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【2h】

Rôle de la chymase humaine (CMA1) dans la conversion de la big-endothéline-1 en endothéline-1 (1-31)

机译：人糜酶（CMA1）在大内皮素1向内皮素1的转化中的作用（1-31）

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摘要

Abstract : The chymase-dependant pathway responsible for converting Big ET-1 to ET-1 was established invitro. It has only been recently, in 2009, that our group demonstrated that the conversion of Big ET-1to ET-1 (1-31) can occur in vivo in mice (Simard et al., 2009), knowing that ET-1 (1-31) is convertedto ET-1 via NEP in vivo (Fecteau et al., 2005). In addition, our laboratory demonstrated in 2013 thatmMCP-4, the murine analogue of human chymase, produces ET-1 (1-31) from the Big ET-1precursor (Houde et al. 2013).Thus far, in the literature, there are no specific characterizations of recombinant chymases (human ormurine). In fact, the group of Murakami published in 1995 a study characterizing the CMA1 (humanchymase) in a chymostatin-dependent fashion, using Angiotensin I as a substrate (Murakami et al.,1995). However, chymostatin is a non-specific inhibitor of chymase. It has been shown thatchymostatin can inhibit elastase, an enzyme that can convert Angiotensin I to Angiotensin II (Becariet al., 2005).Based on these observations, the proposed hypothesis in the present study suggests that recombinantas well as extracted CMA1 from LUVA (human mast cell line), in addition to soluble fractions ofhuman aortas, convert Big ET-1 into ET-1 (1-31 ) in a TY-51469 (a chymase-specific inhibitor)sensitive manner.In a second component, we studied the enzyme kinetics of CMA1 with regard to the Big ET-1 andAng I substrate. The affinity of CMA1 against Big ET-1 was greater compared to Ang I (KM BigET- 1: 12.55 μM and Ang I: 37.53 μM). However, CMA1 was more effective in cleaving Ang Icompared to Big ET-1 (Kcat / KM Big ET-1: 6.57 x 10-5 μM-1.s-1 and Ang I: 1.8 x 10-4 ΜM-1.s-1).In a third component involving in vivo experiments, the pressor effects of Big ET-1, ET-1 and Ang Iwere tested in conscious mMCP-4 KO mice compared to wild-type mice. The increase in meanarterial pressure after administration of Big ET-1 was greater in wild-type mice compared to mMCP-4 KO mice. This effect was not observed after administration of ET-1 and / or Ang I.
机译：摘要：体外建立了负责将大ET-1转化为ET-1的糜蛋白酶依赖性途径。直到最近，在2009年，我们的小组证明了大ET-1向ET-1（1-31）的转化可以在小鼠体内发生（Simard等，2009），因为他们知道ET-1（ 1-31）在体内通过NEP转化为ET-1（Fecteau et al。，2005）。此外，我们的实验室在2013年证明了人类糜酶的鼠类类似物mMCP-4从Big ET-1前体中产生ET-1（1-31）（Houde等人，2013）。重组乳糜（人类或鼠类）没有具体的特征。实际上，村上小组在1995年发表了一项研究，以血管紧张素I为底物，以一种促胰蛋白酶抑制素依赖性的方式表征了CMA1（人糜）（Murakami等，1995）。但是，胰凝乳蛋白酶抑制剂是糜酶的非特异性抑制剂。业已证明，胰凝乳蛋白酶抑制素可以抑制弹性蛋白酶，该酶可以将血管紧张素I转化为血管紧张素II（Becariet等人，2005）。肥大细胞系），除了人类主动脉的可溶性部分外，还以TY-51469（一种糜酶特异性抑制剂）敏感的方式将Big ET-1转化为ET-1（1-31）。在第二部分中，我们研究了关于大ET-1和Ang I底物的CMA1酶动力学。与Ang I（KM BigET-1：12.55μM和Ang I：37.53μM）相比，CMA1对Big ET-1的亲和力更大。但是，与大ET-1（Kcat / KM大ET-1：6.57 x 10-5μM-1.s-1和Ang I：1.8 x 10-4ΜM-1.s）相比，CMA1在裂解Ang上更有效。 -1）。在涉及体内实验的第三部分中，与野生型小鼠相比，在有意识的mMCP-4 KO小鼠中测试了Big ET-1，ET-1和Ang I的升压作用。与mMCP-4 KO小鼠相比，在野生型小鼠中，Big ET-1给药后的平均动脉压升高更大。给予ET-1和/或Ang I后未观察到这种效果。

著录项

  • 作者

    Semaan Walid;

  • 作者单位
  • 年度 2016
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  • 正文语种 eng
  • 中图分类

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