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【24h】

Growth suppression induced by the TRC8 hereditary kidney cancer gene is dependent upon JAB1/CSN5.

机译：TRC8 遗传性肾癌基因诱导的生长抑制依赖于 JAB1/CSN5。

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TRC8 encodes an E3-ubiquitin ligase disrupted in a family with hereditary renal cell carcinoma (RCC). We previously reported that Drosophila Trc8 (DTrc8) overexpression inhibits growth and that human and fly proteins interact with with the COP9 signalosome (CSN) subunit JAB1/CSN5. However, further mechanistic evidence linking DTrc8 growth suppression to CSN5 was lacking. Here, we show that haploinsufficiency of CSN5, or a T100I point mutation (CSN5(3)), relieved growth suppression by DTrc8, whereas CSN5(1) (E160V) and CSN5(2) (G147D) mutations had no effect. The strength of yeast two-hybrid interactions between DTrc8 and CSN5 were in complete agreement with the observed phenotypes. DTrc8 overexpression resulted in elevated levels of CSN5 and CSN7, but had no effect on NEDD8-modified Cul-1. In contrast to CSN5, heterozygosity for CSN4null had no effect on the DTrc8 phenotype. We also looked for genetic interactions between DTrc8 and other MPN domain proteins in the CSN and 26S proteasome lid. CSN6 haploinsufficiency restored growth, whereas reduction of proteasome subunits RPN8 or RPN11 had no effect. DTrc8 expression increased the level of digitonin-extractable CSN complex, consistent with elevated levels of CSN5 and 7. Our genetic results confirm that DTrc8-induced growth suppression is CSN5 (and CSN6) dependent. While there was no obvious influence on CSN deneddylation activity, the increase in CSN subunits and holocomplex suggests that TRC8 modulates signalosome levels or compartmentalization.
机译：TRC8 编码在遗传性肾细胞癌 （RCC） 家族中被破坏的 E3-泛素连接酶。我们之前报道过果蝇 Trc8 （DTrc8） 过表达抑制生长，并且人和苍蝇蛋白与 COP9 信号体 （CSN） 亚基 JAB1/CSN5 相互作用。然而，缺乏将DTrc8生长抑制与CSN5联系起来的进一步机制证据。在这里，我们发现 CSN5 的单倍体不足或 T100I 点突变 （CSN5（3）） 缓解了 DTrc8 的生长抑制，而 CSN5（1） （E160V） 和 CSN5（2） （G147D） 突变没有影响。DTrc8和CSN5之间酵母双杂交相互作用的强度与观察到的表型完全一致。DTrc8 过表达导致 CSN5 和 CSN7 水平升高，但对 NEDD8 修饰的 Cul-1 没有影响。与 CSN5 相比，CSN4null 的杂合性对 DTrc8 表型没有影响。我们还在 CSN 和 26S 蛋白酶体盖中寻找 DTrc8 与其他 MPN 结构域蛋白之间的遗传相互作用。CSN6 单倍体功能不全恢复了生长，而蛋白酶体亚基 RPN8 或 RPN11 的减少没有影响。DTrc8 表达增加了洋地黄皂苷可提取 CSN 复合物的水平，与 CSN5 和 7 水平升高一致。我们的遗传结果证实，DTrc8诱导的生长抑制是CSN5（和CSN6）依赖性的。虽然对 CSN 去内基化活性没有明显影响，但 CSN 亚基和全复合物的增加表明 TRC8 调节信号体水平或区室化。

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