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Structure of the C9orf72 ARF GAP complex that is haploinsufficient in ALS and FTD

机译：C9ORF72 ARF间隙复合体的结构，在ALS和FTD中是臭氧味

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Mutation ofC9orf72is the most prevalent defect associated with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal degeneration(1). Together with hexanucleotide-repeat expansion(2,3), haploinsufficiency ofC9orf72contributes to neuronal dysfunction(4-6). Here we determine the structure of the C9orf72-SMCR8-WDR41 complex by cryo-electron microscopy. C9orf72 and SMCR8 both contain longin and DENN (differentially expressed in normal and neoplastic cells) domains(7), and WDR41 is a beta-propeller protein that binds to SMCR8 such that the whole structure resembles an eye slip hook. Contacts between WDR41 and the DENN domain of SMCR8 drive the lysosomal localization of the complex in conditions of amino acid starvation. The structure suggested that C9orf72-SMCR8 is a GTPase-activating protein (GAP), and we found that C9orf72-SMCR8-WDR41 acts as a GAP for the ARF family of small GTPases. These data shed light on the function of C9orf72 in normal physiology, and in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal degeneration.The cryo-electron microscopy structure of C9orf72-SMCR8-WDR41 suggests that this complex is a GTPase-activating protein for ARF-family small GTPases, which sheds light on the role ofC9orf72mutations in neuronal dysfunction.
机译：突变与肌萎缩侧面硬化和额定颞恶化（1）相关的C9ORF72突变最普遍的缺陷。与己核苷酸重复膨胀（2,3），HAPLOUSUFFINUS OFC9ORF72协调到神经元功能障碍（4-6）。在这里，我们通过冷冻电子显微镜确定C9ORF72-SMCR8-WDR41复合物的结构。 C9ORF72和SMCR8含有Longin和Denn（在正常和肿瘤细胞中差异表达）结构域（7），并且WDR41是与SMCR8结合的β-螺旋桨蛋白，使得整个结构类似于眼睛滑动钩。 SMCR8的WDR41和DENN结构域之间的触点驱动络合物在氨基酸饥饿条件下的溶酶体定位。该结构表明C9ORF72-SMCR8是GTP酶活性蛋白（间隙），我们发现C9ORF72-SMCR8-WDR41作用为ARF小型GTP酶的间隙。这些数据在正常生理学中C9ORF72的功能揭示了C9ORF72的功能，并且在肌萎缩侧面硬化和额定催眠状态下。C9ORF72-SMCR8-WDR41的冷冻电子显微镜结构表明该综合体是用于ARF家族小GTP酶的GTP酶活化蛋白，揭示了C9ORF72在神经元功能障碍中的作用。

著录项

  • 来源
    《Nature》 |2020年第7824期|251-255|共5页
  • 作者

    Su Ming-Yuan; Fromm Simon A.; Zoncu Roberto; Hurley James H.;

  • 作者单位

    Univ Calif Berkeley Dept Mol & Cell Biol Berkeley CA 94720 USA|Univ Calif Berkeley Calif Inst Quantitat Biosci Berkeley CA 94720 USA;

    Univ Calif Berkeley Dept Mol & Cell Biol Berkeley CA 94720 USA|Univ Calif Berkeley Calif Inst Quantitat Biosci Berkeley CA 94720 USA;

    Univ Calif Berkeley Dept Mol & Cell Biol Berkeley CA 94720 USA|Univ Calif Berkeley Calif Inst Quantitat Biosci Berkeley CA 94720 USA;

    Univ Calif Berkeley Dept Mol & Cell Biol Berkeley CA 94720 USA|Univ Calif Berkeley Calif Inst Quantitat Biosci Berkeley CA 94720 USA|Lawrence Berkeley Natl Lab Mol Biophys & Integrated Bioimaging Div Berkeley CA 94720 USA;

  • 收录信息 美国《科学引文索引》(SCI);美国《工程索引》(EI);美国《生物学医学文摘》(MEDLINE);美国《化学文摘》(CA);
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 eng
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