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Cell transformation by v-Rel reveals distinct roles of AP-1 family members in Rel/NF-kappaB oncogenesis.

机译：v-Rel 的细胞转化揭示了 AP-1 家族成员在 Rel/NF-κB 肿瘤发生中的不同作用。

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摘要

Cell transformation by the v-rel oncogene is mediated by the aberrant expression of genes that are normally tightly regulated by other Rel/NF-kappaB family members. Although a number of genes inappropriately activated or suppressed by v-Rel have been identified, their contributions to the v-Rel transformation process have been poorly characterized. Here, we examine the role of individual AP-1 proteins in v-Rel-mediated transformation. v-Rel-transformed cells exhibit elevated RNA and protein expression of c-Fos, c-Jun and ATF2 and sustained repression of Fra-2. c-Fos and c-Jun are essential in both the initiation and maintenance of v-Rel-mediated transformation, whereas Fra-2 is dispensable. By employing a c-Jun dimerization mutant, we further identified Fos/Jun heterodimers as major contributors to the v-Rel transformation process. The inability of c-Rel to induce the expression of c-Fos and c-Jun contributes to its weaker oncogenic potential relative to v-Rel. Our studies also demonstrate that v-Rel may induce AP-1 members by directly upregulating gene expression (c-fos and ATF2) and by activating pathways that stimulate AP-1 activity. Although elevated expression of ATF2 is also required for v-Rel-mediated transformation, its ectopic overexpression is inhibitory. Investigating the mode of ATF2 regulation revealed a positive feedback mechanism whereby ATF2 induces p38 MAPK phosphorylation to further induce its own activity. In addition, these studies identified Ha-Ras as an effector of v-Rel-mediated transformation and reveal a novel role for ATF2 in the inhibition of the Ras-Raf-MEK-ERK signaling pathway. Overall, these studies reveal distinct and complex roles of AP-1 proteins in Rel/NF-kappaB oncogenesis.
机译：v-rel 癌基因的细胞转化是由通常由其他 Rel/NF-kappaB 家族成员严格调控的基因的异常表达介导的。尽管已经鉴定出许多被 v-Rel 不当激活或抑制的基因，但它们对 v-Rel 转化过程的贡献尚未得到很好的表征。在这里，我们研究了单个 AP-1 蛋白在 v-Rel 介导的转化中的作用。v-Rel 转化的细胞表现出 c-Fos、c-Jun 和 ATF2 的 RNA 和蛋白表达升高，以及 Fra-2 的持续抑制。c-Fos 和 c-Jun 在 v-Rel 介导的转化的启动和维持中都是必不可少的，而 Fra-2 是可有可无的。通过使用 c-Jun 二聚化突变体，我们进一步确定了 Fos/Jun 异二聚体是 v-Rel 转化过程的主要贡献者。c-Rel 无法诱导 c-Fos 和 c-Jun 的表达，导致其相对于 v-Rel 的致癌潜力较弱。我们的研究还表明，v-Rel 可能通过直接上调基因表达（c-fos 和 ATF2）和激活刺激 AP-1 活性的途径来诱导 AP-1 成员。虽然 ATF2 的表达升高也是 v-Rel 介导的转化所必需的，但其异位过表达是抑制性的。研究 ATF2 调控模式揭示了 ATF2 诱导 p38 MAPK 磷酸化以进一步诱导其自身活性的正反馈机制。此外，这些研究将 Ha-Ras 确定为 v-Rel 介导的转化效应子，并揭示了 ATF2 在抑制 Ras-Raf-MEK-ERK 信号通路中的新作用。总体而言，这些研究揭示了 AP-1 蛋白在 Rel/NF-κB 肿瘤发生中的独特而复杂的作用。

著录项

  • 来源
    《Oncogene》 |2010年第35期|4925-4937|共13页
  • 作者

    Liss AS; Tiwari R; Kralova J Bose HR Jr;

  • 作者单位

    Section of Molecular Genetics and Microbiology, Institute of Cellular and Molecular Biology, University of Texas at Austin, Austin, TX 78712-1095, USA.;

  • 收录信息
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 英语
  • 中图分类 肿瘤学;
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