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首页> 外文期刊>Oncogene >Acetylation is essential for nuclear heme oxygenase-1-enhanced tumor growth and invasiveness
【24h】

Acetylation is essential for nuclear heme oxygenase-1-enhanced tumor growth and invasiveness

机译：乙酰化对于核血红素加氧酶-1 增强的肿瘤生长和侵袭性至关重要

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Overexpression of heme oxygenase-1 (HO-1), an endoplasmic reticulum-anchored enzyme, is observed in many cancers. HO-1 nuclear translocation has been shown to correlate with progression of several cancers. We recently reported that HO-1 is susceptible to intramembrane proteolysis and translocates to the nucleus to promote cancer growth and invasiveness without depending on its enzymatic activity. In the present study, we show that the HO-1 lacking C-terminal transmembrane segment (t-HO-1) was susceptible to acetylation by p300 and CREB-binding protein (CBP) histone acetyltransferase in the nucleus. Mass spectrometry analysis of HO-1 isolated from human embryonic kidney cells 293T (HEK293T) cells overexpressing CBP and t-HO-1 revealed two acetylation sites located at K243 and K256. Mutation of both lysine residues to arginine (R) abolished t-HO-1-enhanced tumor cell growth, migration and invasion. However, mutation of the lysine residues to glutamine (Q), a mimic of acetylated lysine, had no significant effect on t-HO-1-mediated tumorigenicity. Mechanistic studies demonstrated that transcriptional factor JunD interacted with wild-type (WT) t-HO-1 and mutant carrying K243/256Q but not K243/256 R mutation. Moreover, JunD-induced AP-1 transcriptional activity was significantly enhanced by coexpression with WT and acetylation-mimic but not acetylation-defective t-HO-1. Consistent with the in vitro observations, the implication of K243/256 acetylation in t-HO-1-enhanced tumorigenicity was also demonstrated in xenograft models. Immunohistochemistry performed with a specific antibody against acetyl-HO-1 showed the positive acetyl-HO-1 nuclear staining in human lung cancer tissues but not in the corresponding non-tumor tissues, supporting its clinical significance. Collectively, our findings highlight the importance of nuclear HO-1 post-translational modification in the induction of cancer progression.
机译：血红素加氧酶-1 （HO-1） 是一种内质网锚定酶，在许多癌症中观察到过表达。HO-1 核易位已被证明与几种癌症的进展有关。我们最近报道了 HO-1 易受膜内蛋白水解的影响，并易位到细胞核以促进癌症生长和侵袭性，而不依赖于其酶活性。在本研究中，我们发现缺乏 C 末端跨膜段 （t-HO-1） 的 HO-1 在细胞核中容易受到 p300 和 CREB 结合蛋白 （CBP） 组蛋白乙酰转移酶乙酰化的影响。从人胚胎肾细胞 293T （HEK293T） 细胞中分离的 HO-1 过表达 CBP 和 t-HO-1 的质谱分析显示，位于 K243 和 K256 的两个乙酰化位点。两种赖氨酸残基向精氨酸 （R） 的突变消除了 t-HO-1 增强的肿瘤细胞生长、迁移和侵袭。然而，赖氨酸残基突变为谷氨酰胺 （Q）（乙酰化赖氨酸的模拟物）对 t-HO-1 介导的致瘤性没有显着影响。机制研究表明，转录因子 JunD 与野生型 （WT） t-HO-1 和携带 K243/256Q 的突变体相互作用，但不与 K243/256 R 突变相互作用。此外，JunD 诱导的 AP-1 转录活性通过与 WT 和乙酰化模拟但乙酰化缺陷的 t-HO-1 共表达而显着增强。与体外观察结果一致，异种移植模型中也证明了 K243/256 乙酰化对 t-HO-1 增强致瘤性的影响。使用针对乙酰 HO-1 的特异性抗体进行的免疫组织化学检查显示，乙酰 HO-1 核染色在人肺癌组织中呈阳性，但在相应的非肿瘤组织中未呈阳性，支持其临床意义。总的来说，我们的研究结果强调了核HO-1翻译后修饰在诱导癌症进展中的重要性。

著录项

  • 来源
    《Oncogene》 |2017年第49期|6805-6814|共10页
  • 作者

    Hsu F-F; Chiang M-T; Li F-AYeh C-TLee W-HChau L-Y;

  • 作者单位

    Acad Sinica, Inst Biomed Sci, 128,Sec 2,Acad Rd, Taipei 115, Taiwan;

    Taipei Med Univ, Shuang Ho Hosp, Canc Ctr, Taipei, Taiwan;

  • 收录信息
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 英语
  • 中图分类 肿瘤学;
  • 关键词

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