治疗脑血管障碍伴随的精神障碍的药物

本发明涉及用于治疗脑血管障碍伴随的精神障碍的新的治疗剂。

在脑血管疾病例如脑梗塞(脑血栓形成和脑栓塞)和脑出血时，会出现大脑局部缺血的情况，这导致大脑器质性障碍或机能障碍例如神经细胞脱落、脑室扩张等。因此，患有脑血管疾病的病人，会出现智能下降例如记忆和记忆力减退或各种精神障碍例如情绪障碍、自发性(spontaneity)降低和问题行为。

尽管脑血管疾病导致精神障碍的机理尚不清楚，但据认为由于大脑内5-羟色胺和多巴胺神经机能异常可能会导致精神障碍。下列事实是已知的：局部缺血能引起5-羟色胺或多巴胺的释放增加或在大脑内其含量降低(Chang等人，J.Neurochem.，60，1483，1993；Luthman等人，Pharmacol.Biochem.Behav.，41，231，1991)；接受这些神经递质和控制神经传导的蛋白质(受体)增加或减少(Robinson和Starkstein，J.，Geriatr.Psychiatry，22，1，1989；Bracha等人，Biol.Psychiatry，25，265，1989；Nagasawa等人，J.Neorosci.Res.，33，485，1992)等。由于人们通常所知的中枢神经系统5-羟色胺和多巴胺在情绪和精神机能的发展方面均具有重要的作用，该系统的机能障碍似乎与脑血管疾病相关的精神障碍的发展有关。

对于与脑血管疾病相关的精神障碍的化学治疗，已应用多巴胺-2阻断剂(一种典型的精神抑制药)进行了研究，表明该药物在某种程度上对问题行为有效，但在某些情况下会使情绪障碍、自发性降低等恶化。因此该药物可能不是一个令人满意的治疗剂。

本发明人在为开发改善或治疗各种精神障碍的方法进行了广泛的研究后发现，能阻断5-羟色胺-2受体和多巴胺-2受体两者的化合物对脑血管障碍伴随的精神障碍能显示出特别显著的治疗作用。基于此发现而完成了本发明。

也就是说，本发明提供用于脑血管障碍伴随的精神障碍的治疗剂，它包含能阻断5-羟色胺-2受体和多巴胺-2受体两者的化合物作为活性成分。

预期可用本发明的治疗剂改善或治愈的精神障碍包括问题行为，例如攻击性行为、精神兴奋、神游、谵妄、幻觉、妄想等在脑梗塞例如脑血栓形成和脑栓塞和脑出血的病人中所能见到的问题行为；情绪异常，例如焦虑、情绪紧张、心境抑郁、感情冲动、烦燥、表情呆板、情绪不好等；以及自发性降低，例如积极性减低、欲求表现减少、活动的积极性降低、家务劳动、娱乐和消遗的兴趣减少等。

按照本发明，能阻断5-羟色胺-2受体和多巴胺-2受体两者的化合物包括下列化合物，但不限于这些：

具有以下化学式的SM-9018，N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1，2-顺-环己烷二甲酰亚胺盐酸盐：此化合物披露于Japan.J.Pharmacol.53，321-329(1990)；和日本专利公开(KOKAI)第123179/1987号。

具有以下化学式的Risperidone，3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶子基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮：此化合物披露于Drug Data Report 1987，9(11)，916；和日本专利公开第221186/1986号。

具有以下化学式的盐酸Ziprasidone(CP-88059-01)，5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯二氢吲哚-2-酮盐酸盐：此化合物披露于Drug Data Report 1993，15(11)，1000；和日本专利公开第301861/1988号。

具有以下化学式的Ocaperidone(R-79598)，3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮：此化合物披露于Drug Data Report 1990，12(8)，605；和日本专利公开第234882/1992号。

具有以下化学式的Org-5222，反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]噁庚英并(4，5-c)吡咯马来酸盐(1∶1)：此化合物披露于Drug Data Report 1991，13(8)，641；和日本专利公开第2465/1978号。

具有以下化学式的AD-5423，2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶：此化合物披露于Drug Data Report 1990，12(10)，766；和日本专利公开第7257/1991号。

具有以下化学式的Sertindole，5-氯-1-(4-氟苯基)-3-[1-(2-氧代异咪唑烷-1-基乙基)-4-哌啶基]-1H-吲哚：此化合物披露于Drug Data Report 1990，12(11)，859；和日本专利公开第236764/1986号。

具有以下化学式的Amperozido，4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-N-乙基-1-哌嗪甲酰胺：此化合物披露于Drug of Futrue 1982，7(5)，305；和日本专利公开第57572/1980号。

具有以下化学式的HP-873，1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮：此化合物披露于Drug Data Report 1991，13(1)，8；和日本专利公开第63263/1991。

具有以下化学式的Carvotroline(WY-47791)，8-氟-2-[2-(4-吡啶基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐：此化合物披露于Drug Data Report 1991，13(9)，737；和日本专利公开第67083/1987号。

除上面所列的化合物外，Org-10490(Clin.Neuropharmacol.1992，15(增补刊1，部分B)：23B；Drug News Perspect 1992，5(10)，604；日本专利公开第14350/1990号)、Clozapine(Pharmacological Review 43，587(1991)；日本专利公开第13189/1974号)、Seroquel(ICI204636)(Pharmacological Review 43，587(1991)；日本专利公开第8378/1988号)、Olanzapine(DrugData Report 1992，14(11)，EP-A-454436)等是已知的能阻断5-羟色胺受体和多巴胺受体两者的化合物，因此它们也可用在本发明中。

上述化合物或能阻断5-羟色胺受体和多巴胺受体两者的其它化合物可按本领域技术人员公知的任何一个方法制成药物制剂。例如，可将上述化合物与常规赋形剂、稀释剂或载体配合制成片剂、胶囊剂、混悬剂、粉剂等。适宜于所述制剂的赋形剂、稀释剂或载体的实例包括填充剂和增量剂，例如淀粉、糖、甘露醇和硅衍生物；粘合剂，例如羧甲基纤维素和其它的纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂，例如甘油；崩解剂，例如碳酸氢钠；延迟溶解剂例如石蜡；促吸收剂，例如季铵化合物；去污剂例如乙酰基醇和甘油单硬脂酸酯；粘合载体，例如高岭土和皂粘土；以及润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙和镁、和固态聚乙二醇。

上述化合物还可被配制成适宜口服的酏剂或溶液剂或适宜肠道外(例如肌内、皮下或静脉内途径)使用的溶液剂。此外，还可将上述化合物配制成缓释剂型。根据情况，可将化合物设计成在一定的时间段内、最好是只在肠道的特定部位内释放活性成分的制剂。例如，这样的制剂可以用高分子物质或蜡包衣、包囊或保护性基层裹覆。

能阻断5-羟色胺-2受体和多巴胺-2受体两者的本发明化合物对人的治疗剂量将取决于诸如病人的症状的严重程度、给药途径和相关因素等因素，由开业医生的水平决定。对于成年人可接受的有效剂量一般为约0.05-500mg/天，更典型的剂量为约0.2-50mg/天。给需要这种治疗的病人使用所述剂量一天1次至3次或更多次(若有必要)，服用足以能抑制所述疾病或障碍的一段时间。例如，SM-9018可以0.5-10mg/成人/天范围内的剂量口服。更具体地讲，SM-9018口服时，可以1mg的剂量每天服1至3次，服用约8周，若8周治疗未改善病人的症状，随后可将剂量增至2mg。

可用在本发明中的所有上述的化合物均是已用作药物或现正在临床试验使用的化合物。

本发明化合物通常以上述的药物制剂的形式给具有与脑血管障碍相伴的精神障碍的病人使用。这样的病人尤其包括患有脑梗塞例如脑血栓形成和脑栓塞和脑出血并且在发作后症状现在稳定1个月或1个月以上但仍有诸如下列症状的病人：问题行为，例如攻击性行为、精神兴奋、神游、谵妄等，情绪障碍，例如焦虑、情绪紧张、心境抑制、感情冲动、烦燥等，自发性降低，幻觉和妄想，睡眠障碍，或躯体不适，例如头痛、感觉头沉重，自觉不适(hypochondriaca1 complaint)、厌食等。优选的使用方法是口服使用，但不限于此。

上面所列的用在本发明中的化合物可按照上述文献中所述的方法来制备。例如SM-9018见日本专利公开第12379/1987号第21页上的化合物8，并可按其中的实施例来制备。

下面将参考下列制备例、制剂例和试验例更详细地说明本发明，但它们仅仅是有代表性的实例，不应认为是对本发明的限制。制备1  SM-9018的合成

将2.37g(8.22mmol)N-(4-溴丁基)-1，2-顺-环己烷二甲酰亚胺、1.5g(6.84mmol)1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪、1.13g(8.21mmol)碳酸钾、0.113g(0.68mmol)碘化钾和25ml干燥的二甲基甲酰胺(DMF)的混合物在搅拌下在90-100℃的热浴中加热7小时。将混合物过滤，除去固体，并将滤液真空浓缩。将所得到的油状残余物(4.1g)用硅胶层析纯化，得到2.48g(5.81mmol，84.9％)N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1，2-顺-环己烷二甲酰亚胺。将其按照常规方法转化成盐酸盐，用异丙醇重结晶，得到SM-9018[N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1，2-顺-环己烷二甲酰亚胺盐酸盐]，mp，184-185℃。制剂1  胶囊

用下列成分配制硬胶囊

成分                            量(mg/胶囊)

SM-9018                           1

淀粉，NF                          0-400

乳糖                              0-400

硬脂酸镁                          0-10

将以上成分混合均匀，过筛，然后填充入硬胶囊中。制剂2  片剂

成分                            量(mg/片)

SM-9018                           1

微晶纤维素                        0-200

二氧化硅                          0-200

硬脂酸盐                          0-5

将以上成分混合均匀并压制成片。试验1  SM-9018对于与脑血管障碍相伴的精神障碍的临床试验

将SM-9018给伴随有上述各种精神障碍的脑梗塞或脑出血的病人使用以试验精神障碍是否有改善。[1]  给药方法

口服1mg/剂量的SM-9018，一天1次(第I阶段)、2次(第II阶段)或3次(第III阶段)直至服药开始后两星期，当治疗有效时，继续用药。当觉察不出效果而服药对病人无害时，将该化合物的剂量增至1mg×2次/天(第I阶段)、2mg×2次/天(第II阶段)和2mg×3次/天(第III阶段)。[2]给药持续时间：8星期[3]试验结果

将精神障碍的改善程度分成四个等级进行评价：即1)“显著改善”，2)“中度改善”，3)“轻度改善”，或4)“未改变”或其它。在所获得的结果中，对于每一症状“1)+2)级的病人数除以受试病人数”见下表1至3。

(i)问题行为表1

              阶段I    阶段II   阶段III进攻性行为        2/7      3/4      2/5精神兴奋          2/14     4/10     3/8神游              1/6      1/3      0/3谵妄              1/4      2/5      1/4总问题行为              2/18     5/10     3/10

(ii)情绪障碍表2

           阶段I      阶段II    阶段III焦虑           3/22       4/23      6/19情绪紧张       2/18       3/18      5/15心境抑郁       4/25       8/23      6/18感情冲动           2/13       3/13      2/10烦燥           4/25       5/19      5/16情绪不好       4/18       9/21      6/16总情绪障碍           8/33       11/28     10/20

(iii)自发性降低表3

           阶段I    阶段II    阶段III对影响的积极性降低       5/30     6/23      3/17欲求表达减少           3/29     5/23      3/16活动的积极性降低         3/30     5/26      6/17对家务劳动、娱乐、消遣等的兴趣减少      4/31      6/27      8/16总自发性降低          4/32      8/27      9/18

(iv)最终总的改善评价表4

       检查的

       病人的                改善评价

       数目      显著改善    中度改善    轻度改善阶段I      35           2           5           20阶段II     28           3           10          8阶段III    20           6           7           3

根据上面的总评价，显然包括被判定为“轻度改善”在内的精神障碍的某些改善在阶段I的病人中为约77％，在阶段II的病人中为约75％，在阶段III中的病人中为约80％。