一种硫酸氢氯吡格雷片剂的处方及其制备工艺

技术领域

本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷片剂的处方及其制备工艺。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷临床上主要用于治疗急性心肌梗死、中风和外周动脉疾病，可减少 动脉粥样硬化时间的发生。目前市场上销售的硫酸氢氯吡格雷片剂主要存在以下不足：

流动性差：全粉末直接压片关系较大；

粘冲：硫酸氢氯吡格雷在生产过程中，极其容易吸附在金属表面，受到摩擦和挤压 易产生粘结，因此压片时上下冲头的挤压及冲头与模具的挤压，使得片子迅速粘结在压 片机的冲头和模具上，并且越来越严重；

现有技术中已有较多硫酸氢氯吡格雷上市产品，例如泰嘉(深圳信立泰药业)，但该 片剂存在溶出度不好、稳定性不好的问题。

CN102485218A披露了一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法，但通过该方法制备得 到的片剂存在下述问题：1、第4页的发明内容(0008)中“粘合剂：预胶化淀粉或交联聚 乙烯比咯烷酮”使用不当，本领域中，预胶化淀粉为填充剂，交联聚乙烯比咯烷酮为崩 解剂，若将其作为粘合剂将严重影响片剂性质。2、干法制粒压片法的缺点：容易发生裂 片，制作过程中的成品率低。因此，还需要提供一种更稳定、溶出度更好的硫酸氢氯吡 格雷片剂。CN102058550A公开了一种硫酸氢氯吡格雷片，其含有硫酸氢氯吡格雷、甘露 醇等组分，但其使用了羧甲基淀粉钠作为崩解剂，存在崩解时限较长、溶出度不好等问 题，进一步的，这些因素会影响到药物在体内的作用效果。CN101590023A虽然披露了使 用乙醇溶液湿法制粒，但除了其组分与本发明有较大不同之外，本发明使用的是本发明 用的浓度是40％，将40％乙醇与50％乙醇进行对比，用40％乙醇制作的颗粒的粘性优于50％ 乙醇，成形性好。用50％乙醇做的颗粒松散，成形性不好。

发明内容

本发明提供一种新型的硫酸氢氯吡格雷片剂，通过筛选相关辅料，得到比现有技术 稳定性好、溶出度好、崩解性好、成型性好的片剂。

一、筛选处方过程

1.片重的选择

上市样品波立维的片重约250mg，设计本品的理论片重也为250mg；在实际生产过程 中，采用φ9.0mm浅凹冲模压片，理论片重250mg，片剂大小适中，服用方便。

2.制备方法的选择

选择与原研制剂完全一致的辅料种类，并采用与原研一致的工艺(全粉末直接压片 法)，设计处方见表1。

表1处方开发过程中的全粉末直接压片处方设计

制备：原料、辅料过80目筛；按处方量准确称取过筛后的原料、辅料；硫酸氢氯吡 格雷原料与辅料混合均匀，φ9.0mm浅凹冲压片。各处方试验结果见表2。

表2处方开发过程中的全粉末直接压片处方考察结果

由试验结果可以看出，用全粉末直接压片存在片重差异不合格及严重的粘冲现象，分 析原因为：

(1)所用原料为硫酸氢氯吡格雷的I晶型产物，流动性差，在整个处方中所占比例 很大，从而使得全混粉末的流动性差，造成片重差异不合格；且原料颗粒很细，静电现 象严重，会粘附在冲头表面而造成粘冲。

(2)在用硫酸氢氯吡格雷I晶型产物条件下，此两种润滑剂起不到防止粘冲的作用。

综上所述，全粉末直接压片工艺不适用于用硫酸氢氯吡格雷I晶型产物做原料的处 方，因此采用湿法制粒压片法；因原料对湿、热敏感，在制粒过程中采用乙醇作为润湿 剂或者粘合剂的溶剂，且在颗粒烘干时不能选用很高的温度。经研究，原料的有关物质 在制粒过程中没有明显的变化。

3.辅料种类的选择

硫酸氢氯吡格雷原料为强酸性药物(取硫酸氢氯吡格雷0.2g，缓缓加水30ml并不 断振摇使溶解后测pH值为1.5～2.5)，其润滑剂的选择面比较窄。研究过程中，首先选 用原研处方中的聚乙二醇和氢化蓖麻油做润滑剂，但是反复调整用量比例后都无法解决 粘冲问题。又选择硬脂富马酸钠做润滑剂，但是，相容性实验表明，硬脂富马酸钠与硫 酸氢氯吡格雷相容性不好，会导致主药中的未知杂质增长，影响药品的稳定性。而且， 经过一系列实验，发现含有金属离子或呈碱性的润滑剂均会导致主药中的未知杂质增加， 最后筛选硬脂酸做润滑剂，其不含金属离子，而且是酸性，不会对主药造成影响，原辅 料相容性试验也表明硬脂酸适合作为润滑剂用于本处方。单纯的用硬脂酸也会造成粘冲， 加二氧化硅与硬脂酸配合可避免粘冲现象。

二、处方工艺

素片处方：

制备工艺：

a、湿颗粒制备：微晶纤维素、二氧化硅与羟丙纤维素70℃干燥3～4小时，原料及 各辅料过80目筛，按处方量称取，原料先与其他辅料混合，混匀；用40％乙醇制软材， 20目制粒，40℃～45℃烘干，18目整粒，颗粒备用。

b、按处方量称取过80目筛后的羟丙纤维素、硬脂酸、二氧化硅及聚乙二醇6000， 充分与颗粒混合。

c、压片。

d、包衣

三、此处方相关试验数据：

(1)主药与辅料相容性试验：

参照《化学药物制剂研究技术指导原则》，对本品处方中的辅料与原料进行了相容 性试验，为了更明确判别是否是辅料对药物的影响，将原料药同等条件下进行放置，以 有关物质为指标在高温40℃下考察10天。对水分比较大的微晶纤维素、二氧化硅、羟 丙纤维素在70℃干燥3～4小时后也做了相容性试验。考察结果见表3

表3原辅料相容性试验结果

以上试验结果可知，样品的有关物质没有明显的变化，处方中所用辅料与主药的相 容性均较好；但水分大的辅料会引起杂质A的增大，分析是因为在高温条件下，辅料中 的水分对原料产生了影响，因此在生产过程中要尽量降低辅料及最终片剂的水分。

(2)包衣情况的考察：

市场销售产品波立维包衣片的包衣液中含有乳糖，羟丙甲纤维素，二氧化钛，三醋 酸甘油酯和红色氧化铁，其中乳糖为致孔剂、羟丙甲纤维素为成膜材料、三醋酸甘油酯 为增塑剂、红色氧化铁为色素。

本品选择泰安瑞泰纤维素有限公司的胃溶GS-H型包衣剂，其组成为羟丙甲纤维素、 二氧化钛、PEG、滑石粉、三氧化铁。其中羟丙甲纤维素为成膜材料、三氧化铁为色素， PEG可以起到增塑以及致孔的作用。本包衣粉的成分与上市品基本一致，参考包衣剂公 司厂家提供的配制方法，采用不同的包衣处方进行了包衣情况的考察，包衣过程中具体 情况如下表4：

由试验结果可以看出，本包衣材料对本品的溶出度几乎没有影响，考虑到本品的制 备过程中应尽量避免水分，最终选择75％乙醇溶液作为包衣粉的溶剂。

四、对比试验

(一)溶出度对比试验

采用本发明的片剂与上市产品泰嘉(深圳信立泰药业)的溶出度对比试验如下：

以泰嘉(国内上市品)为参比制剂，测定本品三批中试样品(根据上述处方工艺的 处方和工艺制得)的溶出曲线，并比较体外溶出行为的相似性。方法参考硫酸氢氯吡格 雷片剂国家标准WS₁-(X-475)-2003Z，分别测定规定时间点的累积溶出度，采用f2因 子来评价体外溶出行为的相似性。结果本品的中试样品与参比制剂在30min内，累积溶 出度均分别达到96.43％、97.24％、93.90％、89.37％，均符合规定的限度，且RSD表现良 好，与上市品泰嘉作溶出度对比，具体试验情况见下表5：

从上表5可见，本发明片剂的溶出度明显优于泰嘉。

(二)、稳定性对比试验

1、试验样品如下表6：

2、稳定性数据：

表7，本发明片剂影响因素试验，批号：20100501批量：80000片规格：75mg；

表8硫酸氢氯吡格雷片(上市品波立维)影响因素试验结果(上市品)

批号：2434-0809123(上市品)  规格：75mg(以C₁₆H₁₆ClNO₂S计)

从上述结论可以看出，本发明片剂的稳定性优于已上市产品波立维。

1、CN102485218A中做了甘露醇和微晶纤维素的直压与非直压的对比试验，说明了直压 能保证晶型的稳定和低水分，但是同时对方没有说明直压的缺点：片重差异不合格及 严重的粘冲现象(见表2和制备方法的选择)

2、CN102485218A中虽然做了二氧化硅和硬脂酸的比例组合试验，但其数据不充分且较 为笼统。本发明进一步研究发现，当二氧化硅和硬脂酸取特定的配比时，能取得意想 不到的技术效果，本发明所做的试验如下：

表9湿法制颗粒压片法处方设计表(批量：200片)

所得片剂检测结果见下表10

由试验结果可以看出，处方3溶出曲线明显好于其他处方，相比处方1和处方2， 处方3取得了意想不到的技术效果，因此确定处方3为制剂为本发明的基本处方。

(三)崩解对比试验

CN102058550A公开了一种硫酸氢氯吡格雷片，其含有硫酸氢氯吡格雷、甘露醇等组 分，但其使用了羧甲基淀粉钠作为崩解剂，存在崩解时限较长、溶出度不好等问题，进 一步的，这些因素会影响到药物在体内的作用效果。下面是将本发明配方工艺制备得到 的片剂与CN102058550A的实施例1、实施例4的崩解性能对比实验，见以下数据：

可见，本发明组分和工艺制备得到的片剂其崩解性能远远优于CN102058550A，其原 因在于结合组合物中各具体的组分和具体用量的实际情况，针对性的筛选出该崩解剂和 用量，从而取得了意料不到的崩解效果。

(四)成型性对比试验

CN101590023A中虽然披露了使用乙醇溶液湿法制粒，但其组分与本发明有较大不 同，由于不同的组分所最为适合的溶剂是不一样的，因此，本发明中根据实际组分特点， 选择最为适合的溶剂及其浓度，取得了意料不到的技术效果。本发明使用的乙醇浓度是 40％，即使在组分相同的前提之下，将40％乙醇与CN101590023A中的50％乙醇进行对 比，制备工艺如下：用40％乙醇制备的软材过20目筛制粒后干燥所得颗粒的细分量为15％， 用50％乙醇制备的软材过20目筛制粒后干燥所得颗粒的细分量为40％，我方的制粒的粉 量少。结果发现，用40％乙醇制作的颗粒的粘性明显优于50％乙醇，颗粒成形性好。用 50％乙醇做的颗粒松散，成形性不好。压片后本发明的素片光洁度优于50％乙醇的光洁度， 并测得的脆碎度本发明为0.31，50％乙醇的为0.99.可见，虽然只是乙醇浓度的略微改变， 但是对片剂的成型性带来了意想不到的效果。