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Dilated Cardiomyopathy Mutations and Phosphorylation disrupt the Active Orientation of Cardiac Troponin C

机译：扩张的心肌病变突变和磷酸化破坏了心肌肌钙蛋白C的活性取向

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Cardiac troponin (cTn) is made up of three subunits, cTnC, cTnI, and cTnT. The regulatory N-terminal domain of cTnC (cNTnC) controls cardiac muscle contraction in a calcium-dependent manner. We show that calcium-saturated cNTnC can adopt two different orientations, with the "active" orientation consistent with the 2020 cryo-EM structure of the activated cardiac thin filament by Yamada et al. Using solution NMR N-15 R-2 relaxation analysis, we demonstrate that the two domains of cTnC tumble independently (average R-2 10 s(-1)), being connected by a flexible linker. However, upon addition of cTnI(1-77), the complex tumbles as a rigid unit (R-2 30 s(-1)). cTnI phosphomimetic mutants S22D/S23D, S41D/S43D and dilated cardiomyopathy- (DCM-)associated mutations cTnI K35Q, cTnC D75Y, and cTnC G159D destabilize the active orientation of cNTnC, with intermediate N-15 R-2 rates (R-2 17-23 s(-1)). The active orientation of cNTnC is stabilized by the flexible tails of cTnI, cTnI(1-37) and cTnI(135-209). Surprisingly, when cTnC is incorporated into complexes lacking these tails (cTnC-cTnI(38-134), cTnC-cTnT(223-288), or cTnC-cTnI(38-134)-cTnT(223-288)), the cNTnC domain is still immobilized, revealing a new interaction between cNTnC and the IT-arm that stabilizes a "dormant" orientation. We propose that the calcium sensitivity of the cardiac troponin complex is regulated by an equilibrium between active and dormant orientations, which can be shifted through post-translational modifications or DCM-associated mutations. (C) 2021 The Author(s). Published by Elsevier Ltd.
机译：心肌肌钙蛋白（cTn）由三个亚单位组成，即cTnC、cTnI和cTnT。cTnC的调节性N末端结构域（cNTnC）以钙依赖的方式控制心肌收缩。我们发现，钙饱和的cNTnC可以采用两种不同的取向，其中“活性”取向与Yamada等人的活化心脏细丝2020年的低温EM结构一致。使用溶液NMR N-15 R-2弛豫分析，我们证明cTnC的两个域独立翻滚（平均R-2 10 s（-1）），通过柔性连接物连接。然而，加入cTnI（1-77）后，复合物作为刚性单元翻滚（R-2 30 s（-1））。cTnI类磷突变株S22D/S23D、S41D/S43D和扩张型心肌病（DCM）相关突变株cTnI K35Q、cTnC D75Y和cTnC G159D使cNTnC的活性方向不稳定，具有中间的N-15 R-2速率（R-2 17-23 s（-1））。cTnI、cTnI（1-37）和cTnI（135-209）的柔性尾部稳定了cNTnC的主动取向。令人惊讶的是，当cTnC被并入缺乏这些尾的复合物（cTnC-cTnI（38-134）、cTnC-cTnT（223-288）或cTnC-cTnI（38-134）-cTnT（223-288））时，cTnC结构域仍然被固定，揭示了cTnC和IT臂之间的新的相互作用，从而稳定了“休眠”方向。我们认为，心肌肌钙蛋白复合物的钙敏感性受主动和休眠方向之间的平衡调节，这可以通过翻译后修饰或DCM相关突变来改变。（c）2021作者。爱思唯尔有限公司出版。

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