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首页> 外文期刊>Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America >HIV protease inhibitors block the zinc metalloproteinase ZMPSTE24 and lead to an accumulation of prelamin A in cells
【24h】

HIV protease inhibitors block the zinc metalloproteinase ZMPSTE24 and lead to an accumulation of prelamin A in cells

机译：HIV蛋白酶抑制剂阻断锌金属蛋白酶ZMPSTE24并导致细胞内Prelamin A的积累

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HIV protease inhibitors (HIV-Pls) target the HIV aspartyl protease, which cleaves the HIV gag-pol polyprotein into shorter proteins required for the production of new virions. HIV-PIs are a cornerstone of treatment for HIV but have been associated with lipodys-trophy and other side effects. In both human and mouse fibro-blasts, we show that HIV-PIs caused an accumulation of prelamin A. The prelamin A in HIV-PI-treated fibroblasts migrated more rapidly than nonfarnesylated prelamin A, comigrating with the farnesylated form of prelamin A that accumulates in ZMPSTE24-deficient fibroblasts. The accumulation of farnesyl-prelamin A in response to HIV-PI treatment was exaggerated in fibroblasts heterozygous for Zmpste24 deficiency. HIV-PIs inhibited the endopro-teolytic processing of a GFP-prelamin A fusion protein. The HIV-PIs did not affect the farnesylation of HDJ-2, nor did they inhibit protein farnesyltransferase in vitro. HIV-PIs also did not inhibit the activities of the isoprenyl-cysteine carboxyl methyltransferase ICMT or the prenylprotein endoprotease RCE1 in vitro, but they did inhibit ZMPSTE24 (IC_(50): lopinavir, 18.4 ± 4.6 μM; tipranavir, 1.2 ± 0.4 μM). We conclude that the HIV-PIs inhibit ZMPSTE24, leading to an accumulation of farnesyl-prelamin A. The inhibition of ZMP-STE24 by HIV-PIs could play a role in the side effects of these drugs.
机译：HIV蛋白酶抑制剂（HIV-Pls）靶向HIV天冬氨酰蛋白酶，该酶将HIV gag-pol多蛋白裂解为生产新病毒体所需的较短蛋白。 HIV-PIs是治疗HIV的基石，但与脂肪代谢障碍和其他副作用有关。在人和小鼠的成纤维细胞中，我们均显示HIV-PI引起了prelamin A的积累。经过HIV-PI处理的成纤维细胞中的prelamin A的迁移速度比非法呢基化的prelamin A迁移得更快，这与法拉基化的prelamin A形式积累有关在ZMPSTE24缺陷的成纤维细胞中。 Zmpste24缺乏症的杂合子成纤维细胞中，法尼基-prelamin A对HIV-PI治疗的反应积累过大。 HIV-PIs抑制了GFP-prelamin A融合蛋白的内蛋白水解过程。 HIV-PI既不影响HDJ-2的法呢基化，也不在体外抑制蛋白法呢基转移酶。 HIV-PI在体外也没有抑制异戊烯基-半胱氨酸羧基甲基转移酶ICMT或异戊二烯蛋白内切蛋白酶RCE1的活性，但它们确实抑制了ZMPSTE24（IC_（50）：洛匹那韦，18.4±4.6μM；替拉那韦，1.2±0.4μM） 。我们得出的结论是，HIV-PIs抑制ZMPSTE24，导致法呢基-prelamin A的积累。HIV-PIs对ZMP-STE24的抑制作用可能在这些药物的副作用中起作用。

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