacuole, heterologous transporters to facilitate intracellular routing, and strain optimization to improve titres. Our integrated system positions more than twenty proteins adapted from yeast, bacteria, plants and animals across six sub-cellular locations to recapitulate the spatial organization of tropane alkaloid biosynthesis in plants. Microbial biosynthesis platforms can facilitate the discovery of tropane alkaloid derivatives as new therapeutic agents for neurological disease and, once scaled, enable robust and agile supply of these essential medicines.
机译：使用来自酵母，植物，细菌和动物，蛋白质工程和液泡转运蛋白的26个基因，从酵母中的糖和氨基酸中合成了生物碱药物和COLOPOZHAMINE，以实现来自夜间植物的关键酰基转移酶的功能表达。夜间植物的重新氧化物生物碱是神经递质用于治疗神经肌肉疾病的抑制剂并被世界卫生组织（1,2）归类为基本药物。全球供应中的挑战导致这些药物的频繁短缺（3,4）。供应链中的进一步漏洞已经被澳大利亚野火（5）和Covid-19流行（6）等事件揭示。需要快速部署到环境和社会经济动荡（7,8）的强大的生产策略。在这里，我们设计了Baker的酵母，以生产从简单的糖和氨基酸开始的药物生物碱和汽油胺。我们组合官能基因组学识别缺失的途径酶，蛋白质工程，以通过运输芳素，异源转运蛋白能够促进酰基转移酶，以促进细胞内路由，以及改善滴度的菌株优化。我们的综合系统定位了超过六个亚细胞位置的酵母，细菌，植物和动物组合的20多种蛋白质，以概括植物中酞甲酸盐生物合成的空间组织。微生物生物合成平台可以促进晶烷生物碱衍生物作为神经疾病的新治疗剂，并且一旦缩放，可以实现这些基本药物的鲁棒和敏捷。

著录项

  • 来源
    《Nature》 |2020年第7826期|614-619|共6页
  • 作者

    Srinivasan Prashanth; Smolke Christina D.;

  • 作者单位

    Stanford Univ Dept Bioengn Stanford CA 94305 USA;

    Stanford Univ Dept Bioengn Stanford CA 94305 USA|Chan Zuckerberg Biohub San Francisco CA USA;

  • 收录信息 美国《科学引文索引》(SCI);美国《工程索引》(EI);美国《生物学医学文摘》(MEDLINE);美国《化学文摘》(CA);
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