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Nuclear beta Arrestin1 regulates androgen receptor function in castration resistant prostate cancer

机译：核 β Arrestin1 调节去势抵抗性前列腺癌中的雄激素受体功能

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Progression of prostate cancer (PC) to terminal castration-resistant PC (CRPC) involves a diverse set of intermediates, and androgen receptor (AR) is the key mediator of PC initiation and progression to CRPC. Hence, identification of factors involved in the regulation of AR expression and function is a necessary first-step to improve disease outcome. In this study, we identified ubiquitous beta Arrestin 1 (beta Arr1) as a regulator of AR function in CRPC. Unbiased gene expression analysis of public datasets revealed increased levels of ARRB1 (the gene encoding beta Arr1) in CRPC when compared to normal tissue. Further, beta Arr1 expression correlated with enhanced AR transcriptional function in these datasets. The beta Arr1 partitions to both nucleus and cytosol and mechanistic studies showed that nuclear, and not cytosolic, beta Arr1 formed a complex with AR and AR-coregulator beta Catenin and that the heterotrimeric protein complex was recruited to androgen-response elements of AR-regulated genes. Functionally, we demonstrate that depletion of beta Arr1 attenuates PC cell and tumor growth and metastasis, and rescued expression of nuclear, but not cytosolic, beta Arr1 restores the PC colony growth and invasion of Matrigel in vitro and tumor growth and metastasis in mice. The targeting of beta Arr1-regulated AR transcriptional function may be used in the development of new drugs to treat lethal CRPC.
机译：前列腺癌 （PC） 进展为终末去势抵抗性 PC（CRPC） 涉及多种中间体，雄激素受体 （AR） 是 PC 启动和进展为 CRPC 的关键介质。因此，鉴定参与调节 AR 表达和功能的因素是改善疾病预后的必要第一步。在这项研究中，我们发现普遍存在的 β Arrestin 1 （beta Arr1） 是 CRPC 中 AR 功能的调节因子。对公共数据集的无偏倚基因表达分析显示，与正常组织相比，CRPC 中 ARRB1（编码 β Arr1 的基因）水平升高。此外，在这些数据集中，β Arr1 表达与增强的 AR 转录功能相关。β Arr1 分裂到细胞核和胞质溶胶，机理研究表明，核而非胞质 β Arr1 与 AR 和 AR 共调节因子 β 连环蛋白形成复合物，并且异源三聚体蛋白复合物被募集到 AR 调节基因的雄激素反应元件中。在功能上，我们证明 β Arr1 的耗竭会减弱 PC 细胞和肿瘤的生长和转移，并且挽救的细胞核而非胞质 β Arr1 的表达可恢复体外 PC 集落生长和基质胶的侵袭以及小鼠的肿瘤生长和转移。靶向 β Arr1 调节的 AR 转录功能可用于开发治疗致死性 CRPC 的新药。

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