4.遺伝子指向性ケージド化合物の設計と合成

古田寿昭

摘要

システムとしての生命現象の理解に資することを目的に,光遺伝学とケミカルバイオロジー両者の利点を併せ持つ新規分子ツールの開発を目指して研究している。光機能性ケミカルプローブとして，任意の細胞種および組織にターゲティング可能なケージド化合物を合理的に設計?合成することで,細胞,組織,生物個体の各階層において，低侵襲かつ高い時空間分解能で任意の生理機能を光制御可能と期待している。ケージド化合物とは,光解離性保護基で修飾して,機能をマスクした分子のことである。紫外?可視光照射で瞬時に元の機能を取り戻す,光スイッチ付きの分子と考えることができる。ケージド化合物の開発は,目的に適う光分解性保護基の設計と合成に読み替えることができるので,その性質の改善を指標にして，主に化学的な側面から新規ケージド化合物を開発してきた。現状でも培養細胞あるいは組織サンプルを使う実験であれば，他の研究者の求めに応じて任意の生理現象を光制御するケージド化合物を提供可能である。細胞,組織の次は当然個体の制御ということになる。システムとしての生命現象を理解するには,自由に動く生物個体を用いてミリ秒の時間分解能と1細胞レベルの空間分解能を達成する制御技術が必要と考えている。しかし,この用途に使えるケージド化合物は報告されていない。それどころか，個体の行動制御にケージド化合物を利用した報告も数例に限られている。ケージド化合物の個体利用を妨げるのは,ターゲティング能の欠如が最大の要因と考えた。遺伝子でコードされていない小分子性有機化合物には,目的の組織や細胞だけで機能発現させることが困難という本質的な欠点がある。この問題を解決しない限り,たとえ赤外光で励起できたとしても，光制御のユニークかつ得難い特徴の一つである空間分解能の高さが個体では失われてしまう。そこで,ケージド化合物の利点を維持したままで,光感受性タンパク質の使いやすさを実現するために，遺伝子指向性(Gene-directedtargeting)のコンセプトをケージド化合物に応用して，任意の細胞に集積可能にすることを着想した。2つのアプローチでこの実現.を図っている。一つ目は,リガンド/プローブペアを利用する方法で,ターゲティング能を付与できる“多機能モジュール型”ケージングループも複数開発済みである。多機能型に展開できるケージド抗がん剤を合成し，光照射の有無でその活性を制御できることも報告している。二つ目は基質/酵素ペアを利用する方法で,特定の酵素存在下で光活性化能を獲得する“Lock-and-Key”型ケージンググループを複数種類開発済みである。これを用いて細胞種選択的に働くケージドセカンドメッセンジャーや各種阻害剤を合成し，哺乳動物培養細胞を用いる実験で期待通りに機能することも確認している。

4.遺伝子指向性ケージド化合物の設計と合成

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