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Dual and selective inhibitors of pteridine reductase 1 (PTR1) and dihydrofolate reductase-thymidylate synthase (DHFR-TS) from Leishmania chagasi

机译：来自Leishmania Chagasi的丙烯酸还原酶1（PTR1）和二氢溶胶还原酶 - 胸苷合酶（DHFR-TS）的双和选择性抑制剂

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摘要

Leishmaniasis is a tropical disease found in more than 90 countries. The drugs available to treat this disease have nonspecific action and high toxicity. In order to develop novel therapeutic alternatives to fight this ailment, pteridine reductase 1 (PTR1) and dihydrofolate reductase-thymidylate synthase (DHF-TS) have been targeted, once Leishmania is auxotrophic for folates. Although PTR1 and DHFR-TS from other protozoan parasites have been studied, their homologs in Leishmania chagasi have been poorly characterized. Hence, this work describes the optimal conditions to express the recombinant LcPTR1 and LcDHFR-TS enzymes, as well as balanced assay conditions for screening. Last but not the least, we show that 2,4 diaminopyrimidine derivatives are low-micromolar competitive inhibitors of both enzymes (LcPTR1 Ki = 1.50–2.30 µM and LcDHFR Ki = 0.28–3.00 µM) with poor selectivity index. On the other hand, compound 5 (2,4-diaminoquinazoline derivative) is a selective LcPTR1 inhibitor (Ki = 0.47 µM, selectivity index = 20).
机译：Leishmaniaisis是一个在90多个国家发现的热带疾病。可治疗这种疾病的药物具有非特异性的作用和高毒性。为了开发新的治疗替代品来对抗这种疾病，已经靶向了蕨类植物还原酶1（PTR1）和二氢醇还原酶 - 胸苷合酶（DHF-TS），曾经是叶子的肺营养营养性。尽管来自其他原生动物寄生虫PTR1和DHFR-TS进行了研究，他们在利什曼原虫恰加斯利什同系物已经很差特点。因此，该作品描述了表达重组LCPTR1和LCDHFR-TS酶的最佳条件，以及用于筛选的平衡测定条件。最后但并非最不重要的是，2,4二氨基嘧啶衍生物是具有差的选择性指数差的酶（LCPTR1 Ki =1.50-2.30μm和LCDHFR ki =0.28-3.00μm）的低微型竞争性抑制剂。另一方面，化合物5（2,4-氨基喹啉唑啉衍生物）是选择性LCPTR1抑制剂（Ki =0.47μm，选择性指数= 20）。

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