Для четырех модельных аналогов, содержащих два остатка артемизинина, построены кинетические схемы внутримолекулярного окисления. Каждая стадия кинетической схемы охарактеризована энтальпией. Энергия активации и константа скорости вычислены с использованием модели пересекающихся парабол. При построении схемы учтена конкуренция моно- и бимолекулярных радикальных реакций, а в случае отрыва Н от связи С–Н в α-положении к гидроперокси-группе учтена фрагментация молекулы, согласованная с отрывом. В результате внутримолекулярного окисления модельных соединений образуются гидропероксидные группы, которые по реакции с Fe(II) генерируют свободные радикалы. Среди них, как и в случае артемизинина, ключевое значение имеют гидроксильные радикалы. Именно с числом гидроксильных радикалов nOH, генерируемых аналогами, коррелирует их антималярийная активность. Зависимость между эффективностью димерных аналогов, которая характеризуется величиной IC_(50), и n_(OH), имеет линейный характер и в диапазоне значений n_(OH) = 3–7 выражается формулой: IC_(50)(артемизинин)/IC_(50)(аналог) = 1 + 0.27(n_(OH) - 3.17).
展开▼
