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首页> 外文期刊>The Journal of Clinical Investigation: The Official Journal of the American Society for Clinical Investigation >Glibenclamide reverses cardiovascular abnormalities of Cantu syndrome driven by K-ATP channel overactivity Conor
【24h】

Glibenclamide reverses cardiovascular abnormalities of Cantu syndrome driven by K-ATP channel overactivity Conor

机译：格列本脲逆转由K-ATP通道过度活跃的Cantu综合征引起的心血管异常

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Cantu syndrome (CS) is a complex disorder caused by gain-of-function (GoF) mutations in ABCC9 and KCNJ8, which encode the SUR2 and Kir6.1 subunits, respectively, of vascular smooth muscle (VSM) K-ATP channels. CS includes dilated vasculature, marked cardiac hypertrophy, and other cardiovascular abnormalities. There is currently no targeted therapy, and it is unknown whether cardiovascular features can be reversed once manifest. Using combined transgenic and pharmacological approaches in a knockin mouse model of CS, we have shown that reversal of vascular and cardiac phenotypes can be achieved by genetic downregulation of K-ATP channel activity specifically in VSM, and by chronic administration of the clinically used K-ATP channel inhibitor, glibenclamide. These findings demonstrate that VSM K-ATP channel GoF underlies CS cardiac enlargement and that CS-associated abnormalities are reversible, and provide evidence of in vivo efficacy of glibenclamide as a therapeutic agent in CS.
机译：Cantu 综合征 （CS） 是一种由功能获得性 （GoF） 突变引起的复杂疾病，ABCC9 和 KCNJ8 分别编码血管平滑肌 （VSM） K-ATP 通道的 SUR2 和 Kir6.1 亚基。CS 包括血管系统扩张、明显的心脏肥大和其他心血管异常。目前尚无靶向治疗，心血管特征一旦显现是否可以逆转尚不清楚。在 CS 敲入小鼠模型中使用转基因和药理学相结合的方法，我们已经证明，血管和心脏表型的逆转可以通过 VSM 中特异性 K-ATP 通道活性的遗传下调以及长期施用临床使用的 K-ATP 通道抑制剂格列本脲来实现。这些发现表明，VSM K-ATP 通道 GoF 是 CS 心脏扩大的基础，并且 CS 相关异常是可逆的，并提供了格列本脲作为 CS 治疗剂的体内疗效的证据。

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