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CDK8 regulates E2F1 transcriptional activity through S375 phosphorylation

机译：CDK8 通过 S375 磷酸化调节 E2F1 转录活性

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摘要

Activation of the Wnt/β-catenin pathway is a critical step in the development of colorectal cancers. A key mediator of this activation is the recently described oncogene CDK8, which is amplified in a large number of colorectal tumors. CDK8 affects β-catenin activation by interaction of the CDK8 submodule of the mediator complex with β-catenin/TCF transcriptional complex, and by CDK8 interacting with and phosphorylating E2F1, which acts as a repressor of β-catenin/TCF transcriptional activity. The amino-acid residue in E2F1 that CDK8 phosphorylates and how this phosphorylation impacts E2F1 activity in general is not known. Here, we describe that CDK8 phosphorylates serine 375 in E2F1 both in vitro and in cells, and that phosphorylation of this residue is required for E2F1 interaction with CDK8, and that the phosphorylation is dependent on CDK8 kinase activity. The phosphorylation of S375 by CDK8 regulates E2F1 ability to repress transcription of β-catenin/TCF-dependent genes, as well as activation of E2F1-dependent genes. This regulation is due to inactivation of E2F1 transcriptional activation, and not to the interference of E2F1's ability to bind to E2F1-binding sites in various promoters or to interact with DP1.
机译：Wnt/β-连环蛋白通路的激活是结直肠癌发展的关键步骤。这种激活的关键介质是最近描述的致癌基因CDK8，它在大量结直肠肿瘤中被扩增。CDK8 通过介质复合物的 CDK8 亚模块与 β-连环蛋白/TCF 转录复合物的相互作用以及 CDK8 与 E2F1 相互作用并磷酸化 E2F1 来影响 β-连环蛋白激活，E2F1 作为 β-连环蛋白/TCF 转录活性的抑制因子。CDK8 磷酸化的 E2F1 中的氨基酸残基以及这种磷酸化如何影响 E2F1 活性尚不清楚。在这里，我们描述了 CDK8 在体外和细胞中磷酸化 E2F1 中的丝氨酸 375，并且该残基的磷酸化是 E2F1 与 CDK8 相互作用所必需的，并且磷酸化依赖于 CDK8 激酶活性。CDK8 对 S375 的磷酸化调节 E2F1 抑制 β-连环蛋白/TCF 依赖性基因转录的能力，以及激活 E2F1 依赖性基因的能力。这种调节是由于 E2F1 转录激活的失活，而不是 E2F1 与各种启动子中的 E2F1 结合位点结合或与 DP1 相互作用的能力的干扰。

著录项

  • 来源
    《Oncogene》 |2013年第30期|3520-3530|共11页
  • 作者

    ZhaoJ.; RamosR.; DemmaM.;

  • 作者单位

    Department of Oncology, Merck Research Laboratories, BMB 9-107, 33 Avenue Louis Pasteur, Boston, MA;

    Department of Late Stage Analytics, Merck, Sharpe, Dohme, Union, NJ, United States;

    Department of In Vitro Cell Pharmacology, Merck Research Laboratories, Rahway, NJ, United States;

  • 收录信息
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 英语
  • 中图分类 肿瘤学;
  • 关键词

    CDK8; E2F1; Phosphorylation; Transcriptional regulation; Tumor suppressor;

    机译：CDK8;E2F1;磷酸化;转录调控;肿瘤抑制因子;

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