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首页> 外文期刊>The Journal of Clinical Investigation: The Official Journal of the American Society for Clinical Investigation >Graft-versus-host disease of the CNS is mediated by TNF upregulation in microglia
【24h】

Graft-versus-host disease of the CNS is mediated by TNF upregulation in microglia

机译：中枢神经系统的移植物抗宿主病是由小胶质细胞中 TNF 上调介导的

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Acute graft-versus-host disease (GVHD) can affect the central nervous system (CNS). The role of microglia in CNS-GVHD remains undefined. In agreement with microglia activation, we found that profound morphological changes and MHC-II and CD80 upregulation occurred upon GVHD induction. RNA sequencing-based analysis of purified microglia obtained from mice with CNS-GVHD revealed TNF upregulation. Selective TNF gene deletion in microglia of Cx3crT(crE )Tn(fl/)(-) mice reduced MHC-II expression and decreased CNS T cell infiltrates and VCAM-1(+) endothelial cells. GVHD increased microglia TGF-beta-activated kinase-1 (TAK1) activation and NF-kappa B/p38 MARK signaling. Selective Tak1 deletion in microglia using Cx3crT(crE )Tn(fl/)(fl) mice resulted in reduced TNF production and microglial MHC-II and improved neurocognitive activity. Pharmacological TAK1 inhibition reduced TNF production and MHC-II expression by microglia, Th1 and Th17 T cell infiltrates, and VCAM-1(+) endothelial cells and improved neurocognitive activity, without blocking graft-versus-leukemia effects. Consistent with these findings in mice, we observed increased activation and TNF production of microglia in the CNS of GVHD patients. In summary, we prove a role for microglia in CNS-GVHD, identify the TAK1/TNF/MHC-II axis as a mediator of CNS-GVHD, and provide a TAK1 inhibitor-based approach against GVHD-induced neurotoxicity.
机译：急性移植物抗宿主病 （GVHD） 可累及中枢神经系统 （CNS）。小胶质细胞在 CNS-GVHD 中的作用仍未确定。与小胶质细胞活化一致，我们发现 GVHD 诱导时发生了深刻的形态变化以及 MHC-II 和 CD80 上调。对从具有 CNS-GVHD 的小鼠获得的纯化小胶质细胞进行基于 RNA 测序的分析显示 TNF 上调。Cx3crT（crE）Tn（fl/）（-）小鼠小胶质细胞中选择性TNF基因缺失降低了MHC-II表达，降低了CNS T细胞浸润和VCAM-1（+）内皮细胞。GVHD 增加了小胶质细胞 TGF-β 激活激酶-1 （TAK1） 激活和 NF-κ B/p38 MARK 信号传导。使用 Cx3crT（crE）Tn（fl/）（fl） 小鼠在小胶质细胞中选择性 Tak1 缺失导致 TNF 产生和小胶质细胞 MHC-II 减少，并改善神经认知活动。药理学 TAK1 抑制可减少小胶质细胞、Th1 和 Th17 T 细胞浸润以及 VCAM-1（+） 内皮细胞的 TNF 产生和 MHC-II 表达，并改善神经认知活性，而不会阻断移植物抗白血病效应。与小鼠的这些发现一致，我们观察到GVHD患者中枢神经系统中小胶质细胞的活化和TNF产生增加。总之，我们证明了小胶质细胞在 CNS-GVHD 中的作用，将 TAK1/TNF/MHC-II 轴确定为 CNS-GVHD 的介质，并提供了一种基于 TAK1 抑制剂的方法来对抗 GVHD 诱导的神经毒性。

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