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首页> 外文期刊>Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America >HIV-1 reverse transcriptase connection subdomain mutations reduce template RNA degradation and enhance AZT excision
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HIV-1 reverse transcriptase connection subdomain mutations reduce template RNA degradation and enhance AZT excision

机译：HIV-1逆转录酶连接亚域突变减少模板RNA降解并增强AZT切除

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We previously proposed that mutations in the connection subdomain (cn) of HIV-1 reverse transcriptase increase AZT resistance by altering the balance between nucleotide excision and template RNA degradation. To test the predictions of this model, we analyzed the effects of previously identified cn mutations in combination with thymidine analog mutations (D67N, K70R, T215Y, and K219Q) on in vitro RNase H activity and AZT monophosphate (AZTMP) excision. We found that cn mutations G335C/D, N348I, A360I/V, V365I, and A376S decreased primary and secondary RNase H cleavages. The patient-derived cns increased ATP- and PPi-mediated AZTMP excision on an RNA template compared with a DNA template. One of 5 ens caused an increase in ATP-mediated AZTMP excision on a DNA template, whereas three cns showed a higher ratio of ATP- to PPi-mediated excision, indicating that some cn mutations also affect excision on a DNA substrate. Overall, the results strongly support the model that cn mutations increase AZT resistance by reducing template RNA degradation, thereby providing additional time for RT to excise AZTMP.
机译：我们先前提出，HIV-1逆转录酶的连接亚域（cn）中的突变可通过改变核苷酸切除与模板RNA降解之间的平衡来提高AZT抗性。为了测试该模型的预测，我们分析了先前鉴定的cn突变与胸苷类似物突变（D67N，K70R，T215Y和K219Q）对体外RNase H活性和AZT单磷酸酯（AZTMP）切除的影响。我们发现cn突变G335C / D，N348I，A360I / V，V365I和A376S减少了初级和次级RNase H的裂解。与DNA模板相比，患者来源的cns在RNA模板上增加了ATP和PPi介导的AZTMP切除。 5 ens中的一个引起DNA模板上ATP介导的AZTMP切除的增加，而三个cns显示出ATP与PPi介导的切除的比率更高，表明某些cn突变也影响DNA底物上的切除。总体而言，结果强烈支持cn突变通过减少模板RNA降解来增加AZT抗性的模型，从而为RT切除AZTMP提供了更多时间。

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