一种头孢菌素类药物中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种头孢菌素类药物中间体4-溴-2-(Z)- 烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯的制备方法。

背景技术

氨噻肟乙酸，化学名为2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧基亚胺基乙酸，是制 备诸如：头孢噻肟(cefotaxime)、头孢地嗪(cefodizime)、头孢曲松(ceftriaxone)、 头孢唑喃(cefuzonam)、头孢他美(cefetamet)、头孢吡肟（cefepime）、头孢匹罗 (cefpirome)等第三、四代半合成头孢菌素类抗生素药物的必需中间体。

据目前的许多文献报道：氨噻肟乙酸的合成，采用乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸 乙酯为起始原料，经过亚硝化、醚化、溴代、环合和水解等多步反应制备得到。 其中，通过溴代反应合成的4-溴-2-(Z)-甲氧基亚胺基乙酰乙酸甲(乙)酯，是氨噻 肟乙酸合成中的重要中间体。

氨噻肟乙酸                溴代中间体

R¹=-CH₃,-CH₂CH₃；R²=-CH₃,-CH₂CH₃,t-Bu-,-CH₂COOH

美国专利US4843164报道以2-乙氧基亚胺基乙酰乙酸甲酯为原料，用二氯 甲烷做溶剂，无需加热，在室温条件下滴加溴代试剂--溴素制备得到产物4-溴-2- 乙氧基亚胺基乙酰乙酸甲酯。

中国专利CN1036563报道以2-甲氧基亚胺基乙酰乙酸乙酯为原料，在无溶 剂条件下，直接与溴素作用生成产物4-溴-2-(Z)-甲氧基亚胺基乙酰乙酸乙酯。

中国专利CN101096362报道以2-甲氧基亚胺基乙酰乙酸乙酯为原料，在二 氯甲烷做溶剂的条件下，通入溴素或溴素与氯气的混合物，反应得到溴代产物 4-溴-2-(Z)-甲氧基亚胺基乙酰乙酸乙酯。

《精细化工》2005年第22卷第10期第792-794页报道以2-甲氧基亚胺基乙 酰乙酸甲酯为原料，在40℃的二氯甲烷体系中滴加溴素制备溴代中间体4-溴 -2-(Z)-甲氧基亚胺基乙酰乙酸甲酯。

《化学世界》1999年第4期第185-186页报道以2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯 合成2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亚胺基乙酸乙酯的方法，在合成过程中加入 了少量双氧水，以达到减少污染、降低成本的目的。但该溴化反应的后期进行缓 慢，即使回流条件下反应速度也不理想。

在上述报道的氨噻肟乙酸制备方法中，均要直接使用毒性较高、腐蚀性强、 刺激性大的溴素作为溴代试剂，给运输、储存和使用带来很大的不便和安全隐患。

为解决现有技术中直接使用溴素所存在的操作不便等问题，本申请人在大量 实验研究的基础上发现了本发明所述之头孢菌素类药物中间体4-溴-2-(Z)-烷氧 基亚胺基乙酰乙酸酯的制备方法，特提出本发明。

发明内容

本发明旨在克服现有技术的缺点和不利因素，提供了一种新颖的、反应条件 温和的、溴代试剂利用率高的、避免直接使用溴素的头孢菌素类药物中间体4- 溴-2-(Z)-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯（式I结构）的制备方法。

其中，R¹为甲基或乙基；R²为甲基、乙基、叔丁基或羧甲基。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种式Ⅰ结构的头孢菌素类药物中间体4-溴-2-(Z)-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯 的制备方法，该方法包括：以式Ⅱ结构的2-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯为起始原料， 用溴化物/硫酸钠-过氧化氢-氯化钠加合物为溴代试剂，在酸性条件和光照作用下 于有机溶剂中反应得到。具体的合成工艺路线如下：

R¹=-CH₃,-CH₂CH₃；R²=-CH₃,-CH₂CH₃,t-Bu-,-CH₂COOH

Organic Solvent=dichloromethane,1,2-dichloroethane,chloroform

本发明所述技术方案中，R¹基团为甲基或乙基中的一种，R²基团为甲基、 乙基、叔丁基或羧甲基中的一种。

本发明所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿中的一种。

本发明所述溴离子(Br^-)由溴化物提供。

本发明所述溴化物为氢溴酸或其无机盐，优选氢溴酸、溴化钠、溴化钾、溴 化镁、溴化锂或溴化铵中的一种或一种以上的混合物。溴化物中溴离子(Br^-)的摩 尔量为起始原料2-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯摩尔量的0.8~3.0倍，优选1.0~2.0 倍。当溴化物中溴离子(Br^-)与起始原料2-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯的摩尔比小于 0.8倍时，原料转化率低，产物收率低。当溴化物中溴离子(Br^-)的摩尔量为起始 原料2-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯摩尔量的0.8~1.0倍时，原料可以基本转化完全， 产物收率高；当溴化物中溴离子(Br^-)的摩尔量为起始原料2-烷氧基亚胺基乙酰乙 酸酯摩尔量的1.0~2.0倍时，反应进行得更完全，收率提高；而当溴化物中溴离 子(Br^-)的摩尔量为起始原料2-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯摩尔量的2.0~3.0倍时， 产物保持较高收率。当溴化物中溴离子(Br-)与起始原料2-烷氧基亚胺基乙酰乙酸 酯的摩尔比大于3.0倍时，溴化物的利用率下降。

所述酸性试剂摩尔量为溴化物中溴离子(Br-)摩尔量的1.5~5.0倍，优选 2.0~3.0倍。当酸性试剂与溴化物中溴离子(Br-)的摩尔比小于1.5倍时，反应速度 很低。当酸性试剂摩尔量为溴化物中溴离子(Br-)摩尔量的1.5~2.0倍时，反应速 度大大提高，产物收率较高；当酸性试剂摩尔量为溴化物中溴离子(Br-)摩尔量的 2.0~3.0倍时，反应速率进一步加快，原料转化更加完全，产物收率提高；而酸 性试剂摩尔量为溴化物中溴离子(Br-)摩尔量的3.0~5.0倍时，可以保持较高的产 物收率。当酸性试剂与溴化物中溴离子(Br-)摩尔比大于5.0倍时，酸性试剂的利 用率下降。本发明所述酸性试剂为纯硫酸或含水量不高于25%(w/w)的硫酸，优 选质量分数为98%的硫酸。

本发明所述硫酸钠-过氧化氢-氯化钠加合物的化学式为 4Na₂SO₄-2H₂O₂-NaCl，其过氧化氢的理论质量百分含量约为9.8%。所述加合物 中过氧化氢的摩尔量为溴化物中溴离子摩尔量的0.5~2.0倍，优选1.0~1.5倍。当 加合物中过氧化氢与溴化物中溴离子的摩尔比小于0.5倍时，原料的转化率通常 较低，产物收率不理想。当加合物中过氧化氢的摩尔量为溴化物中溴离子的 0.5~1.0倍时，原料可以基本转化完全，产物收率理想；当加合物中过氧化氢的 摩尔用量为溴化物中溴离子的1.0~1.5倍时，反应速率进一步加快，原料转化更 加完全，产物收率高；当加合物中过氧化氢的摩尔用量为溴化物中溴离子的 1.5~2.0倍时，产物保持较高收率不变。当过氧化氢的摩尔用量进一步增加（大 于溴化物中溴离子摩尔用量的2.0倍），反而导致反应速度下降。

本发明所述制备方法为光照下的常规搅拌操作。光照强度的增加可以提高反 应速率。

本发明所述光照是可见光或紫外光。所述可见光或紫外光可以由白炽灯、 荧光灯(节能灯)、卤素灯、金卤灯、氙气灯、高压汞灯、高压钠灯、无极灯、LED 灯、紫外灯、太阳光等提供，优选荧光灯和金卤灯。

本发明所述溴代反应可以在低温、室温或加热的条件下进行，优选在室温 （25~30℃）条件下进行。

本发明所述头孢菌素类药物中间体的制备方法，还可以包括后续的纯化步 骤：在反应液中加入弱碱调节pH值6~7，加入亚硫酸钠，静置分层。有机层用 水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去有机溶剂，即得4-溴-2-(Z)-烷氧基亚胺基乙酰乙 酸酯。

纯化步骤所述弱碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾中的一 种。

本发明所述纯化操作较易，洗涤后的产品溶液可直接用于后续与硫脲的环合 反应。

以下具体的技术方案可进一步说明本发明所述之制备方法：

方案一

步骤包括：(a)在有机溶剂中加入溴化物，搅拌下滴加酸性试剂；(b)待溴化氢 充分生成后，加入原料2-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯；(c)在可见光或紫外光照射 下，分3~4批加入硫酸钠-过氧化氢-氯化钠加合物；(d)待原料转化完全后，得到 4-溴-2-(Z)-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯。

方案二

步骤包括：(a)在有机溶剂中加入溴化物，搅拌下滴加酸性试剂；(b)待溴化氢 充分生成后，加入原料2-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯；(c)一次性加入相当于溴化 物摩尔量0.25倍的硫酸钠-过氧化氢-氯化钠加合物，置于可见光或紫外光下照 射；(d)待反应体系颜色明显消褪后，再分3批加入余下的硫酸钠-过氧化氢-氯化 钠加合物，继续维持光照，反应得到4-溴-2-(Z)-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯。

上述两个方案中所述的有机溶剂、硫酸钠-过氧化氢-氯化钠加合物、可见光 或紫外光、酸性试剂等的定义与前述发明内容中所述的定义一致。

与现有技术相比，本发明的制备方法具有如下的优点和有益效果：

1、本发明的制备方法直接避免使用高毒性、强腐蚀性、强刺激性的溴代试 剂--溴素。

2、本发明的制备方法在光照条件下进行，可以通过增加光照强度来加快反 应速率，反应的可控性强。

3、本发明的制备方法中溴代试剂利用率高，降低了生产成本。

具体实施方式

下面的实施例对本发明做进一步的说明，但并不限制本发明的范围。

实施例1 4-溴-2-(Z)-甲氧基亚胺基乙酰乙酸乙酯的制备

在100mL圆底烧瓶中加入二氯甲烷20mL和溴化钠3.58g(34.8mmol)，磁 力搅拌下，滴加质量分数为98%的硫酸6.96g(69.6mmol)。滴毕，加入2-(Z)-甲 氧基亚胺基乙酰乙酸乙酯5.0g(28.9mmol)，随后加入硫酸钠-过氧化氢-氯化钠 加合物6.1g(8.7mmol)。室温下将反应容器置于距离25W荧光节能灯(色温6400 K)5cm处进行照射。反应液的红棕色明显褪去后，分三批补加余下的硫酸钠-过 氧化氢-氯化钠加合物共8.4g(12mmol)，维持光照。6小时后经HPLC检测反应 进程，原料基本转化完全。停止光照，加水15mL，剧烈搅拌下用碳酸氢钠调节 pH 6~7，并加入适量亚硫酸钠令红棕色褪去。静置，分层，有机层再用水15mL 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩回收溶剂后，得到6.0g淡黄色油 状液体，收率83%。HPLC检测产物纯度为94%。经鉴定为标题化合物。

实施例2 4-溴-2-(Z)-乙氧基亚胺基乙酰乙酸甲酯的制备

在100mL圆底烧瓶中加入二氯甲烷12mL和溴化钾2.47g(20.8mmol)，磁 力搅拌下，滴加质量分数为98%的硫酸5.2g(52mmol)。滴毕，加入2-(Z)-乙氧 基亚胺基乙酰乙酸甲酯3.0g(17.3mmol)，室温下将反应容器置于距离50W金 卤灯5cm处进行照射。随后分四批加入硫酸钠-过氧化氢-氯化钠加合物共7.20 g(10.4mmol)。反应液呈现红棕色，光照下颜色逐渐变淡。4小时后停止光照， 加水10mL，剧烈搅拌下用碳酸氢钠调节pH 6~7，并加入适量亚硫酸钠令红棕 色褪去。静置，分层，有机层再用水10mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤 液减压浓缩回收溶剂后，得到3.7g淡黄色油状液体，收率85%。HPLC检测产 物纯度为92%。经鉴定为标题化合物。

实施例3 4-溴-2-(Z)-乙氧基亚胺基乙酰乙酸乙酯的制备

在100mL圆底烧瓶中加入二氯甲烷20mL和溴化钠5.86g(57.0mmol)，磁 力搅拌下，滴加质量分数为98%的硫酸11.4g(114mmol)。滴毕，加入2-(Z)-乙氧 基亚胺基乙酰乙酸乙酯5.0g(28.5mmol)，随后加入硫酸钠-过氧化氢-氯化钠加 合物9.9g(14.3mmol)。室温下将反应容器置于距离25W荧光节能灯(色温6400 K)5cm处进行照射。反应液呈现红棕色，光照下颜色逐渐变淡，再分2批补加 余下的硫酸钠-过氧化氢-氯化钠加合物共5.9g(8.5mmol)，维持光照。4小时后 停止光照，加入水15mL，剧烈搅拌下用碳酸氢钠调节pH 6~7，并加入适量亚 硫酸钠令红棕色褪去。静置，分层，有机层再用水15mL洗涤，无水硫酸钠干 燥，过滤。滤液减压浓缩回收溶剂后，得到6.4g淡黄色油状液体，收率90%。 HPLC检测产物纯度为96%。经鉴定为标题化合物。

实施例4 4-溴-2-(Z)-乙氧基亚胺基乙酰乙酸甲酯的制备

在100mL圆底烧瓶中加入三氯甲烷12mL和溴化钠1.42g(13.8mmol)，磁 力搅拌下，滴加质量分数为98%的硫酸2.76g(27.6mmol)。滴毕，加入2-(Z)-乙 氧基亚胺基乙酰乙酸甲酯3.0g(17.3mmol)，室温下将反应容器置于距离50W金 卤灯5cm处进行照射。随后分四批加入硫酸钠-过氧化氢-氯化钠加合物共9.58 g(13.8mmol)。6小时后停止光照，加入水10mL，剧烈搅拌下用碳酸氢钠调节 pH 6~7，并加入适量亚硫酸钠令红棕色褪去。静置，分层，有机层再用水10mL 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩回收溶剂后，得到3.5g淡黄色油 状液体，收率80%。HPLC检测产物纯度为75%。经鉴定为标题化合物。

实施例5 4-溴-2-(Z)-乙氧基亚胺基乙酰乙酸乙酯的制备

在100mL圆底烧瓶中加入二氯甲烷20mL和溴化钾3.39g(28.5mmol)，磁 力搅拌下，滴加质量分数为98%的硫酸8.56g(85.5mmol)。滴毕，加入2-(Z)-乙 氧基亚胺基乙酰乙酸乙酯5.0g(28.5mmol).随后再分四批加入硫酸钠-过氧化氢- 氯化钠加合物共14.83g(21.4mmol)，同时室温下将反应容器置于距离50W金卤 灯5cm处进行照射。反应液呈现红棕色，光照下颜色逐渐变淡。3小时后停止 光照，加入水15mL，剧烈搅拌下用碳酸氢钠调节pH 6~7，并加入适量亚硫酸 钠令红棕色褪去。静置，分层，有机层再用水15mL洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤。滤液减压浓缩回收溶剂后，得到5.9g淡黄色油状液体，收率83%。HPLC 检测产物纯度为87%，经鉴定为标题化合物。

实施例6 4-溴-2-(Z)-乙氧基亚胺基乙酰乙酸甲酯的制备

在100mL圆底烧瓶中加入二氯甲烷20mL和溴化钠3.27g(31.8mmol)，磁 力搅拌下，滴加质量分数为98%的硫酸15.91g(159mmol)。滴毕，加入2-(Z)- 乙氧基亚胺基乙酰乙酸甲酯5.0g(28.9mmol)。随后分四批加入硫酸钠-过氧化氢 -氯化钠加合物共13.24g(19.1mmol)，同时室温下将反应容器置于距离25W荧 光节能灯(色温6400K)5cm处进行照射。反应液呈现红棕色，光照下颜色逐渐 变淡。4小时后停止光照，加入水15mL，剧烈搅拌下用碳酸氢钠调节pH 6~7， 并加入适量亚硫酸钠令红棕色褪去。静置，分层，有机层再用水15mL洗涤， 无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩回收溶剂后，得到6g淡黄色油状液体， 收率83%。HPLC检测产物纯度为94%，经鉴定为标题化合物。

实施例7 4-溴-2-(Z)-甲氧基亚胺基乙酰乙酸乙酯的制备

在100mL圆底烧瓶中加入1,2-二氯乙烷20mL和溴化钠3.87g(37.6mmol)， 磁力搅拌下，滴加质量分数为98%的硫酸5.64g(56.4mmol)。滴毕，加入2-(Z)- 甲氧基亚胺基乙酰乙酸乙酯5.0g(28.9mmol)，随后加入硫酸钠-过氧化氢-氯化 钠加合物6.52g(9.39mmol)。室温下将反应容器置于距离25W荧光节能灯(色温 6400K)5cm处进行照射。反应液呈现红棕色，光照下颜色逐渐变淡，再分三批 补加余下的硫酸钠-过氧化氢-氯化钠固体加合物共6.52g(9.39mmol)，维持搅拌。 5小时后停止光照，加入水15mL，剧烈搅拌下用碳酸氢钠调节pH 6~7，并加入 适量亚硫酸钠令红棕色褪去。静置，分层，有机层再用水15mL洗涤，无水硫 酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩回收溶剂后，得到6.0g黄色油状液体，收率83%。 HPLC检测产物纯度为93%，经鉴定为标题化合物。

实施例8 4-溴-2-(Z)-甲氧基亚胺基乙酰乙酸乙酯的制备

在100mL圆底烧瓶中加入二氯甲烷12mL和溴化钾6.18g(51.9mmol)，磁 力搅拌下，滴加质量分数为98%的硫酸10.4g(104mmol)。滴毕，加入2-(Z)-甲 氧基亚胺基乙酰乙酸乙酯3.0g(17.3mmol)，随后加入硫酸钠-过氧化氢-氯化钠 加合物9.01g(13.0mmol)。室温下将反应容器置于距离25W荧光节能灯(色温 6400K)5cm处进行照射。3小时后经HPLC监测反应进程，原料基本转化完全。 停止光照，加入水10mL，剧烈搅拌下用碳酸氢钠调节pH 6~7，并加入适量亚 硫酸钠令红棕色褪去。静置，分层，有机层再用水10mL洗涤，无水硫酸钠干 燥，过滤。滤液减压浓缩回收溶剂后，得到4g黄色油状液体，收率92%。HPLC 检测产物纯度为95%，经鉴定为标题化合物。

实施例9 2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚胺基乙酸乙酯(环合反应产物)的制备

在100mL圆底烧瓶中依次加入按实施例1所述方法制备得到4-溴-2-(Z)-甲 氧基亚胺基乙酰乙酸乙酯3.0g(11.9mmol)、二氯甲烷10mL，磁力搅拌下控温 20℃，加入硫脲1.0g(13.0mmol)，再滴加三乙胺1.3g(13.1mmol)。滴毕，继续 搅拌反应3h至HPLC监控溴代物完全转化。加入水8mL×2洗涤反应液，分出 有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩回收溶剂后，得到淡黄色结晶颗 粒2.3g，收率85%，HPLC检测纯度为96.5%。经鉴定为标题化合物。

对比实施例1

在100mL圆底烧瓶中依次加入二氯甲烷10ml、水10ml和2-(Z)-甲氧基亚 胺基乙酰乙酸乙酯3.0g(17.3mmol)。磁力搅拌下，缓慢滴加溴素3.33g(20.8 mmol)，反应体系渐变成红棕色。室温下将反应容器置于暗处，搅拌24小时以 上，经HPLC检测，原料转化率不足1%。

由此可见，使用溴素在含水体系和在暗处，该溴代反应几乎不能进行。

对比实施例2

在100mL圆底烧瓶中依次加入二氯甲烷10ml、水10ml和2-(Z)-甲氧基亚 胺基乙酰乙酸乙酯3.0g(17.3mmol)。磁力搅拌下，缓慢滴加溴素3.33g(20.8 mmol)，反应体系渐变成红棕色。室温下将反应容器用荧光灯照射，搅拌16小 时以上，经HPLC检测，原料转化率不足5%。

由此可见，使用溴素在含水体系和室温光照条件下，该溴代反应几乎不能进 行。

对比实施例3

在100mL圆底烧瓶中加入二氯甲烷20mL，加入溴化钠3.58g(34.8mmol)， 磁力搅拌下，滴加质量分数为98%的硫酸1.73g(17.3mmol)。滴毕，加入2-(Z)- 甲氧基亚胺基乙酰乙酸乙酯5.0g(28.9mmol)，随后再缓慢滴加35%过氧化氢水 溶液1.69g(过氧化氢的物质的量为17.4mmol)，反应体系渐变成红棕色。室温下 将反应容器置于暗处，搅拌24小时以上，经HPLC检测，原料转化率为0%。

由此可见，用过氧化氢水溶液做氧化剂，体系于暗处放置，该溴代反应无法 进行。

对比实施例4

在100mL圆底烧瓶中加入二氯甲烷20mL和溴化钠3.58g(34.8mmol)，磁 力搅拌下，滴加质量分数为98%的硫酸1.73g(17.3mmol)。滴毕，加入2-(Z)-甲 氧基亚胺基乙酰乙酸乙酯5.0g(28.9mmol)，随后再缓慢滴加35%过氧化氢水溶 液1.69g(过氧化氢的物质的量为17.4mmol)，反应体系渐变成红棕色。室温下将 反应容器用荧光灯照射，搅拌12小时，经HPLC检测，原料转化率为0%。

由此可见，用过氧化氢水溶液做氧化剂，体系于室温下采用光照，该溴代反 应无法进行。

对比实施例5

在100mL圆底烧瓶中量取入二氯甲烷20mL，加入溴化钠3.87g(37.6mmol)， 磁力搅拌下，滴加质量分数为98%的硫酸5.64g(56.4mmol)。滴毕，加入2-(Z)- 甲氧基亚胺基乙酰乙酸乙酯5.0g(28.9mmol)，随后一次性加入硫酸钠-过氧化氢 -氯化钠加合物6.5g(9.4mmol)，反应液呈现红棕色。室温下将反应容器置于暗 处，搅拌24小时，经HPLC检测，原料转化率不足10%。

由此可见，采用过氧化氢固体加合物替代过氧化氢水溶液做氧化剂，体系在 几乎无水的情况下于暗处放置，该溴代反应速率很慢。

上述实施例为本技术发明较为理想的实施方式，但本发明的实施方式不全受 上述实施例的限制，其他任何未背离本发明精神实质与原理下所做的改变、修饰、 替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本技术发明的保护范围之 内。