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alpha-Aminoxy Oligopeptides: Synthesis, Secondary Structure, and Cytotoxicity of a New Class of Anticancer Foldamers

机译：α-氨基氧基寡肽：合成，二级结构和一类新的抗癌折叠剂的细胞毒性。

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alpha-Aminoxy peptides are peptidomimetic foldamers with high proteolytic and conformational stability. To gain an improved synthetic access to alpha-aminoxy oligopeptides we used a straightforward combination of solution- and solid-phase-supported methods and obtained oligomers that showed a remarkable anticancer activity against a panel of cancer cell lines. We solved the first X-ray crystal structure of an alpha-aminoxy peptide with multiple turns around the helical axis. The crystal structure revealed a right-handed 2(8)-helical conformation with precisely two residues per turn and a helical pitch of 5.8 angstrom. By 2D ROESY experiments, molecular dynamics simulations, and CD spectroscopy we were able to identify the 2(8)-helix as the predominant conformation in organic solvents. In aqueous solution, the alpha-aminoxy peptides exist in the 2(8)-helical conformation at acidic pH, but exhibit remarkable changes in the secondary structure with increasing pH. The most cytotoxic alpha-aminoxy peptides have an increased propensity to take up a 2(8)-helical conformation in the presence of a model membrane. This indicates a correlation between the 2(8)-helical conformation and the membranolytic activity observed in mode of action studies, thereby providing novel insights in the folding properties and the biological activity of alpha-aminoxy peptides.
机译：α-氨氧基肽是具有高蛋白水解和构象稳定性的拟肽折叠剂。为了获得对α-氨基氧基寡肽的改进合成途径，我们使用了溶液和固相支持方法的直接组合，并获得了对一组癌细胞显示出显着抗癌活性的寡聚物。我们解决了围绕螺旋轴多圈旋转的α-氨氧基肽的第一个X射线晶体结构。晶体结构显示出右旋2（8）螺旋构象，每转正好有两个残基，螺旋间距为5.8埃。通过二维ROESY实验，分子动力学模拟和CD光谱，我们能够确定2（8）-螺旋是有机溶剂中的主要构象。在水溶液中，在酸性pH下，α-氨氧基肽以2（8）-螺旋构象存在，但随着pH的增加，二级结构表现出显着变化。在模型膜存在下，最具细胞毒性的α-氨基肽具有增加的吸收2（8）-螺旋构象的倾向。这表明在作用模式研究中观察到的2（8）-螺旋构象与膜分解活性之间的相关性，从而提供了对α-氨氧基肽的折叠特性和生物活性的新颖见解。

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