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三环二氮杂加压素拮抗剂和催产素拮抗剂

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摘要

本发明涉及右式化合物:其中各取代基的定义与说明书中的相同,该化合物具有对加压素和催产素拮抗的活性。

著录项

  • 公开/公告号CN1205335A

    专利类型发明专利

  • 公开/公告日1999-01-20

    原文格式PDF

  • 申请/专利权人 美国氰胺公司;

    申请/专利号CN98103834.4

  • 发明设计人 J·D·奥尔布赖特;M·F·赖克;F-W·萨姆;E·G·D·桑托斯;

    申请日1994-07-29

  • 分类号C07D487/04;

  • 代理机构上海专利商标事务所;

  • 代理人陈文青

  • 地址 美国新泽西州

  • 入库时间 2023-12-17 13:17:14

法律信息

  • 法律状态公告日

    法律状态信息

    法律状态

  • 2013-09-18

    未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D487/04 授权公告日:20000913 终止日期:20120729 申请日:19940729

    专利权的终止

  • 2004-03-31

    专利权人的姓名或者名称、地址的变更 变更前: 变更后: 申请日:19940729

    专利权人的姓名或者名称、地址的变更

  • 2000-09-13

    授权

    授权

  • 1999-01-20

    公开

    公开

  • 1998-12-30

    实质审查请求的生效

    实质审查请求的生效

说明书

本申请是申请号为94108769的专利申请的分案申请。

本发明涉及新颖的三环非肽加压素拮抗剂，这在治疗需要降低加压素水平的情况下，如充血性心力衰竭、过度肾水再吸收的病情中及在血管阻力增强和冠状动脉血管收缩增加的情况下是很有用的。

加压素是从垂体后叶分泌释放的，这是对由脑渗透压受体检测到的血浆渗透性的增加的应答，或是对由低压容积受体和动脉压力感受器感觉到血液体积减少和血压降低所形成的应答，激素是通过两个被很好限定的受体亚型而发挥作用；血管V1和肾上皮V2受体，由肾上皮V2调节、加压素诱导的抗利尿作用有助于保持正常的血浆渗透性、血液体积和血压。

加压素与外周耐力增加的一些充血性心力衰竭有关。V1拮抗剂可以减产全身性的血管阻力，增加心输出并防止加压素诱发的冠状动脉血管收缩。因此，在加压素诱发的外周总耐受力增加和改变了局部血流量的情况下，V1-拮抗剂可以是治疗剂。

V2受体的阻滞在治疗以肾对游离水过度再吸收为特征的疾病中是有用的。拮抗剂作用由下丘脑释放加压素(抗利尿激素)并与肾收集管状细胞上的特定受体结合来进行调节，这样的结合刺激了腺嘌呤环化酶并促进cAMP-调节的水孔进入这些细胞的腔表面，V2拮抗剂可以修正在充血性心力衰竭、肝硬变、肾病综合症、中枢神经系统损伤、肺病和血钠过少中形成的液体漪留。

加压素水平增加是在充血性心力衰竭中发生，在患有慢性心力衰竭的老年病人中更为常见。对患有血钠过少的充血性心力衰竭且加压素水平升高的病人，V2拮抗剂对通过拮抗剂利尿激素来促进游离水分泌是有利的。在激素拮抗剂的生化和药学效应基础上，加压素被预期可用来治疗和／或防止高血压、心力不足，冠状动脉血管痉挛、心脏局部缺血、肾血管痉挛、肝硬变、充血性心力衰竭、肾病综合症、脑水肿、中枢局部缺血、中枢血管中风、流血性血栓形成、水漪留的异常状态。

下列现有技术文献阐述了肽加压素拮抗剂，M．Manning等．，J．Med．Chem．，35，382(1992)；M．Manning等．，J．Med．Chem．，35，3895(1992)；H．Gavras和B．Lammek，U．S．专利5，070，187(1991)；M．Manning和W．H．Sawyer，U．S．专利5，055，448(1991)；F．E．Ali，U．S．专利4，766，108(1988)；R．R．Ruffolo等．，Drug News和Perspective，4(4)，217，(May)(1991)．P．D．Williams等报道了潜在的六肽催产素拮抗剂〔J：Med．Chem．，35，3905(1992)〕也有较弱的与在V1和V2受体结合中显示出的拮抗剂作用。肽加压素拮抗剂具有来源少或口服活性不佳的问题，且由于许多肽类也有部分主动肌活性故不被选作拮抗剂。Y．Yamamura等．，Science，252，579(1991)；Y．Yamamura等．，Br．J．Pharmacol．，105，787(1992)，Ogawa等．，(Otsuka Pharm Co．，LTD．)EP 0514667-A1；JP 04154765-A；EPO 382185-A2；和WO9105549最近揭示了非肽类加压素拮抗剂。Ogawa等在欧洲专利EP470514A(OtsukaPharm．Co)中揭示了喹诺酮衍生物及含有该类物质的药物组合物。Merck和Co，；M．G．Bock和P．D．Williams，EP 0533242A；M．G．Bock等．，EP 0533244A；J．M．E等，D．F．Verber，P．D．Williamas，EP0533240A；K．Gilbert等．，EP 0533243A揭示了非肽催产素和加压素拮抗剂。

早产会产生婴儿的健康问题及死亡，分娩机制中一个关键的调节物是肽类素催产素。在催产素药理作用的基础上，该激素的中枢网络在预防早产方面是有用的，见B．E．Evans等．，J．Med．Chem．，35，3919(1992)，J．Med Chem．，36，3993(1993)及其参考资料。本发明的化合物是肽激素催产素的拮抗剂，在控制早产上是有用的。

本发明涉及新颖有三环衍生物，它对V1和／或V2受体上有拮抗活性并有体内的加压素拮抗活性。化合物对催产素受体也有拮抗活性。

本发明涉及选自通式I的新颖的化合物以及药学上可接受的盐：其中Y是选自下列的部分：-(CH2)n-，其中n是0-2的整数，低级烷基(C1-C3)以及A-B是选自的部分，其中m是1-2的整数，条件是当Y是-(CH2)n-，n为2时，m也可以是0，当n=0时，m也可以是3，当Y是-(CH2)n-，n=2时，m不可以是2；以及部分代表：(1)稠合的苯基或稠合的并任意被一个或二个选自(C1-C3)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基的取代基取代的苯基；(2)有一个选自O、N、S、杂原子的5元(不饱和)芳杂环；(3)有一个N原子的6元(不饱和)芳杂环；(4)有二个N原子的五元或六元(不饱和)芳杂环；(5)有一个氮原子及一个氧或硫原子的五元(不饱和)芳杂环；其中五元或六元芳杂环可任意地被(C1-C3)低级烷基、卤素或(C1-C3)低级烷氧基所取代；部分，这部分是稠合的有含氮的五元(不饱和)杂环，其中D、E和F选自碳或氮，其中碳原子可任意地被选自卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-COCF3，-COCCl3，CHO氨基，(C1-C3)低级烷氧基，(C1-C3)低级烷氨基，CONH-低级烷基(C1-C3)和-CON〔低级烷基(C1-C3)〕2的取代基所取代；q是1或2；Rb独立地选自氢、-CH3或-C2H5；R3是式部分；其中Ar是选自下列基团组成的集团；其中X是选自O、S、NH、NCH3和NCOCH3的基团；R4选自氢，低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)，-SO2低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自氢，(C1-C3)低级烷基，(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R5选自氢，(C1-C3)低级烷基，(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R6选自(a)下式部分直链或支链的低级烷基(C1-C8)，直链或支链的低级烷基(C1-C8)，-NHSO2-直链或支链的低级烷基(C1-C8)，直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，-NHSO2-直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，其中环烷基被定义成C3-C6环烷基、环己烯基或环戊烯基；Ra独立地选自氢-CH3，-C2H5-(CH2)q-O-低级烷基(C1-C3)以及-CH2CH2OH，q是1或2，R1，R2和R6的定义同上；(b)部分，其中R2的定义同上；(c)式部分，其中J是Ra，支链或非支链的低级烷基(C1-C8)，支链或非支链的低级烯基(C1-C8)，支链或非支链的O-低级烷基(C1-C8)，支链或非支链的O-低级烯基(C1-C8)，四氢呋喃，四氢噻吩或-CH2-K，其中K是(C1-C3)低级烷氧基、卤素、四氢呋喃、四氢噻吩或是下式杂环部分：其中D、E、F和G选自碳或氮，碳原子可任意地被卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-CO-低级烷基(C1-C3)，CHO，和(C1-C3)低级烷氧基；CO2低级烷基(C1-C3)以及Ra和Rb的定义同上；(d)式部分其中Rc选自卤素，(C1-C3)低级烷基，-O-低级烷基(C1-C3)，低级烷基(C1-C3)，-S-低级烷基(C1-C3)其中Ra和Rb的定义同前，Ar’选自下式部分：其中W′选自O、S、NH、N-低级烷基(C1-C3)，NHCO-低基烷基(C1-C3)及NSO2低级烷基(C1-C3)；R7选自氢，低级烷基(C1-C3)，卤素，O-低级烷基(C1-C3)以及CF3；R8和R9各自选自氢，低级烷基(C1-C3)，-S-低级烷基(C1-C3)，卤素，-NH-低级烷基(C1-C3)，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低级烷基(C1-C3)，和CF3；R10选自氢，卤素和低级烷基(C1-C3)。

在式I定义的化合物组中，一些化合物的更组较好，较好的化合物是其中R3是部分，Ar是部分，其中R5，R6和R7的定义同上。特别好的是R3为部分及Ar是从如下式中选出R6是直链或支链的低级烷基(C1-C8)，直链或支链的低级烷基(C1-C8)，-NHSO2-直链或支链的低级烷基(C1-C8)，直链或支链的链烯基(C1-C8)，直链或支链的链烯基(C1-C8)，-NHSO2-直链或支链的链烯基(C1-C8)，其中环烷基被定义成(C3-C6)环烷基、环己烯基或环戊烯基；Ra和Rb的定义同上；Ar′选自下式部分：其中R8，R9和W′的定义同上。

也还有特别好的式(1)化合物中Y是-(CH2)n，n是0或1，A-B是或R7，R8，R9和R10的定义同前，m是1-2的整数。

最好的式I化合物中，Y是-(CH2)n-，n是1，A-B是或

R3是Ar是R6是直链或支链的低级烷基(C1-C8)，直链或支链的低级烷基(C1-C8)，-NHSO2直链或支链的低级烷基(C1-C8)，直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，-NHSO2-直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，-(CH2)n-环烷基，其中环烷基被定义成(C3-C6)环烷基、环己烯基、环戊烯基；Ra和Rb的定义同前；Ar′是其中R5，R8和R9的定义同前。

最广泛的较好的式I化合物是Y为-(CH2)n-，n是0或1；其中部分是稠合的苯基，取代苯基，噻吩，呋喃，吡咯或吡啶环；A-B是或当n为1时m是1，当n为0时，m为2；D、E、F、R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10的定义同前；

R3是部分

其中Ar是其中Ar′选自下列基团；环烷基直链或支链的低级烷基(C1-C8)，直链或支链的低级烷基(C1-C8)，-NHSO2-直链或支链的低级烷基(C1-C8)，直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，-NHSO2-直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，W′，Ra，Rb和环烷基的定义同前；

尤为优选的化合是下式化合物：其中部分选自苯基、噻吩、呋喃、吡咯或吡啶环；R3是部分，其中Ar是部分R6是直链或支链的低级烷基(C1-C8)，直链或支链的低级烷基(C1-C8)，-NHSO2-直链或支链的低级烷基(C1-C8)，直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，-NHSO2-直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，Ar′选自下式部分其中Ra，Rb，R5，R7，R8，R9，环烷基和W′的定义同前；R11选自氢，卤素，(C1-C3)低级烷基，羟基，低级烷氧基；以及(C1-C3)低级烷氧基；R12选自氢，(C1-C3)低级烷基，卤素以及(C1-C3)低级烷氧基，

特定优选的化合物是下式化合物：其中m是1或2；部分选自苯基，噻吩，呋喃，吡咯或吡啶环；R3是部分，其中Ar部分，R6是直链或支链的低级烷基(C1-C8)，直链或支链的低级烷基(C1-C8)，-NHSO2-直链或支链的低级烷基(C1-C8)，直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，-NHSO2-直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，(CH2)n环烷基；Ar′选自下式部分：其中Ra，Rb，R5，R6，R8，R9，环烷基和W′的定义同前，R11选自氢，卤素，(C1-C3)低级烷基，羟基，低级烷基(C1-C3)，-CHO和(C1-C3)低级烷氧基；R12选自氢，(C1-C3)低级烷基，卤素和(C1-C3)低级烷氧基。

更为特定的优选化合物是下式化合物：R3是部分Ar是部分R6是直链或支链的低级烷基(C1-C8)，直链或支链的低级烷基(C1-C8)，-NHSO2-直链或支链的低级烷基(C1-C8)，直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，-NHSO2-直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，其中环烷基被定义成(C3-C6)环烷基，环己烯基，或环戊烯基；Rb是氢；Ra独立选自氢，-CH3，-C2H5或-(CH2)qN(CH3)2；Ar′选自下式部分；其中q，Ra，Rb，R5，R7，R8，R9，R11和W′的定义同前，R12和R13各自选自氢，(C1-C3)低级烷基，卤素，氨基，(C1-C3)低级烷氧基或是(C1-C3)低级烷氨基。

特定优选的是下式化合物其中m是1或2；R3是部分，其中Ar是R6是直链或支链的低级烷基(C1-C8)，直链或支链的低级烷基(C1-C8)，-NHSO2-直链或支链的低级烷基(C1-C8)，直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，-NHSO2-直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，其中环烷基被定义为C3-C6环烷基，环己烯基或环戊烯基；Rb是氢；Ra独立地选自氢，-CH3，-C2H5或-(CH2)qN(CH3)2；Ar′选自下式部分其中q，R5，R7，R8，R9，R11和W′的定义同前；R12和R13各自选自氢，(C1-C3)低级烷基，卤素，氨基，(C1-C3)低级烷氧基或是(C1-C3)低级烷氨基。

按流程I所示可制得本发明的化合物，通过使式3a和3b的三环衍生物与取代或未取代的4-硝基苯甲酰氯4反应以得到中间产物5a和5b。使中间产物5a和5b中的硝基还原得到4-氨基苯甲酰衍生物6a和6b。在催化条件下(氢-Pd／C；Pd／C-肼-乙醇)或在化学还原条件下，(SnCl2-乙醇；Zn-乙酸；TiCl3)及该技术领域中已知的将硝基转换成氨基的相关的还原条件下来进行中间产物5a和5b中硝基的还原。选择将硝基转变成氨基的条件是以保存分子中其它官能基团能与之相容为基础的。

在诸如氯仿、二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃、甲苯之类的溶剂中，在诸如三乙胺和二异丙乙胺的叔碱或吡啶之类的存在下，使式6a和6b的化合物与芳酰氯或相关活化的芳基羧酸反应得到作为加压素拮抗剂的化合物8a和8b。

流程1

流程1(续)

使式6a和6b的三环衍生物与氨基甲酰基衍生物9或异氰酸酯衍生物10反应以得到作为式I的加压素的拮抗剂的式11a和11b的化合物(流程2)，其中R6是

流程2

使式6a和6b的三环衍生物与芳基乙酸，它已活化成酰氯12、酚酐或混合酸酐的活化物或用已知的活化试剂所活化的物质反应，得到化合物13a和13b(流程3)

流程3

如流程4所示可以制得式I化合物，其中Y、A-B、Z、R1、R2和R3的定义同前，R3(-COAr)的Ar部分是使吲哚-5-羧酸14的活性酯与三环衍生物3a和3b反应可制得上述化合物。通过制备酸酐、混合酸酐使吲哚-5-羧酸14活化或使引哚-5-羧酸14与氰基膦酸二乙酯，N，N-羰基二咪唑或相应的肽偶联剂反应而使之活化，作为例子，通过使酸14和N，N-羰基二咪唑在四氢呋喃中来制备衍生物，除去溶剂，在100-120℃无溶剂时使衍生物与3a或3b反应。可替换的是，3a和3b可在诸如甲苯或二甲苯的溶剂中在回流温度下与15反应，用作吲哚酸14的活化试剂的选择是基以它与R4基团的相容性及与三环衍生物3a和3b的反应性基础上来选择的，这样得到加压素拮抗剂16a和16b。

流程4

通过首先使衍生物8a和8b转化成中间产物17a和17b，然后使这些中间产物与叠氮化钠或锂反应以得到产物18a和18b，如流程5所示可以制得下式I化合物，其中Y、A-B、Z、R1、R2和R3的定义同前，R3中的Ar部分是

其中R6是

流程5

可替换的是，使式19的四唑衍生物与三环衍生物3a和3b偶联可制得产物18a和18b(流程6)四唑羧酸可用下述方法活化：

通过使四唑羧酸与肽偶联剂反应，通过将其转化成酰氯、酸酐或混合的酸酐从而使用来与三环化合物3a和3b偶联的四唑羧酸活化，

流程6

作为用来合成本发明式I化合物(其中Y、A-B、D、E、F和Z的定义同前，R3是的另一种方法是使芳基羧酸20与三环衍生物3a和3b偶联得到21a和21b。

通过将芳基羧酸转化成酰氯，酰溴或酸酐或者通过首先与诸如N，N-二环碳亚酰胺、氰基膦酸二乙酯及相应的“肽型”活化剂反应从而使用来偶联的芳基羧酸活化。在以与分子中其它取代基团相容的基础上来选择使用来与三环衍生物3a和3b偶联的酸20的活化方法。所选择的方法是常规地将芳基羧酸20转化成相应的芳甲酰氯，用现有技术中已知的标准方法，如与亚硫酰二氯，草酰氯之类反应可以制得芳基甲酰氯22。在诸如卤代烃、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷的溶剂中，在吡啶或如三乙胺之类碱的存在下进行偶联反应(流程7)，可替换的是，从芳基羧酸20中制得的芳甲酰氯22可与在吡啶中的衍生物3a和3b于有或没有4-(二甲基氨基)吡啶时进行反应。

一般而言，当芳基羧酸20用N，N-羰基二咪唑及其它“肽型”活化剂活化时，需要用比采用芳酰氯时的温度更高。反应可在高沸点溶剂二甲苯或没有溶剂中(在100-150℃)下进行反应。

流程7

流程8在前述反应流程1-7中的起始物质3a和3b可按如下进行制备。根据流程8，使24结构类型的杂环用诸如23的烷基化部分进行烷基化以得到中间产物25。如流程8所示，杂环24可含有α-羧醛官能团或α-羧酸和／或酯官能团。当中间产物25(R15=H)含有α-羧醛基时，用钯碳氢化可一步地还原和闭环以得到29。

在R15是α-羧酸和／或α-羧酸酯官能团的衍生物25中，首先分离出中间产物氨基酸衍生物27然后闭环，通过加热或通过使用来闭环的酸官能团(27R15=H)活化可以使衍生物27闭环，环状内酯28常规地可用二硼烷或氢化锂铝还原以得到中间产物29。使三环衍生物29与芳甲酰氯(ArCOCl)反应，其中Ar的定义同上，得到二氮杂_26。

如流程9所示可制得结构36的三环衍生物。按文献中的已知条件如Vilsmeier甲酰化使32甲酰化，以得到中间产物35，使它还原并闭环得到三环37。

当Z是稠合的取代或者取代的苯基时，该过程得到吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉36。这些衍生物36和37可与芳甲酰氯(ArCOCl)(其中Ar的定义同前)反应或与取代或未取代的4-硝基苯甲酰氯反应，或与氮保护基团，如苄氧基羰基氯反应，以得到化合物38和39。化合物38和39可与氯、溴、或诸如N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺的卤代试剂反应以得到化合物40和41，其中R17是卤素原子。可使衍生物38和39甲酰化和乙酰化以得到产物40和41，其中R17是CHO或-COCH3基团，使衍生物36卤代、甲酰化及乙酰化得到1-取代吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉。还原衍生物38、39、40和41，其中R16是取代或未取代的4-硝基苯甲酰基，经还原以得到4-氨基苯甲酰衍生物42d和43d，使它们与Ar′COCl、Ar′CH2COCl或其中Ar′和Rb的定义同前，进行反应以得到三环二氮杂_44和45。

流程9

流程9(续)

流程9(续)

如流程10所示来合成本发明的化合物，其中R3是部分，Ar是

R6是其中Ra，R5，R4和Ar′的定义同前，使三环衍生物46和47与单甲基对苯二甲酰氯48反应得到芳酰化的甲酯化合物49和50。使甲酯49和50水解得到酸51和52。通过将它们转化成活性酯或酰氯53和54，这些酸51和52被活化用作偶联。使酰氯53和54与胺反应，其中Ra和Ar′的定义同上，以得到衍生物55和56。

流程10

如流程8和9所示可以1制备在合成本发明化合物中用作起始物质的一些三环二氮杂_。其它的三环二氮杂_文献过程或按现有技术中已知的方法，或按报道的特定的已知三环二氮杂_的合成工艺来制得。当在流程1、2、3、4、5、6、7、9和10所示的条件下时，下面讨论的这些二氮杂_环给出了本发明的化合物。

在G．Stefancich，R．Silvestri和M．Artico，J．Het．Chem．30，529(1993)中报道了三环二氮杂_系统，10，11-二氢-5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，G．Stefancich，M．Artico，F．Carelli，R．Silvestri，G．deFeo，G．Maz-zanti，I．Durando，M．Palmery，IL Farmaco，Ed．Sc．，40，429(1985)报道了在相同的环系统上的环取代，F．Povazunec，B．Decroix和J．Morel，J．Het．Chem 29，1507(1992)报道了9，10-二氢-4H-呋喃并〔2，3-e〕-吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕二氮杂-9-酮的合成。并被还原成三环杂环9，10-二氢-4H-呋喃并〔2，3-e〕-吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕二氮杂_。L．Cecchi和G．Filacchioni，J．Het．Chem．，20，871(1983)报道了三环5，10-二氢-4H-呋南并〔5，1-c〕〔1，4〕二氮杂_环系统B．Decrioix，Bull．Soc．Chim．Fr 129，360(1992)报道了9-氧基-9，10-二氢-4H-呋喃并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂_用二甲基硫代硼(boron dimelltylsulfide)还原得到9，10-二氢吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂_A．Daich和B．Decroix也报告了5-氧基-4，5-二氢吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂_它也可被还原成4，10-二氢-5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂_B．Decroix和J．Morel，J．Het．Chem．，28，81(1991)报道了吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂_及吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂_用氢-Pd／C或用诸如氰基氢化硼钠及乙酸的试剂进行化学还原得到二氢三环杂环F．Chimenti，S．Vomero，R．Giuliano和M．Artico，IL Farmaco，Ed，Sc．，32，339(1977)报道了三环1，5-苯并二氮杂_环系统、6，7-二氢-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂_的合成。

A．Chimirri，R．Gitto，S．Grasso，A．M．Monforte，G．Romeoand M．Zappala，Heterocycles，36，No．3，604(1993)，综述回顾了相关的含有5元环的稠合的1，5-苯并二氮杂_，并揭示了环系统6，7-二氢-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂_和M．Dibroccio，G．Roma，G．Grssi，M，Ghia，和F．Mattioli Eur．J．Med．Chem；26，489(1991)揭示了5，6-二氢-4H-〔1，2，4〕三唑〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮杂_-5-酮从1，2-二氢-3H-4-二甲氨基-1，5-苯并二氮杂_-2-酮中进行制备的方法。用二硼烷或氢化锂使-5，6-二氢-4H-〔1，2，4〕三唑〔4，3-a〕-〔1，5〕苯并二氮杂_-5-酮还原得到三环5，6-二氢衍生物。

通过下列实施例可以进一步了解本发明的化合物及其制备，但这些实施例不会限制本发明。

实施例1N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-2，3-二氟苯甲酰胺

在0．350g 2，3-二氟苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入0．346ml三乙胺，搅拌3分钟后，加入0．500g 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，继续搅拌72小时，过滤反应混合物，固体用二氯甲烷洗涤，回收并保留固体，合并的滤液用水，2N柠檬酸，1M NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥反应混合物，过滤并在真空中蒸发，获得100mg固体，合并两次固体，干燥获得790mg固体状所需的产物，m．p．252-258℃。

实施例2N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-2-甲氧基苯甲酰胺

在0℃下，于0．362g 2-甲氧基苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入0．346g三乙胺。搅拌3分钟后，加入0．500g 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，在室温下继续搅拌18小时，用45ml二氯甲烷稀释反应混合物，并用水，2N柠檬酸，1M NaHCO3，和盐水洗涤，用Na2SO4干燥反应混合物，通过水合硅酸镁过滤，在真空中蒸发，获得一固体，该固体在乙酸乙酯中结晶得到提纯，获得0．430g结晶固体状所需产物，m．p．185-188℃。

实施例32-甲基-N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕苯甲酰胺

在冷至0℃的1．93g 4-〔(2-甲基苯甲酰基)氨基〕苯甲酰氯溶于15ml二氯甲烷的混合物中加入1．13ml三乙胺，搅拌3分钟后，加入1．0g 10，11-二氢-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_溶于5ml二氯甲烷的混合物，移开冷却浴，约30分钟后，获得完全溶液，在室温下搅拌反应混合物48小时，在真空中浓缩挥发物得一残渣。将该残渣溶于100ml乙酸乙酯中，用水，2N柠檬酸，NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥溶液，在真空中将挥发物浓缩获得3．0g残渣，用10％乙酸乙酯-二氯甲烷，通过厚层色谱层析法提纯300mg残渣样品，获得160mg所需产物，余下的粗制品(残渣)通过使用10％乙酸乙酯溶于二氯甲烷的溶液，进行快速色谱层析提纯得到所需产物为一残渣，将它在乙酸乙酯中结晶，获得800mg白色晶体状所需产物，m．p．212～215℃。

实施例4N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-2，5-二氯苯甲酰胺

向在414．5mg 2，5-二氯苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入276μl三乙胺。在0℃时搅拌3分钟后，加入400mg 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，移开该浴，在室温下搅拌反应混合物3小时。在真空中浓缩挥发物获得一残渣，将该残渣溶于乙酸乙酯中，并用水，2N柠檬酸，1MNaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，在真空中浓缩获得一残渣，该残渣用1∶1乙酸乙酯-己烷冼脱，通过厚层色谱层析法提纯，获得一残渣。该残渣在乙酸乙酯中结晶，获得220mg白色晶体状所需产物，m．p．218～220℃。

实施例5N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-3-甲基-2-噻吩羧酰胺

在0℃时，在318mg 3-甲基-2-噻吩碳基氯溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入346μl三乙胺。搅拌3分钟后，加入500mg 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，移开该浴，在室温下搅拌反应混合物18小时，在真空中浓缩挥发物获得一残渣，将该残渣在乙酸乙酯中结晶，获得800mg固体，将该固体溶于二氯甲烷中，用水，2N柠檬酸，1M NaHCO3和盐水洗涤，通过水合硅酸镁过滤有机层，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩，获得一残渣，该残渣在乙酸乙酯中结晶，获得400mg白色固体状所需产物，m．p．232～235℃。

实施例6N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-2，4-二氯苯甲酰胺

在0℃下于415mg 2，4-二氯苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入346μl三乙胺，搅拌3分钟后，加入500mg 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，移开该浴，在室温下搅拌反应混合物18小时。在真空中浓缩挥发物获得一残渣，将该残渣溶于乙酸乙酯中，用水，2N柠檬酸，1MNaH-CO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩获得一残渣，将该残渣在乙酸乙酯中结晶，获得420mg结晶固体状所需产物。m．p．210～212℃。

实施例7N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-2-氯苯甲酰胺

在0℃下时于347mg 2-氯苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入34．6μl三乙胺，搅拌3分钟后，加入500mg 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，移开该浴，在室温下搅拌反应混合物18小时、在真空中浓缩挥发物获得一残渣，将该残渣溶于二氯甲烷中，用水，2N柠檬酸，1M NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩获得一残渣，该残渣在二氯甲烷中结晶，获得525mg白色晶体状所需固体产物。m．p．228～230℃。

实施例8N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-2-氟苯甲酰胺

在0℃时于314mg 2-氟苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入346μl三乙胺，搅拌3分钟后，加入500mg 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_。移开该浴，在室温下搅拌反应混合物18小时。在真空中浓缩挥发物，获得一残渣，将该残渣溶于二氯甲烷中，用水，2N柠檬酸，1M NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩，获得620mg结晶固体状所需产物，m．p．257～260℃。

实施例92-氯-N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-苯乙酰胺

在室温下，搅拌0．273g 2-氯苯基乙酸的混合物2小时，在真空下蒸发挥发物，获得一残渣，该残渣用甲苯蒸馏几次。将残渣溶于10ml含0．26ml三乙基胺的二氯甲烷中，在搅拌的同时加入0．485g10，11-二氯-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_。在室温下搅拌反应混合物18小时，除去挥发物，残渣溶于乙酸乙酯中，用水，1NMCl，1M NaHCO3和盐水洗涤。干燥并蒸发有机层，获得一残渣，该残渣用1∶1乙酸乙酯一己烷通过快速色谱层析法提纯，获得黄色固体状所需产物，m．p．99～103℃。

实施例101-(2-硝苯基)-1H-吡咯-2-羧醛

在0℃时，边搅拌在3．76g 1-(2-硝苯基)-吡咯溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液中滴加入3ml磷酰氯。继续搅拌30分钟，在90℃时加热反应混合物1小时，冷至室温后，用压碎的冰处理混合物，用2N氢氧化纳调节pH至12。过滤所得的悬浮液，用水洗涤，干燥，获得5，81g淡黄色固体状所需产物，m．p．119°～122℃。

实施例114，5-二氢-吡咯并-〔1，2-a〕-喹喔啉

在氩气气氛下向在1．0g 1-(2-硝苯基)-1H-吡咯-2-羧醛溶于40ml乙醇和40ml乙酸乙酯的溶液中加入40mg 10％ Pd／c。在40psi下氢化混合物2小时，通过硅藻土过滤，在真空中浓缩滤液，获得一残渣，将该残渣溶于乙醚中，用己烷处理，获得0．35g米色固体状的所需产物，m．p．108～110℃。

实施例124-〔(2-甲基苯甲酰基)氨基〕苯甲酸

将43．42g 4-氨基苯甲酸乙酯和40．8g 2-甲基苯甲酰氯溶于250ml二氯甲烷的混合物在冰浴中冷却，并滴加入26．56g三乙胺，滴加完毕后，在室温下搅拌溶液过夜。将混合物倒入水中，分离有机层。用水，1NHCl，1M NaHCO3洗涤有机层，用Na2SO4干燥除去溶剂，用乙酸乙酯使固体搅成浆料，过滤，获得57g晶体状4-〔(2-甲基苯甲酰基)氨基〕苯甲酸乙酯，m．p．110～115℃。将50．7g上述化合物溶于280ml乙醇中的混合物和10N NaOH回流5分钟，将混合物冷至室温，用200ml水稀释，用浓盐酸酸化至pH1～2。过滤混合物，用水洗涤固体，干燥，获得51g白色晶状所需产物，m．p．270～275℃。

实施例134-〔(2-甲基苯甲酰基)氨基〕苯甲酰氯

将10．3g 4-〔(2-甲基苯甲酰基)氨基〕苯甲酸和32ml亚硫酰氯的混合物回流1．5小时，在真空中浓缩溶液，再加入甲苯，在真空中除去溶剂，再加入甲苯，冷却混合物，过滤，获得黄色固体状所需产物，m．p．135～141℃。

实施例142-甲基-N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基〕苯甲酰胺

在室温下，搅拌0．51g 4〔(2-甲基苯甲酰基)氨基〕苯甲酰氯和0．36g 1，1’-羰基二咪唑溶于6ml四氢呋喃的混合物1小时，在反应混合物中加入0．17g 4，5-二氢吡咯并-〔1，2-a〕喹喔啉，然后在回流温度下加热60小时，在真空中浓缩挥发物，获得一残渣，将该残渣溶于乙酸乙酯中，用1N HCl，1M NaHCO3，盐水洗涤有机层，用NaHCO3，盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥。通过水合硅酸镁过滤，在真空中浓缩挥发物，获得一残渣，该残渣用色谱层析法，以1∶2的乙酸乙酯-己烷洗脱，获得0．14g白色固体状所需产物，m．p．206～207℃；MASS SPEC(CI)408(MH+)

表    I

使用实施例14的条件和合适取代的芳酰基氯来制备下述实施例实施例号    化合物

15   N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2-氯苯甲酰胺

16   N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2，5-二氯苯甲酰胺

17   N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2，4-二氯苯甲酰胺，m．p．200°-202℃

18   N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2-氯-4-甲基苯甲酰胺

19   N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2-甲基-4-氯苯甲酰胺

20   N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2，4-二甲基苯甲酰胺

21   N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2，3-二甲基苯甲酰胺，m．p．216°-220℃

22   N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2-甲氧基苯甲酰胺

23   N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2-三氟甲氧基苯甲酰胺

24   N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2，4-二甲氧基苯甲酰胺

25   N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2，6-二甲氧基苯甲酰胺

26   N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基〕

     苯甲酰胺

27   N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2，6-二氯苯甲酰胺

28   N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2，6-二甲基苯甲酰胺

29   N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2-(甲硫基)苯甲酰胺

30  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

    基〕-2-甲基-3-噻吩羧酰胺

31  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

    基〕-3-甲基-2-噻吩羧酰胺

32  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

    基〕-2-甲基-3-呋喃羧酰胺

33  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

    基〕-3-甲基-2-呋喃羧酰胺

34  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基〕

    苯乙酰胺

35  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

    基〕-2-氯苯乙酰胺

36  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

    基〕-2-甲基苯乙酰胺(黄色泡沫)；对C27H23N3O2的

    分析  计算值C，76．9；H，5．5；N，10．0；测得值：

     C，75．6；H，6．0；N，9．4

37  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

    基〕-2-甲基-3-噻吩乙酰胺

实施例38N-(2-硝基苯甲酰基)吡咯-2-羧醛

在5．6g 2-吡咯羧醛溶于40ml四氢呋喃的冰浴冷却溶液中加入2．4g 60％溶于矿物油的氢化钠，温度升至40℃。搅拌20分钟后，在20分钟内滴加入11．0g 2-硝基苯甲酰氯溶于20ml四氢呋喃的溶液，在冷浴中搅拌45分钟后，将反应混合物倒入冰水和乙醚中，然后过滤，用多余的乙醚洗涤滤饼，分离两相滤液，干燥乙醚层并在真空中浓缩，获得10g深色浆状残渣，该残渣用乙醇刮痕，获得晶体，过滤收集这些晶体，用乙醚洗涤，然后干燥，获得3．2g固体，m．p．95-99℃。

实施例3910，11-二氢-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5-酮

在氢气压力下，振荡Parr氢化器中1．5g N-(2-硝苯甲酰基)-吡咯-2-羧醛溶于50ml乙酸乙酯中的溶液，2滴浓HCl和0．3g10％ Pd／C的混合物1．75小时，过滤混合物，加入0．4g 10％Pd／C，在氢气压力下，振荡Parr氢化器中的混合物2小时。通过硅藻土过滤反应混合物，在真空中浓缩滤液，获得1．0g黄色的油。用4∶1的乙酸乙酯∶己烷冼脱液，在厚层色谱层析板上提纯残渣，获得107mg油状固体的所需产物。

实施例402-甲基-N-〔4-〔5-氧代-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基)羰基〕苯基〕苯甲酰胺

在107mg 10，11-二氢-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5-酮溶于3ml含0．084ml三乙胺的二氯甲烷的搅拌溶液中加入165mg 4-〔(2-甲基苯甲酰基)氨基〕苯甲酰氯，继续搅拌6小时。在真空中除去挥发物，获得一残渣，用7∶3的己烷-乙酸乙酯洗脱剂在厚层色谱板上提纯该残渣，获得泡沫状的所需产物。

实施例41N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-2-甲基苯甲酰胺

在211mg 2-甲基-N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕苯甲酰胺在5ml四氢呋喃的冰水冷却悬浮液中加入67mg N-氯代琥珀酰亚胺，然后继续在冷浴中搅拌10分钟。移开该浴，继续搅拌2．25小时。将反应混合物加至冰水中，用乙醚萃取。干燥有机层，在真空中浓缩，获得一泡沫，该泡沫在乙酸乙酯-己烷中结晶，获得157mg橙粉色固体状的所需产物，m．p．185-187℃。

实施例422-甲基-N-〔4-(1-氯吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基〕苯甲酰胺

在5mmol 2-甲基-N-〔4-吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基)苯甲酰胺在5ml四氢呋喃的冰水冷却悬浮液中加入5．5mmolN-氯代琥珀酰亚胺，然后继续在冷浴中搅拌10分钟，移开该浴，继续搅拌2．25小时。将反应混合物加至冰水中，用乙醚萃取。干燥有机层，并在真空中浓缩，获得固体状所需产物。

表    II

使用实施例42的条件来制备下述实施例实施例号        化合物

43    2-氯-N-〔4-(1-氯吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基

      羰基)苯基〕苯甲酰胺

44    2，4-二氯-N-〔4-(1-氯吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5

      (4H)-基羰基)苯基〕苯甲酰胺

45    2，5-二氯-N-〔4-(1-氯吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5

     (4H)-基羰基)苯基〕苯甲酰胺

46    2，3-二甲基-N-〔4-(1-氯吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5

     (4H)-基羰基)苯基〕苯甲酰胺

47    2，4-二甲基-N-〔4-(1-氯吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5

     (4H)-基羰基)苯基〕苯甲酰胺

48    2，5-二甲基-N-〔4-(1-氯吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5

     (4H)-基羰基)苯基〕苯甲酰胺

实施例493-氯-10，11-二氯-10-(4-硝基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

在250mg 10，11-二氢-10(4-硝基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_溶于6ml四氢呋喃的冰水冷却的溶液中加入100mg N-氯代琥珀酰亚胺。在冷浴中搅拌反应混合物30分钟，以及在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，搅拌5分钟，用乙醚萃取。干燥有机层，并真空浓缩，获得0．2g黄色泡沫，用乙醇研磨，获得66mg黄色固体状所需产物，m．p．119-125℃。

实施例503-氯-10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

将1mmol 3-氯-10，11-二氢-10-(4-硝基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，2．5mmol无水肼，50mg载于碳上的钯和10ml乙醇的混合物回流1．5小时。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液，干燥，获得固体状所需产物。

实施例51N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)苯基〕-2-甲基苯甲酰胺

于室温下，搅拌1mmol 3-氯-10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，2mmol三乙胺，和1．1mmol 2-甲基苯甲酰氯于8ml二氯甲烷的混合物过夜。用水和1M NaHCO3洗涤混合物，干燥(Na2SO4)。在真空除去溶剂，获得一固体，该固体在二氯甲烷-己烷中重结晶，获得晶体，m．p．185-187℃。

表    III

使用实施例51的条件和合适取代的芳酰基氯来制备下述实施例实施例号    化合物

52    N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-a〕苯并二氮杂_-10

      (11H)基羰基)苯基〕-2-氯苯甲酰胺

53    N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-a〕苯并二氮杂_-10

     (11H)基羰基)苯基〕-2，5-二氯苯甲酰胺

54    N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-a〕苯并二氮杂_-10

     (11H)基羰基)苯基〕-2，4-二氯苯甲酰胺(固体泡

     沫)，对C26H18Cl3N3O2分析，计算值：C，61．1；H，

     3．6；N，8．2；Cl，20．8；测得值：C，60．0；H，3．5；

     N7．7；Cl，20．3．

55  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕-2-氟苯甲酰胺

56  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕-2-氯-4-甲基苯甲酰胺

57  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕-2-甲基-4-氯苯甲酰胺

58  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕-2，4-二甲基苯甲酰胺

59  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕-2，3-二甲基苯甲酰胺

60  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕-2-甲氧基苯甲酰胺

61  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕-2-三氟甲氧基苯甲酰胺62  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕-2，4-二甲氧基苯甲酰胺

63  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕-2，6-二甲氧基苯甲酰胺

64  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕苯甲酰胺

65  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕-2，6-二氯苯甲酰胺

66  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕-2，6-二甲基苯甲酰胺

67  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕-2-甲硫基苯甲酰胺

68  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕-2-甲基-3-噻吩羧酰胺

69  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕-3-甲基-2-噻吩羧酰胺

70  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕-2-甲基-3-呋喃羧酰胺

71  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕-3-甲基-2-呋喃羧酰胺

72  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕苯乙酰胺

73  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕-2-氯苯乙酰胺

74  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕-2-甲苯乙酰胺

75  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕-2-甲基-3-噻吩乙酰胺

76  N-〔4-(3-氯-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

    -10(11H)基羰基)苯基〕-2-甲基-3-呋喃乙酰胺

实施例771-(2-硝苄基)-2-吡咯羧醛

在氩气下在用己烷洗涤三次的5．56g 60％于矿物油的氢化钠中加入300ml N，N-二甲基甲酰胺。在冰浴中冷却反应混合物，慢慢地加入13．2g 吡咯-2-羧醛。反应混合物成为完全溶液，再搅拌10分钟，在搅拌同时，慢慢地加入30．0g 2-硝苄基溴，待全部加入后，搅拌反应混合物30分钟，移开冰浴，在室温搅拌反应混合物24小时。在真空中浓缩N，N-二甲基甲酰胺，获得一残渣，将该残渣在冰水中搅拌1小时，收集所得固体，空气干燥，然后真空干燥获得30．64g棕黄色固体状所需产物，m．p．128-132℃。

实施例7810，11-二氢-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

将30．6g 1-(2-硝苄基)-2-吡咯羧醛和3．06g 10％Pd／C于400ml乙酸乙酯和400ml乙醇的混合物氢化18小时。通过硅藻土过滤反应混合物，用活性炭处理滤液，通过硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，获得一残渣，将该残渣溶于含乙醇的二氯甲烷中。使溶液通过硅胶滤层，该滤层用7∶1己烷-乙酸乙酯溶液洗涤，获得16．31g固体状所需产物，m．p．145-148℃。

实施例7910，11-二氢-10-(4-硝苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

在氩气中，在3．3g 10，11-二氢-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_溶于50ml二氯甲烷的溶液中加入5．0ml三乙胺，然后用冰浴冷却。滴加入4．0g 4-硝苯甲酰氯溶于20ml二氯甲烷的溶液。完全加入后，移开冰浴，在室温下搅拌反应混合物2小时。在真空中除去挥发物，获得一残渣，将该残渣溶于乙酸乙酯。用水，1NHCl，NaHCO3，盐水洗涤溶液，用Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩滤液，获得一固体，将该固体溶于二氯甲烷中，通过硅胶滤层，用乙酸乙酯洗涤滤层。在真空中浓缩合并的滤液，获得5．3g黄色固体状所需产物，m．p．188-190℃。

实施例8010，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

将2．00g 10，11-二氢-10(4-硝基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_于含0．2g 10％ Pd／C的15ml乙醇和15ml乙酸乙酯的混合物氢化5小时，通过硅藻土滤层过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液，获得一固体，将该固体溶于二氯甲烷中，通过硅胶，用3∶1乙酸乙酯-己烷洗涤滤层。在真空中浓缩滤液，获得1．5g黄色固体状所需产物，m．p．166-168℃。

实施例8110，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

在21．58g 10，11-二氢-10-(4-硝基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_溶于325ml乙醇的溶液中加入2．15g 10％Pd／C和5．16g肼，随后搅拌并在回流温度下加热15小时。通过硅藻土过滤室温反应混合物，在真空中浓缩滤液，获得一固体，将该固体溶于二氯甲烷中，通过水合硅酸镁滤层。在真空中浓缩滤液，获得19．2g棕黄色固体状所需产物。使用7∶1乙酸乙酯-己烷洗脱液，通过快速色谱层析法提纯所述固体，获得17．97g所需固体，m．p．166-168℃。

实施例82N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-3-氯苯并〔b〕噻吩-2-羧酰胺

在0．44g 3-氯苯并〔b〕噻吩-2-羰基氯溶于10ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入0．33ml三乙胺。搅拌15分钟后，加入0．485g 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，继续搅拌18小时。用水，1N HCl，NaHCO3和盐水洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥反应混合物，过滤并在真空中蒸发，获得一固体，使用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱剂，通过快速色谱法提纯所述固体，获得0．49g固体，m．p．220°-222℃。

实施例83N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-2，3-二甲基苯甲酰胺

在0．320g 2，3-二甲基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入0．33ml三乙胺，搅拌15分钟后，加入0．485g 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，继续搅拌5小时。用水，1NHCl，NaHCO3和盐水洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥反应混合物，过滤并在真空中蒸发获得一因体，使用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱液，通过快速色谱层析法提纯所述固体，获得0．39g固体，m．p．168°-170℃。

实施例84N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)苯基〕-2-乙氧基苯甲酰胺

在0℃时在0．362g 2-乙氧基苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入0．346g三乙胺。搅拌3分钟后，加入0．500g 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，在室温下继续搅拌72小时。用45ml二氯甲烷稀释反应混合物，用水，2N柠檬酸，NaHCO3和盐水冼涤。用Na2SO4干燥反应混合物，过滤并在真空中蒸发，获得一固体，使用1∶1乙酸乙酯-己烷作洗脱剂，通过快速色谱层析法提纯上述固体，获得0．890g固体，该固体在乙酸乙酯中结晶，获得0．540g白色固体状所需产物，m．p．160-176℃。

实施例85N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-2-(甲硫代)苯甲酰胺

在0℃时在0．364g 2-(甲硫代)苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入0．346g三乙胺。搅拌3分钟后，加入0．500g 10，11-2氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，在室温下继续搅拌72小时。用45ml二氯甲烷稀释反应混合物，用水，2N柠檬酸，NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥反应混合物，过滤并在真空中蒸发，获得一固体，使用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱剂，通过快速色谱层析法提纯上述固体，获得一固体，该固体在乙醇中结晶，获得0．480g白色固体状所需产物，m．p．171-174℃。

实施例863-甲基苯并〔b〕噻吩-2-乙酰氯

将2．0g 33-甲基苯并〔b〕噻吩-2-乙酰和19．4ml亚硫酰氯的混合物在回流温度下加热1小时。在真空中蒸发挥发物，获得一残渣，该残渣从甲苯中浓缩三次，在真空中干燥，获得2．25g残渣状所需产物。

实施例87N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-3-甲基苯并〔b〕噻吩-2-乙酰胺

在0℃时，在0．445g 3-甲基苯并〔b〕噻吩-2-乙酰氯溶于5ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入0．346g三乙胺。搅拌3分钟后，加入0．500g 10，11-二氯-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，在室温下继续搅拌72小时。再加入0．445g 3-甲基苯并〔b〕噻吩-2-乙酰氯，0．346g三乙胺和30mg二甲氨基吡啶，继续搅拌18小时，用45ml二氯甲烷稀释反应混合物，用水，2N柠檬酸，1M NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥反应混合物，过滤，在真空中蒸发获得一固体，用1∶1乙酸乙酯-己烷作洗脱剂，通过快速色谱法提纯上述固体，获得0．320g黄色泡沫状所需产物。

实施例884-氯-2-甲氧基苯甲酰氯

将2．0g 4-氯-邻-茴香酸溶于22ml亚硫酰氯的溶液在回流温度下加热1小时。在真空中蒸发挥发物，获得一残渣，该残渣在甲苯中浓缩三次，在真空中干燥，获得2．0g残渣状所需产物。

实施例89N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-4-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

在0℃时，在0．406g 4-氯-2-甲氧基苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入0．346g三乙胺。搅拌3分钟后，加入0．500g10，11-二氯-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，在室温下继续搅拌18小时，再加入0．406g 4-氯-2-甲氧基苯甲酰氯和0．346g三乙胺，继续搅拌2小时，用45ml二氯甲烷稀释反应混合物，用水，2N柠檬酸，1M NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥反应混合物，过滤，在真空中蒸发，获得一残渣，用1∶1乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，通过快速色谱层析法提纯上述残渣，获得一固体，该固体在乙酸乙酯中结晶，获得0．320g白色晶体状所需产物，m．p．222-224℃。

实施例902-(三氟甲基)苯甲酰氯

将2．0g邻-三氟甲基苯甲酸溶于21ml亚硫酰氯的溶液在回流温度下加热1小时。在真空中蒸发挥发物，获得一残渣，该残渣在甲苯中浓缩三次，在真空中干燥，获得2．1g残渣状所需产物。

实施例91N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-2-(三氟甲基)苯甲酰胺

在0℃时，在0．413g 2-三氟甲基苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入0．346g三乙胺，搅拌3分钟后，加入0．500g 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，在室温下继续搅拌18小时，用50ml乙酸乙酯稀释反应混合物，用水，2N柠檬酸，NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥反应混合物，过滤，在真空中蒸发，获得一固体，该固体在乙酸乙酯中结晶，获得0．5g固体，将此固体溶于二氯甲烷中，并通过水合硅酸镁滤层过滤。滤液在真空中蒸发，获得一固体，将该固体在乙酸乙酯中结晶，获得0．210g白色固体状所需产物，m．p．226-228℃。

实施例922-甲苯基乙酰氯

将2．0g邻-甲苯基乙酸溶于27ml亚硫酰氯的溶液在回流温度下加热1小时，在真空中蒸发挥发物，获得一残渣，该残渣在甲苯中浓缩三次，在真空中干燥，获得2．1g浅棕色油状所需产物。

实施例93N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-2-甲基苯乙酰胺

在0℃时，在0．334g 2-甲基-苯乙酰胺溶于5ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入0．346g三乙胺。搅拌3分钟后，加入0．500g 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，在室温下继续搅拌72小时，用45ml二氯甲烷稀释反应混合物，用水，2N柠檬酸，NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥反应混合物，通过水合硅酸镁滤层过滤，干燥反应混合物，通过水合硅酸镁滤层过滤，在真空中蒸发，获得一固体，用1∶1乙酸乙酯-己烷作冼脱剂，通过快速色谱层析法提纯上述固体，获得一固体，该固体在乙酸乙酯中结晶获得0．385g白色晶体状所需产物，m．p．198-200℃。

实施例9410，11-二氢-10-(3-甲基-4-硝基-苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

在氩气中，将1．81g 3-甲基-4-硝基苯甲酸和1．25g亚硫酰氯溶于75ml氯仿的混合物在回流温度下加热48小时。在真空中除去挥发物，获得一残渣，在真空中用甲苯蒸发该残渣数次。将残渣部分溶于二氯甲烷中，滤去固体，在真空中蒸发滤液，获得1．47g所需酰基氯，将1．36g酰基氯样品，0．90g N，N-二异丙基乙胺和1．25g10，11-二氢-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_溶于25ml二氯甲烷中，使之在室温下静置8小时。在反应混合物中加入水，分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤，在沸腾时在滤液中加入己烷，获得1．4g晶体状所需产物，m．p．246-248℃。

实施例9510，11-二氢-10-(4-氨基-3-甲苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

将1．22g 10，11-二氢-10-(3-甲基-4-硝基-苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，0．2g 10％Pd／C和0．35g无水肼溶于50ml无水乙醇的混合物在蒸汽浴中加热1小时。通过硅藻土热过滤反应混合物，在真空中蒸发后获得一残渣。将该残渣在二氯甲烷-己烷中结晶，获得0．95g晶体状所需产物，m．p．232-234℃。

实施例96N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氯杂_-10(11H)-基羰基)-2-甲苯基〕-2-甲基苯甲酰胺

将0．83g 10，11-二氢-10-(4-氨基-3-甲苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，0．59N，N-二异丙基乙胺和0．6g 2-甲基苯甲酰氯溶于50ml二氯甲烷的溶液在室温下搅拌18小时，用水洗涤反应混合物，用Na2SO4干燥有机层，并通过水合硅酸镁滤层，在沸腾时加入己烷，获得0．75g固体，将该固体在二氯甲烷-己烷中结晶，获得0．61g所需产物，m．p．125-130℃。

表   IV

使用实施例96的条件和合适取代的芳酰基氯来制备下述实施例。实施例号    化合物

97  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

    (11H)-基-羰基)-2-甲苯基〕-2-氯苯甲酰胺

98  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

    (11H)-基-羰基)-2-甲苯基〕-2，5-二氯苯甲酰胺

99  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

    (11H)-基-羰基)-2-甲苯基〕-2，4-二氯苯甲酰胺，

    m．p．213-215℃。

100  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基-羰基)-2-甲苯基〕-2-氯-4-甲苯甲酰胺

101  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基-羰基)-2-甲苯基〕-2-甲基-4-氯苯甲酰胺

102  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基-羰基)-2-甲苯基〕-2，3-二甲苯甲酰胺

103  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基-羰基)-2-甲苯基〕-2-甲氧基苯甲酰胺

104  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基-羰基)-2-甲苯基〕-2-三氟甲氧基苯甲酰

     胺

105  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基-羰基)-2-甲苯基〕-2，4-二甲氧基苯甲酰

     胺

106  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基-羰基)-2-甲苯基〕-苯甲酰胺

107  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基-羰基)-2-甲苯基〕-2-甲硫代苯甲酰胺

108  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基-羰基)-2-甲苯基〕-2，6-二氯苯甲酰胺

109  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基-羰基)-2-甲苯基〕-2-甲基-3-噻吩羧酰胺

110  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基-羰基)-2-甲苯基〕-2-甲基-3-噻吩羧酰胺

111  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基-羰基)-2-甲苯基〕-2-甲基-3-呋喃羧酰胺

112  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基-羰基)-2-甲苯基〕-3-甲基-2-呋喃羧酰胺

113  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基-羰基)-2-甲苯基〕-苯乙酰胺

114  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基-羰基)-2-甲苯基〕-2-氯苯乙酰胺

115  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基-羰基)-2-甲苯基〕-2-甲基苯乙酰胺

实施例11610，11-二氢-10-〔4-〔〔〔(2-甲苯基)氨基〕羧基〕氨基〕苯甲酰基〕-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

在氩气中，将0．93g 10，11-二氢-10-(4-氨基-3-甲基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_和0．37g异氰酸邻甲苯酯溶于50ml四氢呋喃的混合物在回流温度下加热24小时。在真空中蒸发挥发物，获得一残渣，将该残渣溶于二氯甲烷中，并通过水合硅酸镁滤层。在沸腾时在滤液中加入己烷，获得0．68g晶体状所需产物，m．p．115-158℃。

实施例117N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-1H-吲哚-5-羧酰胺

在氩气中，并在冰浴冷却下，向在319mg吲哚-5-羧酸溶于5ml四氢呋喃的溶液中加入418．4mg1，1′-羰基二咪唑，移开冷却浴，在室温下搅拌反应混合物2小时，在真空中蒸发挥发物，获得一残渣，将该残渣溶于3ml二甲苯中，然后加入500mg 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，并在120℃时加热18小时，在真空中蒸发挥发物，获得一残渣，将该残渣在40ml乙酸乙酯和水之间分配。用Na2SO4干燥有机层，在真空中蒸发挥发物，获得一残渣，用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱剂，通过色谱层析在制备型薄板上提纯上述残渣，获得140mg橙色固体状所需产物，m．p．130-170℃。

实施例1181-(邻-硝苄基)-咪唑-2-羧醛

用戊烷洗涤2．0g氢化钠(60％于油中)二次，在氩气中，在残渣中加入110ml N，N-二甲基甲酰胺。边搅拌边外部冷却，加入4．80g 2-咪唑羧醛，移开冷却浴，稍微的外部加热产生黄色溶液。在冰中冷却反应混合物，加入10．8g 2-硝苄基溴。在0℃时搅拌反应混合物18小时，在真空中除去挥发物，获得一残渣，在冰水中搅拌残渣，过滤，用水很好地洗涤滤饼，真空抽吸干燥，获得10．9g固体状所需产物，m．p．141-144℃，MH+232。

实施例11910，11-二氢-5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

将5．0g 1-(邻-硝苄基)-咪唑-2-羧醛样品溶于150ml热乙醇中，冷至室温，过滤，在滤液中加入0．5g 10％ Pd／C，在48psi下氢化混合物4小时，再加入0．5g 10％ Pd／C，在65psi下继续氢化25小时，通过硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼，在真空中蒸发滤液，获得一残渣，将该残渣溶于二氯甲烷中，用活性炭处理，通过硅藻土过滤，沸腾时在滤液中加入己烷，获得1．86g结晶固体状所需产物，m．p．164-170℃。

实施例12010，11-二氢-5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

在4mmol氢化锂铝于20ml无水四氢呋喃的悬浮液中加入1mmol 10，11-二氢-11-氧代-5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_溶液，在回流温度下加热混合物24小时，冷至0℃，在混合物中滴加入0．12ml水和6ml1N氢氧化钠，用乙酸乙酯萃取混合物，除去溶剂，获得固体状所需产物，在二氯甲烷-己烷中重结晶获得晶体，m．p．164-170℃。

实施例121N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-2-甲基苯甲酰胺

在冷至0℃的1．37g(5mmol)4-〔(2-甲基苯甲酰基)氨基〕苯甲酰氯溶于15ml二氯甲烷的混合物中加入1．5ml三乙胺，搅拌3分钟后，加入5mmol 10，11-二氢-5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂溶于5ml二氯甲烷的溶液，移开冷浴，约30分钟后，形成完全溶液。在室温下，搅拌反应混合物1小时，在真空中浓缩挥发物。将残渣溶于100ml乙酸乙酯中，用水，2N柠檬酸和盐水洗涤。用Na2SO4干燥溶液，在真空中浓缩挥发物，获得固体状所需产物。

实施例12210，11-二氢-10-(4-硝苯甲酰基)-5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

在氩气中，于10mmol 10，11-二氢-5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_溶于50ml二氯甲烷的溶液中加入15mmol三乙胺，然后用冰浴冷却，滴加入10mmol 4-硝苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的溶液，待完全加入后，移开冰浴，在室温下搅拌反应混合物2小时。在真空中除去挥发物，获得一残渣，将该残渣溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤溶液。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中蒸发，获得一固体，通过快速色谱法提纯该固体，获得固体状所需产物。

实施例12310，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

在35psi氢气压力下的Parr氢化器中，氢化5mmol 10，11-二氢-10-(4-硝苯甲酰基)-5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_溶于含0．2g 10％ Pd／C的10ml乙醇和10ml乙酸乙酯的混合物5小时，通过硅藻土滤层过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液获得一固体，通过快速色谱层析法提纯该固体获得所需产物。

实施例12410，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

在5mmol10，11-二氢-10-(4-硝基苯甲酰基)-5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_溶于100ml乙醇的溶液中加入0．5g 10％ Pd／C和10mmol肼，然后搅拌并在回流温度下回流3小时、通过硅藻土过滤反应混合物，在真空中浓缩滤液，通过硅藻土过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液，获得一残渣，将该残渣溶于二氯甲烷中，并通过水合硅酸镁滤层。在真空中浓缩滤液，获得所需产物，通过快速色谱法提纯上述产物，获得固体状所需产物。

实施例125N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-2-甲基苯甲酰胺

在1mmol 2-甲基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入1．5mmol三乙胺，搅拌15分钟后，加入1mmol 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，再搅拌混合物5小时，用水和盐水洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥反应混合物，过滤并在真空中蒸发获得一固体，通过快速色谱法提纯所述固体，获得固体状所需产物。

表    V

使用实施例125的条件和合适取代的芳酰基氯制备下述实施例实施例号    化合物

126  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-2-氯苯甲酰胺

127  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

    (11H)-基羰基)苯基〕-2，5-二氯苯甲酰胺

128  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

    (11H)-基羰基)苯基〕-2，4-二氯苯甲酰胺

129  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

    (11H)-基羰基)苯基〕-2-氟苯甲酰胺

130  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-2-氯-4-甲基苯甲酰胺

131  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-2-甲基-4-氯苯甲酰胺

132  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-2，4-二甲基苯甲酰胺

133  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

(11H)-基羰基)苯基〕-2，3-二甲基苯甲酰胺

134  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-2-甲氧基苯甲酰胺

135  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-2-三氟甲氧基苯甲酰胺

136  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-2，4-二甲氧基苯甲酰胺

137  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-2，6-二甲氧基苯甲酰胺

138  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-苯甲酰胺

139  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-2，6-二氯苯甲酰胺

140  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-2，6-二甲基苯甲酰胺

141  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-2-甲硫基苯甲酰胺

142  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-2-甲基-3-噻吩羧酰胺

143  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-3-甲基-2-噻吩羧酰胺

144  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-2-甲基-3-呋喃羧酰胺

145  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-3-甲基-2-呋喃羧酰胺

146  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-苯乙酰胺

147  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-2-氯苯乙酰胺

148  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-2-甲基苯乙酰胺

149  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-2-甲基-3-噻吩乙酰胺

150  N-〔4-(5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕-苯并二氮杂_-10

(11H)-基羰基)苯基〕-2-甲基-3-呋喃乙酰胺

实施例151N-〔4-(7-氢-5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基〕苯基〕-2-甲基苯甲酰胺

如实施例125所述，在室温下搅拌1mmol 7-氢-10，11-二氯-5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，1．1mmol 4-〔(2-甲基苯甲酰基)氨基〕苯甲酰氯和1．5mmol三乙胺溶于10ml二氯甲烷的混合物3小时，把工作进行下去，获得固体状所需产物。

实施例152N-〔4-(7-甲氧基-5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基〕苯基〕-2-甲基苯甲酰胺

如实施例125所述，在室温下搅拌1．0mmol 7-甲氧基-10，11-二氢-5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，1．1mmol 4-〔(2-甲基苯甲酰基)氨基〕苯甲酰氯和1．5mmol三乙胺溶于10ml二氯甲烷的混合物3小时，把工作进行下去，获得固体状所需产物。

实施例153N-〔4-(7，8-亚甲二氧基-5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基〕苯基〕-2-甲基苯甲酰胺

如实施例125所述，在室温下搅拌1．0mmol 7，8-亚甲氧基-10，11-二氢-5H-咪唑并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，1．1mmol 4-〔(2-甲基苯甲酰基)氨基〕苯甲酰氯和1．5mmol三乙胺溶于10ml二氯甲烷的混合物3小时，把工作进行下去，获得固体状所需产物。

实施例1544，5-二氢-5-(4-硝苯甲酰基)吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉

在氩气中，在5mmol 4，5-二氢-吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉溶于50ml二氯甲烷的溶液中加入10mmol三乙胺，然后用水溶冷却，滴加入5mmol 4-硝基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的溶液。完全加入后，移开冰浴，在室温下搅拌反应混合物2小时，在真空中除去挥发物，获得一残渣，将该残渣溶于乙酸乙酯中，用水，1NHCl，NaHCO3和盐水洗涤溶液。用Na2SO4干燥反应混合物，过滤，并在真空中蒸发，获得一固体，通过快速色谱法提纯该固体，获得固体状所需产物(从乙酸乙酯中)，m．p．174-178℃。

实施例1554，5-二氢-5-(4-氨基苯甲酰基)吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉

将1mmol 4，5-二氢-5-(4-硝苯甲酰基)吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉溶于含0．2g 10％ Pd／C的10ml乙醇和10ml乙酸乙酯的混合物氢化5小时，通过硅藻土滤层过滤反应混合物，在真空中浓缩滤液，获得一固体，通过快速色谱法提纯上述固体，获得所需产物，m．p．225-228℃。

实施例1564，5-二氢-5(4-氨基苯甲酰基)吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉

在1mmol 4，5-二氢-5-(4-硝基苯甲酰基)吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉溶于20ml乙醇的溶液中加入0．2g 10％ Pd／C和2．5mmol肼，随后搅拌并在回流温度下加热2小时。通过硅藻土过滤热反应混合物，用热氯仿洗涤滤饼，在真空中浓缩滤液。用乙酸乙酯研磨残渣，过滤混合物，获得晶体状所需产物，m．p．225°-228℃。

实施例157N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基〕-2-甲基苯甲酰胺

在1．5mmol 2-甲基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入3mmol三乙胺。搅拌15分钟后，加入1．5mmol 4，5-二氢-5-(4-氨基苯甲酰基)吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉，搅拌混合物5小时。用水，1NHCl，NaHCO3和盐水洗涤反应混合物，用Na2SO4干燥反应混合物，过滤并在真空中蒸发，获得一固体，通过快速色谱层析法提纯上述固体，获得固体状所需产物，m．p．206-207℃。

表    VI

使用实施例157的条件和合适取代的芳酰基氯来制备下述实施例。实施例号    化合物

158  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2-氯苯甲酰胺

159  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2，5-二氯-苯甲酰胺

160  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2，4-二氯-苯甲酰胺，m．p．200-202℃

161  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2-氯-4-甲基-苯甲酰胺

162  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2-甲基-4-氯-苯甲酰胺

163  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2，4-二甲基-苯甲酰胺

164  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2，3-二甲基-苯甲酰胺，m．p．216-220℃

165  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2-甲氧基-苯甲酰胺

166  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2-三氟甲氧基苯甲酰胺

167  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2，4-二甲氧基-苯甲酰胺

168  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2，6-二甲氧基-苯甲酰胺

169  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕苯甲酰胺

170  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2，6-二氯-苯甲酰胺

171  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2，6-二甲基-苯甲酰胺

172  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2-(甲硫基)-苯甲酰胺

173  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2-甲基-3-噻吩羧酰胺

174  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-3-甲基-2-噻吩羧酰胺

175  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2-甲基-3-呋喃羧酰胺

176  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-3-甲基-2-呋喃羧酰胺

177  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕苯乙酰胺

178  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2-氯苯乙酰胺

179  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2-甲苯乙酰胺，黄色泡沫状物

180  N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯

     基〕-2-甲基-3-噻吩乙酰胺

实施例1819，10-二氢-4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕二氮杂_

在4mmol氢化铝锂溶于25ml无水四氢呋喃的悬浮液中加入1mmol 9，10-二氢-4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕二氮杂-9-酮。在回流温度下加热混合物12小时，并使之静置过夜，在混合物中滴加入0．12ml水，然后加入6ml 1N氢氧化钠，用乙酸乙酯萃取混合物，干燥萃取液(Na2SO4)。在真空中除去挥发物，获得固体状所需产物。

实施例1829，10-二氢-4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕二氮杂_

将1mmol 4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕二氮杂_和0．2g 10％ Pd／C于10ml乙醇中氢化18小时。通过硅藻土过滤反应混合物，在真空中蒸发滤液，获得固体状所需产物。

实施例183N-〔4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕二氮杂_-10-(9H)-基羰基)苯基〕-2-甲基苯甲酰胺

在冷至0℃的1．1mmol 4-〔(2-甲基苯甲酰基)氨基〕苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的混合物中加入15mmol三乙胺，在混合物中加入1mmol 9，10-二氢-4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕二氮杂_，在室温下搅拌混合物2小时。在真空中浓缩反应混合物，将残渣溶于100ml乙酸乙酯中，用水，2N柠檬酸，NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥溶液，在真空中浓缩挥发物，获得一固体，通过快速色谱法提纯上述固体，获得所需产物。

实施例1849，10-二氢-10-(4-硝苯甲酰基)-4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕二氮杂_

在氩气中，在1．0mmol 9，10-二氢-4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕二氮杂_溶于10ml二氯甲烷的溶液中加入1．5mmol三乙胺，随后用冰浴冷却。滴加入1．1mmol 4-硝苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的溶液。滴加完毕后，移开冰浴，在室温下搅拌反应混合物2小时，在真空中除去挥发物，获得一残渣，将之溶于乙酸乙酯中，用水，1NHCl，NaHCO3和盐水洗涤溶液。用Na2SO4干燥反应混合物，过滤并在真空中蒸发，获得一固体，在硅胶上，通过快速色谱法提纯上述固体，获得固体状所需产物。

实施例1859，10-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕二氮杂_

将1mmol 9，10-二氢-10-(4-硝苯甲酰基)-4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕二氮杂_溶于含0．2g 10％ Pd／C的10ml乙醇和10ml乙酸乙酯的混合物氢化5小时。通过硅藻土滤层过滤反应混合物。在真空中蒸发滤液，获得一固体，在硅胶上通过快速色谱层析法提纯上述固体，获得所需产物。

实施例1869，10-二氢-10-(4-氨苯甲酰基)-4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕二氮杂_

在1mmol 9，10-二氢-10-(4-硝苯甲酰基)-4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕二氮杂_溶于20ml乙醇的溶液中加入0．2g 10％Pd／C和2．5mmol肼，随后搅拌并在回流温度下加热3小时，室温下通过硅藻土过滤反应混合物，在真空中浓缩滤液。将残渣溶于二氯甲烷中，并通过水合硅酸镁薄的滤层在真空中浓缩滤液，获得所需产物，在硅酸上通过快速色谱层析法提纯上述产物，获得固体所需产物。

实施例187N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕二氮杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-2-甲基苯甲酰胺

在1．1mmol 2-甲基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入1．5mmol三乙胺。在混合物中加入1．1mmol 9，10-二氢-10-(4-氨苯甲酰基)-4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕二氮杂_，搅拌混合物5小时。用水，1N柠檬酸，NaHCO3和盐水冼涤反应混合物，用Na2SO4干燥反应混合物，过滤并在真空中蒸发，获得一固体，用乙酸乙酯-己烷作为溶剂，在硅胶上，通过快速色谱层析法提纯上述固体，获得固体状所需产物。

表    VII

使用实施例187的条件和合适取代的芳酰基氯来制备下述实施例实施例号    化合物

188  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-2-氯苯甲酰胺

189  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-2，5-二氯苯甲酰胺

190  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-2，4-二氯苯甲酰胺

l91  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-2-氯-4-甲苯甲酰胺

192  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-2-甲基-4-氯苯甲酰

     胺

193  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-2，4-二甲基苯甲酰

     胺

194  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-2，3-二甲基苯甲酰

     胺

195  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-2-甲氧基苯甲酰胺

196  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-2-三氟甲氧基苯甲

     酰胺

197  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-2，4-二甲氧基苯甲

     酰胺

198  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-2-甲氧基-4-氯苯甲

     酰胺

199  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-2，6-二氯苯甲酰胺

200  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-2-甲硫基苯甲酰胺

201  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-2-甲基-3-噻吩羧酰

     胺

202  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-3-甲基-2-噻吩羧酰

     胺

203  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-2-甲基-3-呋喃羧酸

      胺

204  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-3-甲基-2-呋喃羧酰

     胺

205  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-2-氯苯乙酰胺

206  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-2-甲苯乙酰胺

207  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-2-甲基-3-噻吩乙酰

     胺

208  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-环己烷羧酸胺

209  N-〔4-(4H-呋喃并〔2，3-e〕吡咯并〔1，2-a〕-〔1，4〕二

     氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕环己基乙酰胺

实施例210N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5(10H)-基羰基)-苯基〕-2-甲基苯甲酰胺

在冷至0℃的1．37g 4-〔(2-甲基苯甲酰基)氨基〕苯甲酰氯于15ml二氯甲烷的混合物中加入1．5ml三乙胺。在混合物中加入5mmol 5，10-二氢-4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_。在室温下搅拌反应混合物48小时，在真空中除去挥发物，获得一残渣，将该残渣溶于100ml乙酸乙酯中，用水，2N柠檬酸，NaHCO3水溶液和盐水冼涤，用Na2SO4干燥溶液，在真空中除去溶剂，用乙酸乙酯-己烷在硅胶上通过快速色谱法提纯残渣，获得所需产物，m．p．142°-146℃。

实施例2115，10-二氢-5-(4-硝苯甲酰基)-4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

在氩气中，在10mmol 5，10-二氢-4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_溶于50ml二氯甲烷的溶液中加入15mmol三乙胺，随后用冰浴冷却。滴加入11mmol 4-硝基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的溶液。添加完毕后，移开冰浴，在室温下搅拌反应混合物2小时。在真空中除去挥发物，获得一残渣，将该残渣溶于乙酸乙酯中，用水，NaHCO3和盐水洗涤溶液，用Na2SO4干燥反应混合物，过滤并在真空中蒸发，获得一固体，在硅胶上通过快速色谱层析法提纯固体，获得固体状所需产物，m．p．227°-229℃。

实施例2125，10-二氢-5-(4-氨基苯甲酰基)-4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

将5mmol 5，10-二氢-5-(4H-硝苯甲酰基)-4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_溶于含0．2g 10％ Pd／C的25ml乙醇和10ml乙酸乙酯的混合物氢化5小时。通过硅藻土滤层过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液，获得一固体，在硅胶上通过快速色谱法提纯上述固体，获得棕黄色固体状所需产物。

实施例2135，10-二氢-5(4-氨苯甲酰基)-4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

在5mmol 5，10-二氢-5-(4-硝苯甲酰基)-4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_溶于25ml乙醇的溶液中加入0．3g 10％ Pd／C和15mmol肼，在回流温度下加热混合物3小时，通过藻硅土过滤混合物。在真空中浓缩滤液，获得一残渣，将该残渣溶于二氯甲烷中，并通过水合硅酸镁薄滤层，在真空中浓缩滤液，获得所需产物，在硅胶上通过快速色层析法提纯上述产物，获得固体状所需产物，由质谱测得的精确质量：305．1402(M+H)。

实施例214N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5(10H)-基羰基)苯基〕-2-甲基苯甲酰胺

在3mmol 2-甲基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入5mmol三乙胺和3mmol 5，10-二氢-5-(4-氨苯甲酰基)-4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，在室温下搅拌混合物5小时，然后用水，NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中蒸发，获得一固体，在硅胶上通过快速色谱法提纯上述固体，所提固体状所需产物，m．p．142°-146℃。

表    VIII

使用实施例214的条件和合适取代的芳酰基氯来制备下述实施例实施例号    化合物

215  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-2-甲氧基苯乙酰胺，

     m．p．185-188℃

216  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-2，5-二氯苯甲酰胺

217  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-2，4二氯苯甲酰胺，无色泡

     沫状；由质谱测定的精确质量：479．0896(M+H)

218  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-2-氯-4-甲基苯甲酰胺

219  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-2-甲基-4-氯苯甲酰胺

220  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-2，4-二甲基苯甲酰胺

221  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-2，3-二甲基苯甲酰胺

222  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-2-甲氧基苯甲酰胺

223  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-2-三氯甲氧基苯甲酰胺

224  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-2，4-二甲氧基苯甲酰胺

225  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-2，6-二甲氧基苯甲酰胺

226  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

    (10H)-基羰基)苯基〕苯甲酰胺

227  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-2，6-二氯苯甲酰胺

228  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-2，6-二甲基苯甲酰胺

229  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-2-甲硫基苯甲酰胺

230  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-2-甲基-3-噻吩羧酰胺

231  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-3-甲基-2-噻吩羧酰胺

232  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-2-甲基-3-呋喃羧酰胺

233  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-3-甲基-2-呋喃羧酰胺

234  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-3-环己烯羧酰胺

235  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-2-氯苯乙酰胺

236  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-2-甲基苯乙酰胺

237  N-〔4-(4H-吡唑并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5

     (10H)-基羰基)苯基〕-2-甲基-3-噻吩乙酰胺

实施例2389，10-二氢-4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂_

在7．0g 9-氧代-9，10-二氢-4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂_溶于25ml无水四氢呋喃的混合物中加入9ml 10mol二甲基硫化硼溶于四氢呋喃的溶液。将混合物回流6小时，并将溶液冷至室温，滴加入25ml甲醇，在真空下除去挥发物。在残渣中加入100ml 2N NaOH。混合物回流5小时，过滤，用二氯甲烷萃取固体，用2N柠檬酸，水洗涤萃取液并干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶剂，获得固体状所需产物。

实施例239N-〔4-(4H-吡唑并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-a〕〔1，4〕二氮杂_-10(9H)-基羰基)-苯基〕-2-甲基苯甲酰胺

在冷至0℃的1．37g(5mmol)4-〔(2-甲苯甲酰基)氨基〕苯甲酰氯溶于15ml二氯甲烷的混合物中加入1．5ml三乙胺，在混合物中加入5mmol 9，10-二氢-4H-吡唑并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-c〕〔1，4〕二氮杂_。移开冷却浴，在室温下搅拌反应混合物48小时，在真空中除去挥发物，获得一残渣。将该残渣溶于100ml乙酸乙酯中，用水，2N柠檬酸，NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥溶液，在真空中除去溶剂，获得一固体，在硅胶上，通过快速色谱层析法提纯固体获得所需产物。

实施例2409，10-二氢-10-(4-硝基苯甲酰基)-4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂_

在氩气中，在10mmol 9，10-二氢-4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-a〕〔1，4〕二氮杂_溶于50ml二氯甲烷的溶液中加入15mmol三乙胺，然后用冰浴冷却，并滴加入11mmol 4-硝基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的溶液。滴加完毕后，移开冰浴，在室温下搅拌反应混合物2小时。在真空中除去挥发物，获得一残渣，将该残渣溶于乙酸乙酯中，用水，1NHCl，NaHCO3和盐水洗涤溶液，用Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中蒸发，获得一固体，在硅胶上通过快速色谱层析法提纯上述固体，获得固体状所需产物。

实施例2419，10-二氢-10-(4-氨苯甲酰基)-4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂_

将2g 9，10-二氢-10-(4-硝苯甲酰基)-4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂_于含0．2g 10％ Pd／C的20ml乙醇和20ml乙酸乙酯的混合物氢化5小时。通过硅藻土滤层过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液，获得一固体，通过快速色谱层析法提纯上述固体，获得所需产物。

实施例2429，10-二氢-10-(4-氨苯甲酰基)-4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂_

在5mmol 9，10-二氢-10-(4-硝基苯甲酰基)-4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂_溶于25ml乙醇的溶液中加入0．13g10％ Pd／C和15mmol肼，搅拌，并在回流温度下加热3小时，通过硅藻土过滤冷反应混合物。在真空中浓缩滤液，获得一残渣。将该残渣溶于二氯甲烷中，并通过水合硅酸镁滤层，在真空中浓缩滤液，获得所需产物，在硅胶上通过快速色谱法提纯上述产物，获得固体状所需产物。

实施例243N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-2-甲基苯甲酰胺

在5mmol 2-甲基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入7mmol三乙胺和5mmol 9，10-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂_，搅拌混合物5小时。用水，2N柠檬酸，NaHCO3和盐水洗涤反应混合物。用Na3SO4干燥有机层，过滤并在真空中蒸发，获得一固体，在硅胶上通过快速色谱法提纯上述固体，获得固体状所需产物。

表    IX

使用实施例243的条件和合适取代的芳酰基氯来制备下述实施例实施例号    化合物

244  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-2-氯-苯甲酰胺

245  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-2，5-二氯-苯甲酰胺

246  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

    杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-2，4-二氯-苯甲酰胺

247  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-2-氯-4-甲基苯甲酰胺

248  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-2-甲基-4-氯苯甲酰胺

249  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-2，4-二甲基苯甲酰胺

250  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-2，3-二甲基苯甲酰胺

251  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-2-甲氧基-苯甲酰胺

252  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-2-三氟甲氧基苯甲酰

     胺

253  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-2，4-二甲氧基苯甲酰

     胺

254  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-2，6-二甲氧基苯甲酰

     胺

255  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-2，6-二氯苯甲酰胺

256  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-2，6-二甲基苯甲酰胺

257  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-2-甲氧基-4-氯苯甲酰

     胺

258  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-2-甲氧基苯乙酰胺

259  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-2-(甲硫基)-苯甲酰胺

260  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-2-甲基-3-噻吩羧酰胺

261  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-3-甲基-2-噻吩羧酰胺

262  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-3-甲基-2-呋喃羧酰胺

263  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-3-氯苯乙酰胺

264  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-2-甲基苯乙酰胺

265  N-〔4-(4H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-10(9H)-基羰基)苯基〕-2-甲基-3-噻吩乙酰胺

实施例2664，10-二氢-5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂_

在7．0g 5-氧代-4，5-二氢吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂_溶于25ml无水四氢呋喃的悬浮液中加入9ml 10M溶于四氢呋喃的甲硼烷-二甲基硫化物。将混合物回流6小时。将溶液冷至室温，滴加入25ml甲醇。在真空中除去挥发物。在残渣中加入100ml 2N NaOH。将混合物回流5小时，过滤。用二氯甲烷萃取固体，用2N柠檬酸，水洗涤萃取液，干燥(Na2SO4)，除去溶剂获得一固体。

实施例267N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2-甲基苯甲酰胺

在冷至0℃的5．5mmol 4-〔(2-甲基苯甲酰基)氨基〕苯甲酰氯溶于20ml二氯甲烷的混合物中加入7．5mmol三乙胺和5mmol 4，10-二氢-5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂_。移开冷浴，在室温下搅拌反应混合物48小时。在真空中除去挥发物，获得一残渣。将该残渣溶于100ml乙酸乙酯中，用水，2N柠檬酸，NaH-CO3水溶液和盐水洗涤溶液。用Na2SO4干燥溶液，在真空中浓缩溶剂，获得一固体，在硅胶上，通过快速色谱层析法提纯上述固体，获得固体和泡沫状所需产物m．p．162°-188℃，对C25H21N3O2S的分析，计算值：C，70．2；H，5．0；N，9．8；S，7．5；测得值：C，69．5；H5．2；N，9．6；S，7．0。

实施例2684，10-二氢-4-(4-硝苯甲酰基)-5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂_

在氩气中，在3mmol 4，10-二氢-5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂_溶于10ml二氯甲烷的溶液中加入5mmol三乙胺，然后用冰浴冷却。滴加入3．3mmol 4-硝苯甲酰氯溶于3ml二氯甲烷的溶液。滴加完毕后，移开冰浴，在室温下搅拌反应混合物2小时，在真空中除去挥发物，获得一残渣，将该残渣溶于乙酸乙酯中，用水，2N柠檬酸，NaHCO3和盐水洗涤溶液，用Na2SO4干燥反应混合物，过滤并在真空中蒸发，获得一固体，在硅胶上，通过快速色谱法提纯上述固体，获得固体状所需产物。

实施例2694，10-二氢-4-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂_

将5mmol 4，10-二氢-4-(4-硝苯甲酰基)-5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂_溶于含0．2g 10％ Pd／C的25ml乙醇和25ml乙酸乙酯的混合物氢化5小时。通过硅藻土滤层过滤反应混合物。在真空中蒸发滤液，获得-固体，在硅胶上，通过快速色谱法提纯上述固体，获得所需产物。

实施例2704，10-二氢-4-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂_

在5mmol 4，10-二氢-4-(4-硝苯甲酰基)-5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂_溶于25ml乙醇的混合物中加入0．3g10％ Pd／C和15mmol肼，然后搅拌并在回流温度下加热3小时。通过硅藻土过滤冷却的反应混合物。在真空中浓缩滤液，获得一残渣，将该残渣溶于二氯甲烷中，并通过水合硅酸镁滤层。在真空中浓缩滤液，获得所需产物。在硅胶上通过快速色谱层析法提纯上述产物，获得固体状所需产物。

实施例271N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2-甲基苯甲酰胺

在3mmol 2-甲基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入5mmol三乙胺和3mmol 4，10-二氢-4-(4-氨苯甲酰基)-5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂_。搅拌混合物5小时，用水，2N柠檬酸，NaHCO3和盐水洗涤反应混合物，用Na2SO4干燥反应混合物，过滤并在真空中蒸发，获得一固体，在硅胶上通过快速色谱法提纯上述固体，获得固体状所需产物，m．p．162°-188℃(非晶体)。

表    X

使用实施例271的条件和合适取代的芳酰基氯来制备下述实施例实施例号    化合物

272  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2-氯-苯甲酰胺

273  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2，5-二氯-苯甲酰胺

274  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2，4-二氯苯甲酰胺

     (固体泡沫)，m．p．105-190℃；对C24H17N3Cl2O2S

     的分析，计算值：C，59．8；H，3．6；N，8．7；S，6．6；

     Cl，14．7．测得值：C，59．6；H，3．8；N，8．1；S，

     5．5；Cl，14．0．

275  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2-氯-4-甲基苯甲酰胺

276  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2-甲基-4-氯苯甲酰胺

277  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2，4-二甲基-苯甲酰胺

278  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2，3-二甲基-苯甲酰胺

279  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2-甲氧基-苯甲酰胺

280  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2-三氟甲氧基苯甲酰

     胺

281  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2，4-二甲氧基苯甲酰

     胺

282  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2，6-二甲氧基苯甲酰

     胺

283  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2，6-二氯苯甲酰胺

284  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2，6-二甲基苯甲酰胺

285  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2-甲硫基-苯甲酰胺

286  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2-甲基-3-噻吩羧酰胺

287  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-3-甲基-2-噻吩羧酰胺

288  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-3-甲基-2-呋喃羧酰胺

289  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-3-氯-苯乙酰胺

290  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2-甲氧基-苯乙酰胺

291  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2-甲氧基-4-氯苯甲酰

     胺

292  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2-甲基苯乙酰胺

293  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮

     杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2-甲基-3-噻吩乙酰胺

实施例2946，7-二氢-5-(4-硝基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂_

在氩气中在10mmol 6，7-二氢-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂_溶于30ml二氯甲烷的溶液中加入15mmol三乙胺，然后用冰浴冷却。滴加入11mmol 4-硝苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的溶液，滴加完毕后，移开冰浴，在室温下搅拌反应混合物2小时。在真空中除去挥发物，获得一残渣，将该残渣溶于乙酸乙酯中。用水，2N柠檬酸，NaHCO3和盐水洗涤溶液，用Na2SO4干燥反应混合物，过滤并在真空中蒸发，获得一固体，在硅胶上通过快速色谱法提纯上述固体，获得固体状所需产物。

实施例2956，7-二氢-5-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂_

将2．0g 6，7-二氢-5-(4-硝苯甲酰基)-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂_，及含0．2g 10％ Pd／C的20ml乙醇和20ml乙酸乙酯的混合物氢化5小时。通过硅藻土滤层过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液，获得一固体，在硅胶上通过快速色谱法提纯上述固体，获得所需产物。

实施例2966，7-二氢-5-(4-氨苯甲酰基)-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂_

在5mmol 6，7-二氢-5-(4-硝苯甲酰基)-5H-吡咯并〔1；2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂_溶于25ml乙醇的溶液中加入0．3g 10％ Pd／C和15mmol肼，然后搅拌并在回流温度下加热3小时。通过硅藻土过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液，获得一残渣，将该残渣溶于二氯甲烷中，并通过水合硅酸镁滤层过滤。在真空中浓缩滤液，获得所需产物，在硅胶上通过快速色谱层析法提纯上述产物，获得固体状所需产物。

实施例297N-〔4-(6，7-二氢-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂_-5-基)羰基〕-2-甲基苯甲酰胺

在冷至0℃的1．37g(5mmol)4-〔(2-甲苯甲酰基)氨基〕苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的混合物中加入7mmol三乙胺和5mmol 6，7-二氢-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂_。移开冷却浴，在室温下搅拌反应混合物48小时。在真空中除去挥发物，获得一残渣。将该残渣溶于100ml乙酸乙酯中，用水，2N柠檬酸，NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥溶液，在真空中除去溶剂，获得一固体，用乙醚-己烷研磨上述固体，获得所需产物，质谱(CI)：422(M+H)。

实施例298N-〔4-〔(6，7-二氢-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮_-5-基)羰基〕-2-甲基苯甲酰胺

在5mmol 2-甲基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入7mmol三乙胺和5mmol 6，7-二氢-5-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂_，用水，2M柠檬酸，NaHCO3和盐水洗涤反应混合物用Na2SO4干燥的机层，过滤并在真空中蒸发，获得一固体，在硅胶上通过快速色谱法提纯固体，获得固体状所需产物：质谱(CI)：422(M+H)。

表XI

使用实施例298的条件和合适取代的芳酰基氯来制备下述实施例：实施例号  化合物

299  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂鎓5-基)羰基]苯基]-2-氯苯甲酰胺

300  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂_5-基)羰基]苯基]-2，5-二氯苯甲酰胺

301  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂_5-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺

302  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂_5-基)羰基]苯基]-2-氯-4-甲基苯甲酰胺

303  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂_5-基)羰基]苯基]-2-甲基-4-氯苯甲酰胺

304  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂_5-基)羰基]苯基]-2，4-二甲基苯甲酰胺

305  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂_5-基)羰基]苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺

306  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂_5-基)羰基]苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺

307  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂_5-基)羰基]苯基]-2-三氟甲氧基苯甲酰胺

308  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂_5-基)羰基]苯基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺

309  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂_5-基)羰基]苯基]-2，6-二甲氧基苯甲酰胺

310  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂_5-基)羰基]苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺

311  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂_5-基)羰基]苯基]-2，6二甲基苯甲酰胺

312  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂_5-基)羰基]苯基]-2-甲硫基苯甲酰胺

313  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂_5-基)羰基]苯基]-2-甲基-3-噻吩羧酰胺

314  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂_5-基)羰基]苯基]-3-甲基-噻吩羧酰胺

315  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂_5-基)羰基]苯基]-2-甲基-3-呋喃羧酰胺

316  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂_5-基)羰基]苯基]-3-甲基-2-呋喃羧酰胺

317  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂_5-基)羰基]苯基]苯乙酰胺

318  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂_5-基)羰基]苯基]-2-氯苯甲酰胺

319  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂_5-基)羰基]苯基]-2-甲基苯乙酰胺

320  N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二

     氮杂_5-基)羰基]苯基]-2-甲基-3-噻吩乙酰胺

实施例3215，6-二氢-4H-[1，2，4，]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮杂_

在7．0g5，6-二氢-4H-[1，2，4]-三唑并-[4，3-a][1，5]苯并二氮杂_5-酮溶于25ml四氢呋南的混合物中加入9ml10M于四氢呋喃的甲硼烷一二甲基硫化物，将混合物回流6小时，冷至室温，滴加入25ml甲醇，在真空中除去挥发物，获得一残渣，在该残渣中加入100ml 2N氢氧化钠，将混合物回流5小时，冷却，用二氯甲烷萃取，用2N柠檬酸，水洗涤萃取液，并干燥(Na2SO4)在真空中除去溶剂，获得一固体，在硅胶上通过色谱层析法提纯该固体，获得所需产物。

实施例322

N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮杂_-6(5H)基羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺

在5mmol 5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮杂_于20ml二氯甲烷的混合物中加入5．5mmol 4-[(2-甲苯甲酰基)氨基]苯甲酰氯，然后再加入7．5mmol三乙胺，在高温下搅拌混合物8小时，然后用水，NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)溶液，在真空中除去溶剂，获得一固体，用乙酸乙酯-己烷作为溶剂，在硅胶上通过色谱法提纯该固体，获得玻璃状所需产物。

实施例323

5，6-二氢-6-4(4-硝基苯甲酰基)-4H[1，2，4，]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮杂_

在氩气中，在3mmol 5，6-二氢-4H-[1，2，4]-三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮杂_溶于10ml二氯甲烷的混合物中加入5mmol三乙胺，在混合物中滴加入3．3mmol 4-硝苯甲酰氯溶于3ml二氯甲烷的溶液，在高温下搅拌混合物3小时，然后用水，NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)有机层，在真空中除去溶剂，在硅胶上通过色谱层析法提纯残渣获得固体状所需产物。

实施例324

5，6-二氢-6-(氨基苯甲酰基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂_

在5mmol 5，6-二氢-6-(4-硝苯甲酰基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3，-a][1，4]苯并二氮杂_溶于25ml乙醇的混合物中加入0．3g10％ Pd／C和15mmol肼，将混合物回流3小时，冷却，并通过硅藻上过滤，在真空中浓缩滤液，在硅胶上通过色谱法提纯残渣，获得固体状所需产物。

表XII

使用实施例322的条件和合适取代的芳酰基氯来制备下述实施例：实施例号  化合物

325  N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二

     氮杂_-6(5H)-基羰基)苯基]-2-氯苯甲酰胺

326  N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二

     氮杂_-6(5H)-基羰基)苯基]-2，5-二氯苯甲酰胺

327  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2，4-二氯苯甲酰胺

328  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2，3-二氟苯甲酰胺

329  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2-氯-4-甲基苯甲酰胺

330  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2-甲基-4-氯苯甲酰胺

331  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2，4-二甲基苯甲酰胺

332  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2，3-二甲基苯甲酰胺

333  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2-甲氧基苯甲酰胺

334  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2-三氟甲氧基苯甲酰胺

335  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2，3-二氯苯甲酰胺

336  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2，4-二甲氧基苯甲酰胺

337  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2，6-二甲氧基苯甲酰胺

338  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2-甲氧基-4-氯苯甲酰胺

339  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2-三氟甲基苯甲酰胺

340  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2，6-二氯苯甲酰胺

341  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2，6-二甲基苯甲酰胺

342  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2-甲硫基苯甲酰胺

343  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2-甲基-3-噻吩羧酰胺

344  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-3-甲基-2-噻吩羧酰胺

345  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2-甲基-3-呋喃羧酰胺

346  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2-甲基-3-呋喃羧酰胺

347  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-3-甲基-2-呋喃羰酰胺

348  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2-甲氧基苯乙酰胺

349  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2-甲基苯乙酰胺

350  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2-氯苯乙酰胺

351  N-〔4-(4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮

     杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2-甲基-3-噻吩乙酰胺

实施例352N-〔4-(1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2-甲基苯甲酰胺

在5mmol5，6-二氢-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮杂_溶于20ml二氯甲烷的混合物中加入5．5mmol 4-〔(2-甲苯甲酰基)氨基〕苯甲酰氯和7．5mmol三乙胺。在室温下搅拌混合物8小时，然后用水，NaHCO3水溶液和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，在真空中除去溶剂，获得一固体，用乙酸乙酯-己烷作为溶剂，在硅胶上通过色谱层析法提纯固体，获得所需产物。

实施例353N-〔4-(1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮杂_-6(5H)基羰基)苯基〕-2，4-二氯苯甲酰胺

在5mmol 5，6-二氯-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮杂_于20ml二氯甲烷的混合物中加入5．5mmol 4-〔(2，4-二氯苯甲酰基)氨基〕苯甲酰氯和7．5mmol三乙胺，在室温下搅拌混合物8小时，然后用水，NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)有机层，在真空中除去溶剂，获得一固体。在硅胶上通过色谱法提纯固体，获得固体状所需产物。

实施例354N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11)-基羰基)苯基〕-3-环己烯羧酰胺

在室温下，搅拌0．50g 10，11-二氢-10(4-氨苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，0．286g 3-环己烯羰基氯和346μl三乙胺于5ml二氯甲烷的混合物16小时。用50ml二氯甲烷稀释混合物，用20ml水，2N柠檬酸，1N NaHCO3，盐水洗涤溶液，并干燥(Na2SO4)。通过水合硅酸镁滤层过滤溶液，并在真空中蒸发滤液。在厚层硅胶板上对残渣进行色谱层析提纯，获得一固体，将该固体在乙酸乙酯中结晶，获得0．34g晶体，m．p．216-218℃。

实施例355N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11)-基羰基)苯基〕-5-甲基-2-噻吩羧酰胺

在冷至0℃的0．318g 5-甲基-2-噻吩羰基氯溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入0．50g 10，11-二氢-10-(4-氨苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_和346μl三乙胺。在室温下搅拌混合物16小时，用50ml二氯甲烷稀释。分别用20ml水，2N柠檬酸，1MNaHCO3，盐水洗涤溶液，并干燥(Na2SO4)。通过水合硅酸镁薄滤层过滤溶液，并在真空中蒸发滤液，获得一固体。将该固体在乙酸乙酯中结晶，获得0．53g晶体，m．p．235-238℃。

实施例356N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11)基羰基)苯基〕-环已基乙酰胺

在冷至0℃的0．318g环己基乙酰氯溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入0．50g 10，11-二氢-10-(4-氯基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_和346μl三乙胺。在室温下搅拌混合物16小时，用50ml二氯甲烷稀释，分别用20ml水，2N柠檬酸，1MNaH-CO3，盐水洗涤溶液，并干燥(Na2SO4)。通过水合硅酸镁薄滤层过滤溶液，并在真空中蒸发滤液，获得一固体，将该固体在乙酸乙酯中结晶，获得0．52g晶体，m．p．231-234℃。

实施例357N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11)-基羰基)苯基〕-2-氟苯乙酰胺

在冷至0℃的0．342g 2-氟苯基乙酰氯溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入0．50g 10，11-二氢-10-(4-氨苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_和346μl三乙胺在室温下搅拌混合物16小时，用50ml二氯甲烷稀释。分别用20ml水，2N柠檬酸，1M NaHCO3，盐水洗涤溶液，并干燥(Na2SO4)。通过水合硅酸镁薄滤层过滤溶液，在真空中蒸发滤液，获得一固体，将该固体在乙酸乙酯中结晶，获得0．43g晶体，m．p．204-207℃。

实施例358N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11)-基羰基)苯基〕-环己烷羧酰胺

在冷至0℃的0．342g环己烷羰基氯溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入0．50g 10，11-二氢-10-(4-氨苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_和346μl三乙胺。在室温下搅拌混合物16小时，用50ml二氯甲烷稀释，分别用20ml水，2N柠檬酸，1M NaH-CO3盐水洗涤溶液，并干燥(Na2SO4)。通过水合硅酸镁薄滤层过滤溶液，在真空中蒸发滤液，获得一固体。将该固体在乙酸乙酯中结晶，获得0．54g晶体，m．p．202-204℃。

实施例3594-〔N-甲基-N-(2-甲苯甲酰氨基〕苯甲酰氯

将6．72g 4-〔N-甲基-N-(2-甲苯甲酰基)氨基〕苯甲酸溶于20ml亚硫酰氯的溶液回流1小时。在真空中除去挥发物，在残渣中加入甲苯，然后在真空中除去甲苯(重复几次)，获得7．3g棕色油状产物。

实施例3604-〔N-甲基-N-(2-甲苯甲酰基)氨基〕苯甲酸

在氩气中，用己烷洗涤1．51g氢化钠(60％溶于油)样品，除去油。在洗涤过的氢化钠中加入5ml N，N-二甲基甲酰胺。在此混合物中滴加入8．69g4-〔(2-甲苯甲酰基)氨基〕苯甲酯乙酯溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液，在室温下搅拌混合物0．5小时，然后加入5．23g甲基碘，在室温下搅拌混合物16小时，用水稀释混合物，用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)萃取液，浓缩以减小体积，通过水合硅酸镁薄滤层过滤溶液，在真空中浓缩滤液，获得11g油状物(产物和N，N-二甲基甲酰胺的1∶1混合物)，将前述产物，4-〔N-甲基-N-(2-甲苯甲酰基)氨基〕苯甲酸乙酯(11g)溶于加入的30ml甲醇和加入25ml 2N NaOH，将混合物回流2小时，除去溶剂，用乙醚萃取残渣，清除去乙醚，并将剩余的残渣溶于50ml水中，用2N柠檬酸酯化此溶液，过滤除去固体，用水洗涤，空气干燥产物，获得6．72g晶体，m．p．187-190℃。

如上述实施例360，但取代合适的4-〔(N-芳甲酰基)氨基〕苯甲酸乙酯，来制备下述化合物。

实施例361

4-〔N-甲基-N-(2-氯苯甲酰基)氨基〕苯甲酸

实施例362

4-〔N-甲基-N-(2，5-二氯苯甲酰基)氨基〕苯甲酸

实施例363

4-〔N-甲基-N-(2，4-二氯苯甲酰基)氨基〕苯甲酸

实施例364

4-〔N-甲基-N-(2-氯-4-甲苯甲酰基)氨基〕苯甲酸

实施例365

4-〔N-甲基-N-(2-甲基-4-氯苯甲酰基)氨基〕苯甲酸

实施例366

4-〔N-甲基-N-(2，4-二甲苯甲酰基)氨基〕苯甲酸

实施例367

4-〔N-甲基-N-(2，3-二甲苯甲酰基)氨基〕苯甲酸

实施例368

4-〔N-甲基-N-(2-甲氧基苯甲酰基)氨基〕苯甲酸

实施例369

4-〔N-甲基-N-(2-三氟甲氧基苯甲酰基)氨基〕苯甲酸

实施例370

4-〔N-甲基-N-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)氨基〕苯甲酸

实施例371

4-〔N-甲基-N-(2-甲氧基-4-氯苯甲酰基)氨基〕苯甲酸

实施例372

4-〔N-甲基-N-(2-甲硫基苯甲酰基)氨基〕苯甲酸

实施例373

4-〔N-甲基-N-(2-甲基噻吩-3-基羰基)氨基〕苯甲酸

实施例374

4-〔N-甲基-N-(3-甲基噻吩-2-基羰基)氨基〕苯甲酸

实施例375

4-〔N-甲基-N-(2-甲基呋喃-3-基羰基)氨基〕苯甲酸

实施例376

4-〔N-甲基-N-(3-甲基呋喃-2-基羰基)氨基〕苯甲酸

实施例377

4-〔N-甲基-N-(苯乙酰基)氨基〕苯甲酸

实施例378

4-〔N-甲基-N-(2-氯苯乙酰基)氨基〕苯甲酸

实施例379

4-〔N-甲基-N-(2-甲氧基苯乙酰基)氨基〕苯甲酸

实施例380

4-〔N-甲基-N-(2-甲基苯乙酰基)氨基〕苯甲酸

实施例381

4-〔N-甲基-N-(环己基羰基)氨基〕苯甲酸

实施例382

4-〔N-甲基-N-(3-环己烯羰基)氨基〕苯甲酸

实施例383

4-〔N-甲基-N-(环己乙酰基)氨基〕苯甲酸

实施例384

N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-N-甲基-2-甲基苯甲酰胺

在室温下，将0．27g 10，11-二氢-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，0．518g4-〔N-甲基-N-(2-甲苯甲酰基)氨基〕苯甲酰氯，0．182g三乙胺和7ml四氢呋喃的混合物搅拌3小时，在混合物中加入0．29g4-〔N-甲基-N-(2-甲基甲酰基)氨基〕苯甲酰氯和0．10g三乙胺溶于2ml二氯甲烷的溶液，搅拌混合物2天。将混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取，用水，1NHCl，1N NaHCO3洗涤萃取液，并干燥(Na2SO4)通过水合硅酸镁薄滤层过滤溶液，在真空中蒸发滤液，残渣在二氯甲烷-己烷中结晶，获得0．38g晶体，m．p．168-170。如上述实施例384。

实施例385N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-氯苯甲酰胺

实施例386N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2，5-二氯苯甲酰胺。

实施例387N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-氯-4-甲基苯甲酰胺

实施例388N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-甲基-4-氯苯甲酰胺

实施例389N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2，4-二甲基苯甲酰胺

实施例390N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺

实施例391N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例392N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-三氟甲氧基苯甲酰胺

实施例393N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2，4-二甲氧基苯甲酰胺

实施例394N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-甲氧基-4-氯苯甲酰胺

实施例395N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-甲硫基苯甲酰胺

实施例396N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并三氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-甲基-3-噻吩羧酰胺

实施例397N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-噻吩羧酰胺

实施例398N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-甲基-3-呋喃羧酰胺

实施例399N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基苯乙酰胺

实施例400N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-氯苯乙酰胺

实施例401N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-甲氧基苯乙酰胺

实施例402N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-甲基苯乙酰胺

实施例403N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-2-甲基-3-噻吩乙酰胺

实施例404N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基环己烷羧酰胺

实施例405N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基环己基乙酰胺

实施例406N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-3-环己烯羧酰胺

实施例407N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2，4-二氯苯甲酰胺

在室温下，搅拌0．40g 10，11-二氢-10-(3-甲基-4-氨苯甲酰基)5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_，0．40g 2，4-二氯苯甲酰氯和0．75g二异丙乙胺溶于50ml二氯甲烷的混合物16小时，用水洗涤混合物，干燥(MgSO4)，并使溶液通过水合硅酸镁薄滤层过滤浓缩滤液，加入己烷，获得晶体，在二氯甲烷-乙烷中重结晶。获得0．52g品体，m．p．213-215℃。

实施例408

1-(2-硝苯基)-1H-吡咯-2-羧醛

用己烷(在氢气中)洗涤4．79g氢化钠样品(60％溶于油中)，在氢化钠中加入200ml无水N，N-二甲基甲酰胺，将混合物冷至0℃，在混合物中加入10，11g少量的吡咯-2-羧醛，搅拌混合物10分钟，滴加入15．0g 1-氟-2-硝基苯，加入完毕后，在室温下搅拌混合物16小时，在高真空中浓缩混合物(65℃)。在残渣中加入400ml二氯甲烷，分别用150mlH2O，盐水洗涤混合物，并干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶剂，获得黄色固体，在乙酸乙酯-己烷(9∶1)中结晶，获得17．0g淡黄色晶体，m．p．119℃-122℃。

实施例4094，10-二氢-5H-吡咯并[1，2-α]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂_

在冰浴冷却的2．1g吡咯-2-羧酸和3．2g3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯于40ml无水二氯甲烷的混合物中加入4gN，N-二环乙基碳化二亚胺，在室温下搅拌混合物3小时，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，然后用60ml丙酮萃取两次，浓缩丙酮萃取液，干燥，获得0．8g固体，m．p．214-218℃。在前述化合(1．19g)于20ml无水四氢呋喃的悬浮液中加入0．2g氧化钠(60％溶于油)，放出氧气后，搅拌混合物，并回流4．5小时，冷却，倒入冰水中，过滤沉淀的固体，用石油醚(bp30-60℃)研磨固体，获得0．75g固体状4，10-二氢-4，10-二氧代-5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂_，m．p．280-290℃，在前述化合物(0．362g)中加入冰水冷却的1M溶于四氢呋喃的二甲硼烷，在室温下搅拌混合物65小时，浓缩溶液至干燥，并在残渣中加入冰水，用稀HCl酸化混合物，搅拌，然后用固体NaHCO3碱化，过滤混合物，获得0．223g固体(泡沫)，m．p．80-85℃。

实施例41010，11-二氢-5H-1，2，4-三唑并[3，4-C][1，4]苯并二氮杂_

在150-155℃下，加热2．2g2-氰基萃胺，2．0g溴代乙酸甲酯和1．3g碳酸钾溶于12ml无水N，N-二甲基甲酰胺的混合物40分钟将冷却的混合物到入冰水中，过滤混合物，获得2g黄色固体状[N-(2-氰萃基)氨基]乙酸甲酯，m．p．70-78℃，将前述化合物(2．0g)加入0．5g甲醇钠溶于50ml甲醇的溶液中，在氢气氛围下，使用Raney-Ni催化剂，振荡混合物19小时。通过硅藻土过滤混合物，蒸发滤液，在残渣中加入水，过滤混合物，获得黄色固体状2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂_-3-酮，m．p．167-170℃。

搅拌前述化合物(1．6g)和0．84g五硫化磷溶于10ml无水(用KOH干燥)吡啶的混合物，并在80-85℃下加热15分钟。将混合物倒入水中，搅拌30分钟，过滤获得1．0g黄色固体状1，2，4，5-四氢-3H-1，4-苯并二氮杂_-3-硫酮，m．p．150-153℃。

将前述化合物(0．5g)和0．5gN-甲酰肼溶于6ml干燥正-丁醇的混合物回流16小时，除去溶剂，用冷水研磨粘稠胶状的残渣，过滤混合物，用丙酮研磨固体，获得0．19g黄色固体，m．p．232-237℃。

实施例4114，5-二氢-6H-[1，2，4]三唑并[4，3-α][1，5]苯并二氮杂_

搅拌2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂_-2-硫酮(0．8g)和0．80gN-甲酰肼于8ml正-丁醇的混合物，回流18小时，在真空中除去溶剂，将冰水加入渣固体中，过滤混合物，获得0．312g灰色固体，m．p．162-165℃。

实施例4124，5-二氢-6H-咪唑并[1，2-α][1，5]苯并二氮杂_

在蒸汽浴中加热30g丙烯酸，33g邻-萃二胺的混合物1．5小时，用冰水研磨冷却的黑色混合物，倾析水相，将冰和氢氧化铵水溶液加入残渣中，用二氯甲烷萃取混合物，浓缩萃取液，干燥，用四氯化碳研磨残渣，过滤，用少量的乙醇研磨油状固体，获得9．7g固体，用乙酸乙酯研磨固体，获得含杂质固体状2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂_-2-酮，m．p．75-107℃。

搅拌前述化合物(11．3g)和5．9g五硫化二磷溶于70ml无水吡啶制定混合物，在约80℃时加热20分钟。将混合物倒入水中，搅拌混合物30分钟。过滤获得8．6g固体状2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂_-2-硫酮，m．p．154-157℃。

将前述化合物(0．70g)，1．0g氨基乙醛二甲基乙缩醛和15mg4-甲基苯磺酸-水合物置于6ml无水正-丁醇的混合物回流4小时，在真空中除去溶剂，用10ml3N盐酸加热(四流)残渣55分钟。在冷却的混合物中加入水，用固体NaHCO3使混合物成为碱性，除去溶剂，获得在静置时固化的橙色浆状物用丙酮研磨油状固体，获得淡黄色固体(0．185g)，m．p．119-122℃。

实施例4131-(2-硝苯基)-2-吡咯乙酸，乙酯

在1．88g1-(2-硝苯基)吡咯，4．80g碘代乙酸乙酯和2，22gFeSO47HO溶于40ml二甲基亚砜的搅拌混合物中滴加入10ml30％过氧化氢，在滴加的同时用冷水浴保持反应混合物于室温。在室温下搅拌混合物1天。加入另外2．4g碘代乙酸乙酯，1．1gFeSO47H2O和5ml30％过氧化氢，在室温下搅拌混合物1天。用水稀释混合物，并用二乙基醚萃取，用水，盐水洗涤有机萃取层，并干燥(Na2SO4)，除去溶剂，用乙酸乙酯-己烷(1，4)作为溶剂，在硅胶上对残渣(2．12g)进行色谱层析提纯，获得0．30g棕色胶状产物。

实施例4146，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮杂_-6-酮

在0．8mmol1-(2-硝苯基)-2-吡咯乙酸，乙酯溶于3ml乙醇的溶液中加入二水合氯化亚锡(SnCl2·2H2O)溶于2ml浓盐酸的溶液(用水溶冷却)，在室温下搅拌混合物5小时，在冰溶中冷却，在混合物中缓慢地加入饱和碳酸钠溶液，过滤沉淀的固体，用水洗涤固体，然后用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)乙酸乙酯萃取液，除去溶剂，获得0．16g固体，用乙醚研磨该固体，获得0．15g来自固体状产物。

实施例4156，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮杂_

在0．070g6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-α][1，5]苯并二氮杂_-6-酮溶于2ml四氢呋喃的溶液中加入0．45ml2M溶于四氢呋喃的二甲硼烷-二甲基硫化物的溶液，将混合物回流3小时，倒入水中，用2N NaOH使之碱化，在真空中除去四氢呋喃，用二乙醚萃取剩余的混合物水溶液，用盐水洗涤萃取液，干燥(Na2SO4)，除去溶剂，获得0．065g无色油状物；用乙酸乙酯-乙烷(1∶2)作为溶剂通过薄层色谱层析法(硅胶)出现一个斑点，Rj为0．81。

实施例41610，11-二氢-10-(2-氯-4-氨苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

将5．0g10，11-二氢-10-(2-氯硝基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，15．4g氯化亚锡和170ml乙醇混合物在70-80℃时加热1小时，冷却(冰浴)混合物，用1M NaHCO3溶液(350ml)使之碱化，然后在室温下搅拌1小时，用乙酸将混合物调至PH为5，用500ml乙酸乙酯和300ml乙酸乙酯萃取，用250ml盐水洗涤合并的萃取液，干燥(Na2SO4)，通过水合硅酸镁薄滤层过滤溶液，用乙酸乙酯洗涤过滤板，浓液滤液，干燥，将残渣溶于200ml热氯仿-甲醇(1∶1)中，通过水合硅酸镁薄滤层过滤溶液，在真空中浓缩滤液，获得4．36g(在60℃真空中干燥过液后)白色固体状产物。将样品在氯仿-甲醇中重结品，获得白色晶体，m．p．210-212℃。

实施例4174-〔(5-氟-2-甲苯甲酰基)氨基〕苯甲酸

将0．60g4-〔5-氟-2-甲苯甲酰基)氨基〕苯甲酸乙酯，0．60ml10NNaOH，25ml水和50ml无水乙醇的混合物在蒸汽浴中加热1小时，冷却，并用乙酸酸化。过滤所得固体，在60-80℃的真空中干燥，获得0．47g固体状所需产物，m．p．272-275℃。

使用实施例417的条件来制备下述实施例实施例号    化合物418  4-〔(3-氟-2-甲苯甲酰基)氨基〕苯甲酸，m．p．309-

   311℃419  4-〔(5-氟-2-甲苯甲酰基)氨基〕-2-氯苯甲酸，

   m．p．247-249℃420  4-〔(3-氟-2-甲苯甲酰基)氨基〕-2-氯苯甲酸，

   m．p．260-263℃421  4-〔〔4-氟-3-(三氟甲基)〕苯甲酰基〕氨基〕-2-氟苯甲

     酸422  4-〔〔2-氟-3-(三氟甲基)〕苯甲酰基〕氨基〕-2-氯苯甲

    酸423  4-〔(2，5-二氟苯甲酰基)氨基〕-2-氯苯甲酸424  4-〔(2，5-二氯苯甲酰基)氨基〕-2-氯苯甲酸425  4-〔(2，3-二甲苯甲酰基)氨基〕-2-氯苯甲酸426  4-〔(2，3-二氯苯甲酰基)氨基〕-2-氯苯甲酸427  4-〔(2，5-二甲苯甲酰基)氨基〕-2-氯苯甲酸428  4-〔(2，3-二氟苯甲酰基)氨基〕-2-氯苯甲酸

实施例429

4-〔(2，4-二氯苯甲酰基)氨基〕-2-氯苯甲酸

在5．19g2-氯-4-氨基苯甲酸溶于150ml二氯甲烷的搅拌混合物中加入7．86g N，N-二异丙乙胺和12．67g 2，4-二氯苄基氯，继续搅拌18小时，在滤液中加入水，用Na2SO4干燥有机层，在真空中浓缩，获得13．68g所需产物，m．p．171-175℃。

使用实施例429的条件来制备下述实施例实施例号   化合物

430   4-〔(2-甲苯甲酰基)氨基〕-2-氯苯甲酸，m．p．

      196-199℃

431   4-〔(2-甲苯甲酰基)氨基〕-3，5-二甲苯甲酸，m．p．

      286-289℃

432   4-〔(2，4-二氯苯甲酰基)氨基〕-3，5-二甲苯甲酸，

       m．p．209-212℃

433   4-〔(2-甲苯甲酰基)氨基〕-3-氯苯甲酸，m．p．

      199-202℃

434   4-〔(2，5-二氯苯甲酰基)氨基〕-2-氯苯甲酸

435   4-〔(3-氟-2-甲苯甲酰基)氨基〕-3-氯苯甲酸，m．p．

       225-227℃

436    4-〔(5-氟-2-甲苯甲酰基)氨基〕-3-氯苯甲酸，m．p．

       182-185℃

437    4-〔(2，3-二甲苯甲酰基)氨基〕-3-氯苯甲酸

438    4-〔(2，3-二氯苯甲酰基)氨基〕-3-氯苯甲酸

439    4-〔(2，5-二甲苯甲酰基)氨基〕-3-氯苯甲酸

440    4-〔〔4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基〕氨基〕-3-氯苯甲

       酸

441    4-〔〔3-氟苯甲酰基〕氨基〕-2-氯苯甲酸，m．p．249-

       252℃

442    4-〔〔2-(三氟甲基)苯甲酰基〕氨基〕-3-氯苯甲酸

实施例44310，11-二氢-10-(2-氯-4-硝苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂-3-羧酸乙酯

在搅拌下，在25 ml无水乙醇中加入0．12g金属钠，然后加入0．68g 10，11-二氢-10-(2-氯-4-硝苯甲酰基)-〔3-(三氯乙酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_。

继续搅拌18小时，在真空中除去挥发物，获得一残渣，将该残渣在二氯甲烷和水之间分配，分离有机层，用Na2SO4干燥，在蒸汽浴中加热滤液的同时加入己烷，获得固体状所需产物，m．p．165-166℃。

使用实施例443的条件来制备下述实施例

444    10，11-二氢-10-(3-甲基-4-硝基苯甲酰基)-5H-吡咯

       并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-3-羧酸乙酯

        m．p．200-202℃

445    10，11-二氢-10-(2-甲基-4-硝基苯甲酰基)-5H-吡咯

       并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-3-羧酸乙酯

446    10，11-二氢-10-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-5H-吡咯并

      〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-3-羧酸乙酯

447    10，11-二氢-10-(3-氯-4-硝苯甲酰基)-5H-吡咯并

      〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-3-羧酸乙酯

实施例448

10，11-二氢-10-(3-甲基-4-硝基苯甲酰基)-〔3-三氯乙酰基)〕-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

在3．47g 10，11-二氢-10(4-硝基-3-甲苯甲酰基)-5H吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_溶于50ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入3．40g三氯乙酸酐，继续搅拌18小时，加入水，用饱和NaHCO3洗涤分离的有机层，用Na2SO4干燥，并通过水合硅酸镁薄滤层，在沸腾时在滤液中加入己烷，获得4．07g固体状所需产物。质谱(CI)491(MH+)

使用实施例448的条件制备下述实施例实施例号    化合物

449    10，11-二氢-10-(4-硝基苯甲酰基)-〔3-(三氯乙酰

       基)〕-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

       m．p．122-123℃

450    10，11-二氢-10-(2-氯-4-硝苯甲酰基)-〔3-(三氯乙

       酰基)〕-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

       m．p．149-151℃

实施例451

10，11-二氢-10-(4-硝苯甲酰基)-〔3-(三氟乙酰基)〕-5H吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

将0．50g 10，11-二氢-10-(4-硝苯甲酰基)-5H吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_溶于10ml二氯甲烷的混合物在冰浴中冷却，加入2．0g三氟乙酸酐，移开冰浴，将反应物搅拌18小时，用饱水NaHCO3分配，用Na2SO4干燥分离的有机层，然后通过水合硅酸镁的滤层，在沸腾时加热滤液的同时加入己烷，获得0．40g所需产物，m．p．169-170℃。

使用实施例451的条件来制备下述实施例

452    10，11-二氢-10-(2-氯-4-硝苯甲酰基)〔3-(三氟乙酰

       基)〕-5H吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

453    10，11-二氢-10-(3-氯-4-硝苯甲酰基)〔3-(三氟乙酰

       基)〕-5H吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

454    10，11-二氢-10-(2-甲基-4-硝苯甲酰基)〔3-(三氟乙

       酰基)〕-5H吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

实施例455

10，11-二氢-10-(3-甲氧基-4-硝苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

在氢气中，将5．0g3-甲氧基-4-硝苯甲酸和5．0g亚硫酰氯的混合物加热1小时，在真空中除去挥发物，获得2．85g残渣状3-甲氧基-4-硝苯甲酰氯，将该残渣溶于50 ml二氯甲烷中，在前述的溶液中边搅拌边加入1．75g N，N-二异丙乙胺，随后加入1．84g 10，11-二氢-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_。在氩气中，搅拌反应混合物18小时，用饱和的NaHCO3稀释，用Na2SO4干燥有机层，并通过水合硅酸镁短滤层，在沸腾时，在滤液中加入己烷，经冷却，获得3．39g固体状所需产物，m．p．191-192℃。

使用实施例455的条件来制备下述实施例。实施例号  化合物

456    10，11-二氢-10-(2-甲氧基-4-硝苯甲酰基)-5H-吡

       咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

457    10，11-二氢-10-(2-甲基-4-硝苯甲酰基)-5H-吡咯

       并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

458    10，11-二氢-10-((3-甲氧基-6-氯-4-硝基苯甲酰基)

       -5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

459    10，11-二氢-10-(3-甲氧基-6-甲基-4-硝苯甲酰基)-

       5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

实施例46010，11-二氢-10-(4-氨基-3-甲氧苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

将3．24g 10，11-二氢-10-(4-硝基-3-甲氧苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，0．35g Pd／C和0．60g无水肼溶于100ml无水乙醇的混合物在蒸汽浴中加热1小时，通过硅藻土过滤热反应混合物，在真空中蒸发滤液，获得一残渣，将该残渣在二氯甲烷和水之间分配，用Na2SO4干燥有机层，并通过水合硅酸镁薄滤层，在滤液中加入己烷同时在蒸汽浴中加热，获得2g晶体，m．p．184-185℃。

使用实施例460的条件来制备下述实施例实施例号  化合物

461    10，11-二氢-10-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-5H-吡咯并

      〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_m．p．197-199℃

462    10，11-二氢-10-(4-氨苯甲酰基)〔3-(三氟乙酰

       基)〕-5H吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_m．p．

       200-206℃

463    10，11-二氢-10-(4-氨基-3-甲苯甲酰基)-5H吡咯

       并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_m．p．210-211℃

464    10，11-二氢-10-(4-氨苯甲酰基)-5H吡咯并〔2，1-

       c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-3-羧酸乙酯，m．p．174-

       175℃

实施例465

N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-5-氟-2-甲基苯甲酰胺

在氩气中，在冷至0℃的500mg 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_溶于3ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入346μl三乙胺，随后加入340mg 2-甲基-5-氟苯甲酰氯溶于2ml二氯甲烷的溶液，移开冷浴，继续搅拌18小时，冷至0℃后，加入余下的342mg 2-甲基-5-氟苯甲酰氯溶于2ml二氯甲烷的溶液，移开冷浴，继续搅拌18小时，在真空中除去挥发物，获得一残渣，将该残渣溶于50ml二氯甲烷中，分别用20ml水，2N柠檬酸，1M NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥有机层，并通过水合硅酸镁滤层。在真空中蒸发滤液，获得一残渣，将该残渣在乙酸乙酯-己烷中结晶，获得295mg白色固体状所需产物，m．p．170-180℃。

使用实施例465的条件和合适取代的芳酰基氯来制备下述实施例实施例号  化合物466    N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-3-氟-2-甲基苯甲酰胺，

      m．p．194-208℃467    N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-2，3-二甲基苯甲酰胺，

     m．p．168-170℃468    N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-2，3-二氯苯甲酰胺，

     m．p．219-222℃469    N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-2，6-二氯苯甲酰胺，

     m．p．174-182℃470    N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)苯基〕-3-氯苯基-2-甲基苯甲酰胺，

      m．p．190-195℃471    N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基)-3-氯苯基〕-2，4-二氯苯甲酰胺，

     m．p．144-160℃472    N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

     (11H)-基羰基-2，6-二甲基苯基〕-2-甲基苯甲酰胺，

     非晶性固体473  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基-2，6-二甲基苯基〕-2，4-二氯苯甲酰

   胺，非晶性固体474  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基)苯基〕-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，非

   晶性固体475  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基)-2-氯苯基-3-甲基噻吩-2-羧酰胺476  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基)苯基〕-3-氯噻吩-2-羧酰胺，固体；

   质谱(CI)：448(M+H)477  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基)-2-甲氧基苯基〕-2-甲基苯甲酰胺，

   m．p．184-186℃478  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基)-2-甲氧苯基〕-2，4-二氯苯甲酰胺，

   m．p．192-194℃479  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基)-2-甲氧苯基〕-3-氟-2-甲基苯甲酰

   胺，m．p．203-204℃480  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基)苯基〕-2-氯-5-硝基苯甲酰胺，m．p．

   110-160℃(非晶形固体)267  N-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂

   _-4(10H)-基羰基)苯基〕-2-甲基苯甲酰胺，m．p．

   162-188(非晶形固体)274  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二

   氮杂_-4(10H)-基羰基)苯基〕-2，4-二氯苯甲酰

   胺，m．p．105-109℃

实施例481

N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-3-氯苯基〕-3-氟-2-甲基苯甲酰胺

在1．50g 10，11-二氢-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_溶于25ml二氯甲烷的溶液中加入1．23g N，N-二异丙乙胺。在冰浴中冷却，加入3．08g〔4-〔(2-甲基-5-氟苯甲酰基)氨基〕-2-氯苯甲酰氯溶于50ml二氯甲烷的溶液。反应混合物成为一相后，在室温下搅拌18小时，加入水，用饱和NaHCO3洗涤分离的有机层，用Na2SO4干燥，并通过水合硅酸镁短的滤层2次，在真空中除去二氯甲烷，获得3．81g玻璃状物，在乙酸乙酯中结晶样品，获得结晶固体，m．p．200-205℃。

实施例482

N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-3-氯苯基〕-3-氟-2-甲基苯甲酰胺

在1．84g 10，11-二氢-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_溶于25ml二氯甲烷的溶液中加入1．30g N，N-二异丙乙胺。在冰浴中冷却，加入3．45g〔4-〔(2-甲基-5-氟苯甲酰基)氨基〕-2-氯苯甲酰氯溶于50ml二氯甲烷的溶液。5分钟后待反应混合物成为一相后，在室温下搅拌18小时，加入水，用饱和NaHCO3洗涤分离的有机层，用Na2SO4干燥，并通过水合硅酸镁滤层板，在真空中除去二氯甲烷，获得4．60g玻璃状所需产物。在乙酸乙酯中结晶样品，获得结晶固体，m．p．191-195℃。

实施例483

N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯甲酸

将0．92g 10，11-二氢-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，1．19g-甲基对苯二甲酰氯溶于20ml吡啶的溶液回流2小时，冷却混合物，加入1N HCl直至pH为5，过滤混合物，用水洗涤，获得1．53g固体，在二氯甲烷-己烷中重结晶，获得4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯甲酸甲酯晶体，m．p．186-188℃。

将1．83g前述化合物，8ml 2N NaOH和14ml甲醇的混合物回流0．5小时，然后在真空中浓缩，用乙醚萃取残渣，用2N柠檬酸酸化水层，过滤混合物，用水洗涤固体，干燥(60℃在真空中)，获得1．61g晶体，m．p．210-214℃。

实施例484

N-(2-甲苯基)-4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯甲酰胺

将0．332g 4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯甲酸〕0．111g三乙胺，0．107g邻-甲苯胺和0．15ml二乙基磷酰基氰化物溶于20ml二氯甲烷的混合物在蒸汽浴中加热过夜。用水，1N NaHCO3，1NHCl，盐水洗涤混合物，并干燥(Na2SO4)。通过水合硅酸镁薄的滤层过滤二氯甲烷溶液，浓缩滤液，干燥，将残渣在二氯甲烷-己烷中结晶，获得0．23g白色晶体，m．p．228-231℃

实施例485

N-(2，3-二甲苯基)-4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯甲酰胺

将0．332g 4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯甲酸，0．222g三乙胺，0．157g 2，3-二甲基苯胺氢氯化物，0．15ml二乙基磷酰基氰化物溶于20ml二氯甲烷的混合物在蒸汽浴中加热3小时。用H2O，1M NaHCO3，H2O，1N HCl，盐水洗涤混合物，并干燥(Na2SO4)。通过水合硅酸镁滤层过滤溶液，用二氯甲烷洗涤滤饼，浓缩滤液，在真空中干燥，在二氯甲烷-己烷中结晶，获得0．11g白色晶体，m．p．239-240℃

实施例486

N-〔4-(4，5-二氢-6H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮杂_-6-基)羰基)苯基〕-2-甲基苯甲酸酯

将0．246g〔4-(2-甲苯甲酰基)氨基〕苯甲酰氯，0．14g 4，5-二氢-6H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮杂_和2ml吡啶的混合物在蒸汽浴中加热4．5小时，在110℃时加热(油浴)过夜，冷却混合物，倒入水中，用1N HCl中和混合物，过滤，用二氯甲烷洗涤固体，在真空中蒸发二氯甲烷滤液，获得0．151g产物，质谱(FAB)424．2(M+H)。

实施例487

N-〔4-(吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉-5-(4H)-基羰基)苯基〕-2，3-二氯苯甲酰胺

如实施例157所述，冷却0．47g 4，5-二氢-5-(4-氨苯甲酰基)吡咯并〔1，2-a〕喹喔啉，346μl三乙胺和5ml二氯甲烷的混合物，加入于2ml二氯甲烷的0．415g 2，3-二氯苯甲酰氯，搅拌过夜后，加入剩余的346μl三乙胺和0．415g 2，3-二氯苯甲酰氯搅拌混合物2小时，用50ml二氯甲烷稀释，分别用20ml H2O，2N柠檬酸，1MNaHCO3和盐水洗涤溶液，干燥(Na2SO4)有机层，并通过水合硅酸镁薄滤层过滤，浓缩滤液，干燥，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作为溶剂，在厚层硅胶板上对残渣进行色谱层析提纯，获得0．100g白色固体，m．p．230-240℃。

实施例488

10-〔4-〔〔(2-氯苯基)磺酰基〕氨基〕苯甲酰基〕-10，11-二氢-5H-吡咯并〔1，2-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

在冷至0℃的0．418g 2-氯苯磺酰氯溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入0．50g 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕苯并二氮杂_和0．346μl三乙胺，在室温下搅拌混合物过夜，用50ml二氯甲烷稀释，分别用20ml H2O，2N柠檬酸，1M NaHCl3，盐水洗涤混合物，并干燥(Na2SO4)，通过水合硅酸镁薄滤层过滤溶液，浓缩滤液至干，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作为溶剂，在厚层硅胶板(4)上对残渣进行色谱层析提纯，获得一固体，在乙酸乙酯中结晶，获得0．165g白色晶体，m．p．206-210℃。

实施例489

4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_10(11H)-基羰基)苯甲酸甲酯

在0．50g 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_和346μl三乙胺溶于5ml二氯甲烷的冷溶液中加入0．394g-甲基对苯二甲酰氯。在氩气中搅拌混合物过夜，用50ml二氯甲烷稀释，分别用20ml H2O，2N柠檬酸，1MNaHCO3，盐水洗涤混合物，并干燥(Na2SO4)。通过水合硅酸镁薄滤层过滤溶液，用二氯甲烷洗涤滤饼，浓缩滤液至干，在乙酸乙酯中结晶残渣，获得0．50g白色晶体，m．p．224-228℃。

实施例490

N-〔(二甲氨基)甲基〕-N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-2，4-二氯苯甲酰胺

在氩气中，在0．072g氢化钠(60％在油中)于10ml四氢呋喃的悬浮液中加入0．71g N-〔4-(5H吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕-2，4-二氯苯甲酰胺，在室温下搅拌混合物1小时，在混合物中加入N，N-二甲亚甲基铵碘化物，搅拌混合物20小时，用二乙醚(30ml)稀释混合物，过滤，并在真空中浓缩滤液，用己烷研磨残渣，获得0．76g白色固体，m．p．126-129℃。

实施例491

10-〔4-〔(二苯次膦酰基)氨基〕苯甲酰基〕-10，11-二氢-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕苯并二氮杂_

在室温下，将0．10g 10，11-二氢-10-(4-氨苯甲酰基)-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕苯并二氮杂_，0．060g三乙胺和0．12g二苯基次膦酰氯溶于2ml二氯甲烷的混合物搅拌2小时，然后加入1N NaOH。用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤萃取液，并干燥(Na2SO4)，除去溶剂，用乙醚-己烷研磨残渣，获得0．16g白色固体。

实施例492

10-〔4-(二苯氧基次膦酰基)氨基〕苯甲酰基〕-10，11-二氢-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕苯并二氮杂_

在0．10g 10，11-二氢-10-(4-氨苯甲酰基)-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕苯并二氮杂_和0．060g三乙胺溶于2ml二氯甲烷的溶液中加入0．14g二苯氧基次膦酰氯，在室温下搅拌混合物2小时，加入1N NaOH，用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤萃取液，并干燥(Na2SO4)，除去溶剂，获得一固体，用乙醚-己烷研磨，获得0．20g白色固体状产物。

实施例493

10-[4-〔〔(2，5-二氯苯基)磺酰基〕氨基〕苯甲酰基〕-10，11-二氢-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕苯并二氮杂_

在室温下，将0．10g 10，11-二氢-10-(4-氨苯甲酰基)-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕苯并二氮杂_，0．050g三乙胺和0．083g2，5-二氯苯磺酰氯溶于2ml二氯甲烷的混合物搅拌1小时，然后加入4mg 4-(N，N-二甲氨基)吡啶，再过1小时，将93mg 2，5-二氯苯磺酰氯连同50mg三乙胺一起加入，在室温下搅拌混合物2天，加入1NNaOH，用乙酸乙酯萃取混合物，用50％氯化铵溶液及盐水洗涤萃取液，并干燥(Na2SO4)，除去溶剂，获得0．30g固体，用乙醚-己烷研磨，获得0．26g固体，将该固体溶于5ml四氢呋喃，1ml甲醇，1ml 1N NaOH的混合物中，在室温下搅拌混合物18小时，除去有机溶剂，用乙酸乙酯萃取混合物，用NaHCO3，盐水洗涤萃取液，并干燥(Na2SO4)，除去溶剂，用乙醚研磨残渣(0．16g)，获得0．14g黄色固体。

实施例494

10-〔4-〔〔苯甲基)磺酰基〕氨基〕苯甲酰基〕-10，11-二氢-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕苯并二氮杂_

在0．10g 10，11-二氢-10-(4-氨苯甲酰基)-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕苯并二氮杂_和0．060g三乙胺溶于2ml二氯甲烷的溶液中加入0．10g 2-甲苯磺酰氯，在室温下搅拌混合物2小时，加入1NNaOH，用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤萃取液，并干燥(Na2SO4)，除去溶剂，用乙酸乙酯-己烷(3∶2)作为溶剂，在硅胶上对残渣(0．20g)进行色谱层析提纯，获得0．080g白色固体状产物和0．080g白色固体状10-〔4-〔〔双-(苯甲基)磺酰基〕氨基〕苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并〔1，2-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，将前述化合物溶于甲醇，2N NaOH，在蒸汽浴中加热，除去溶剂，用乙酸乙酯萃取碱性含水残渣，获得多余量的产物。

实施例495

4-〔(2-甲苯甲酰基)氨基〕-3-氯苯甲酸乙酯

将8．26g 4-氨基苯甲酸乙酯，8．26g N-氯琥珀酰亚胺溶于50ml二氯甲烷的混合物回流过夜，用饱和的NaHCO3溶液洗涤混合物，并干燥(Na2SO4)，使溶液通过水合硅酸镁薄滤层，用二氯甲烷洗涤滤饼，浓缩滤液，并加入己烷，冷却，获得7．38g 3-氯-4-氨基苯甲酸乙酯，m．p．82-83℃。

在前述化合物(3．66g)，3．0g二异丙乙胺溶于50ml二氯甲烷的混合物中加入3．55g 2-甲基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的混合物，在室温下搅拌混合物过夜，用H2O，NaHCO3洗涤，并干燥(Na2SO4)，使溶液通过水合硅酸镁薄滤层，用二氯甲烷冼涤滤饼，浓缩滤液，用己烷稀释，冷却，获得4．71g晶体状产物，m．p．129-130℃

使用实施例495的条件来制备下述实施例实施例号  化合物496    4-〔(2-氯苯甲酰基)氨基〕-3-氯苯甲酸乙酯497    4-〔(2，5-二氯苯甲酰基)氨基〕-3-氯苯甲酸乙酯498    4-〔(2，4-二氯苯甲酰基)氨基〕-3-氯苯甲酸乙酯499    4-〔(3，5-二氯甲酰基)氨基〕-3-氯苯甲酸乙酯500    4-〔(2-甲基-4-二氯苯甲酰基)-氨基〕-3-氯苯甲酸乙

     酯501    4-〔(2，3-二甲基苯甲酰基〕氨基〕-3-氯苯甲酸乙酯502    4-〔(2-甲氧基苯甲酰基)氨基-3-氯苯甲酸乙酯503    4-〔(2-(三氟甲氧基)苯甲酰基〕氨基-3-氯苯甲酸乙

     酯504    4-〔(2-甲氧基-4-氯苯甲酰基)-氨基〕-3-氯苯甲酸乙

     酯505    4-〔(2-甲硫基)苯甲酰基〕氨基〕-3-氯苯甲酸乙酯506    4-〔(2-甲基苯乙酰基〕氨基〕-3-氯苯甲酸乙酯507    4-〔〔4-氟-2-(三氟甲基)-苯甲酰基〕氨基〕-3-氯苯甲

     酸乙酯508    4-〔〔4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基〕氨基〕-3-氯苯甲

     酸乙酯509    4-〔〔2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基〕氨基〕-3-氯苯甲

     酸乙酯510    4-〔(3-氟-2-甲基苯甲酰基)-氨基〕-3-氯苯甲酸乙酯511    4-〔(2，3-二氯苯甲酰基)氨基〕-3-氯苯甲酸乙酯512    4-〔(4-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基〕-3-氯苯甲酸乙酯513    4-〔(5-氟-2-甲基苯甲酰基)-氨基〕-3-氯苯甲酸乙酯514    4-〔〔2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基〕氨基〕-3-氯苯甲

     酸乙酯515    4-〔〔2-(三氟甲基)苯甲酰基〕氨基〕-3-氯苯甲酸乙

     酯516    4-〔〔3-(三氟甲基)苯甲酰基〕氨基〕-3-氯苯甲酸乙

     酯

实施例517

N-〔4-(4H-吡咯并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5(10H)-基羰基〕苯基〕-3-氟-2-甲基苯甲酰胺

将2．87g 3-氟-2-甲基苯甲酸溶于25ml亚硫酰氯的溶液回流1．75小时，在真空中除去过量的亚硫酰氯，在残渣中加入甲苯(几次)，在真空中除去甲苯，几次后，获得3-氟-2-甲基苯甲酰氯。

在氩气中，在0．25g 5，10-二氢-5-(4-氨苯甲酰基)-4H吡咯并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_和0．0914g三乙胺溶于6ml二氯甲烷的溶液中加入0．156g 3-氟-2-甲基苯甲酰氯溶于1．5ml二氯甲烷的溶液，在室温下搅拌混合物过夜，用H2O和饱和NaHCO3洗涤，用活性炭处理有机层，并通过MgSO4过渡，蒸发滤液，加入乙酸乙酯，除去溶剂，获得0．38g白色晶体，m．p．245-250℃；由质谱测得的精确质量：441．1720(M+H)。

实施例518

N-〔4-(4H-吡咯并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5(10H)-基羰基)-3-氯苯基〕-5-氟-2-甲基苯甲酰胺

在室温下，搅拌0．185g 5，10-二氢-4H-吡咯并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，0．391g 4-〔(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基〕-2-氯苯甲酰氯和0．158g二异丙乙胺溶于10ml二氯甲烷的混合物过夜，用H2O，1NHCl，H2O，1M NaHCO3，盐水冼涤混合物，并干燥(Na2SO4)，使溶液通过水合硅酸镁薄滤层，用二氯甲烷洗涤滤饼，使滤液再次通过水合硅酸镁薄滤层，浓缩滤液，在乙酸乙酯中结晶固体，获得晶体，m．p．137-140℃

实施例519

N-〔4-(4H-吡咯并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5(10H)-基羰基)-3-氯苯基〕-2-甲基苯甲酰胺

如实施例518所述，在室温下搅拌0．185g 5，10-二氢-4H-吡咯并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，0．36g 4-〔(2-甲苯甲酰基)氨基〕-2-氯苯甲酰氯和0．18g二异丙乙胺溶于10ml二氧甲烷的混合物，获得晶体(在乙酸乙酯中)，m．p．241-244℃。

实施例520

N-〔4-(4H-吡咯并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-5(10H)-基羰基)-3-氯苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺

如实施例518所述，在室温下搅拌0．185g 5，10-二氢-4H-吡咯并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，0．472g 4-〔(2，4-二氯苯甲酰基)氨基〕苯甲酰氯和0．18g二异丙乙胺溶于10ml二氯甲烷的混合物过夜，获得淡黄色玻璃状产物(0．27g)，分析，计算值：C，58．7；H，3．4；N，11．0；Cl，20．8测得值：C，57．3；H，3．3；N，9．5；Cl，21．3。

实施例521

5，10-二氢-5-(4-硝基-2-氯苯甲酰基)-4H)-吡咯并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

在用冰浴冷却的1．85g 5，10-二氢-4H-吡咯并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_和1．60g二异丙乙胺溶于50ml二氯甲烷的溶液中滴加入2．64g 4-硝基-2-氯苯甲酰氯溶于25ml二氯甲烷的溶液，在室温下搅拌混合物过夜，倒入水中，分离有机层，用H2O，饱和NaH-CO3，H2O洗涤，并干燥(Na2SO4)，使溶液通过水合硅酸镁薄滤层，蒸发滤液，在二氯甲烷-己烷中结晶残渣，获得3．0g晶体，m．p．197-199℃。

实施例522

5，10-二氢-5-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-4H-吡咯并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_

在70-80℃时，加热0．533g 5，10-二氢-5-(4-硝基-2-氯苯甲酰基-4H-吡咯并〔5，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，1．70g二水合氯化亚锡溶于20ml乙醇的混合物1小时，冷却混合物，用1N NaHCO3使之成为碱性，然后在室温下搅拌0．5小时，用乙酸将混合物的pH值调为5，用乙酸乙酯萃取(几次)，干燥(Na2SO4)合并的萃取液，并通过水合硅酸镁薄滤层过滤蒸发滤液，将残渣溶于二氯甲烷中，使溶液通过水合硅酸镁薄滤层，在真空中蒸发滤液，获得0．40g玻璃状物，m．p．98-117℃。分析，计算值：C，62．9；H，4．7；N，16．3；Cl，11．6测得值：C，62．4；H，4．3；N，15．6；Cl，11．7。

使用实施例465的条件来制备下述实施例实施例号  化合物523  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基)-3-氯苯基〕-2-氟苯甲酰胺m．p．223

   -226℃524  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基)-3-氯苯基〕-2-(甲硫基苯甲酰胺)，

   白色泡沫525  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-3-氯苯基〕-2，3-二甲基苯甲酰胺，

    m．p．189-192℃526  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-3-氯苯基〕-2-氯苯甲酰胺m．p．198

   -203℃527  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-3-氯苯基〕-4-氟-2-氯苯甲酰胺

   m．p．139-141℃528  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-3-氯苯基〕-2-(三氟甲基)苯甲酰

   胺，白色泡沫529  N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-3-氯苯基〕-2，6-二氯苯甲酰胺

   m．p．246-248℃

实施例530

N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-2-氯苯基〕-2-甲基苯甲酰胺

在1．38g 10，11-二氢-5H-吡咯并〔1，2-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_，1．11g N，N-二异丙乙胺溶于50ml二氯甲烷的混合物中加入2．61g4-〔(2-甲苯甲酰基)氨基〕-3-氯苯甲酰氯溶于25ml二氯甲烷的混合物。在室温下搅拌混合物过夜，然后用H2O和饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)有机层，并通过水合硅酸镁滤层，浓缩滤液，将残渣(4．0g)溶于二氯甲烷中，并再次通过水合硅酸镁滤层，蒸发滤液，获得玻璃状产物(3．62g)，将1．8g玻璃状物样品在乙酸乙酯中结晶，获得1．4g晶体，m．p．176-178℃。

使用实施例530的条件来制备下述实施例531  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2，3-二甲基苯甲酰胺532  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2，5-二甲基苯甲酰胺533  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2，6-二甲基苯甲酰胺534  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2-氯苯甲酰胺535  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2，4-二氯苯甲酰胺536  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2，5-二氯苯甲酰胺537  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-3，5-二氯苯甲酰胺538  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-3-氯苯基〕-3-氟苯甲酰胺，非晶形

   固体539  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯-4-氟苯甲酰胺540  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2-甲基-4-氯苯甲酰胺541  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2-(甲硫基)苯甲酰胺542  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2-氯苯乙酰胺543  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2-甲苯乙酰胺544  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2-甲基噻吩-3-羧酰胺545  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-3-甲基噻吩-2-羧酰胺546  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-3-氟-2-甲苯甲酰胺，

   m．p．230-231℃547  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-5-氟-2-甲基苯甲酰胺548  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2，3-二氯苯甲酰胺549  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2，3-二氟苯甲酰胺550  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕4-氟-2-甲基苯甲酰胺551  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2-甲氧基苯甲酰胺552  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2-(三氟甲氧基)苯甲酰

   胺553  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2-甲氧基-4-氯苯甲酰胺554  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2-(三氟甲氧基)苯甲

   酰胺555  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-3-(三氟甲基)苯甲酰

   胺556  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2，6-二氟苯甲酰胺557  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2，3，5-三氯苯甲酰胺558  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2-氟-5-(三氟甲基)苯

   甲酰胺559  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-4-氟-2-(三氟甲基)苯

   甲酰胺560  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2-氟-3(三氟甲基)苯

   甲酰胺561  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2-氯苯基〕-2，5-二氟苯甲酰胺562  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2，3-二氟苯基〕-5-氟-2-甲基苯甲酰

   胺563  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2，3-二氯苯基〕-2，3-二甲基苯甲酰

   胺564  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2，3-二氯苯基-3-氟-2-甲基苯甲酰

   胺565  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2，3-二氯苯基〕-2，4-二氯苯甲酰胺566  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2，3-二氯苯基)-2，3-二氯苯甲酰胺567  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2，3-二氯苯基)-2-甲基苯甲酰胺568  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2，5-二氯苯基)-5-氟-2-甲基苯甲酰

   胺569  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基)-2，5-二氯苯基)-2，3-二甲基苯甲酰

   胺570  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基)-2，5-二氯苯基〕-3-氟-2-甲基苯甲酰

   胺571  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2，5-二氯苯基)-2，4-二氯苯甲酰

   胺572  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2，5-二氯苯基)-2，3-二氯苯甲酰

   胺573  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2，5-二氯苯基)-2-甲基苯甲酰胺574  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2，5-二氯苯基)-2，3-二氯苯甲酰胺575  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2，5-二氯苯基)-2，5-二氯苯甲酰

   胺576  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2，5-二氯苯基)-2-(甲硫基)苯甲

   酰胺577  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2，5-二氯苯基)-2-氯苯甲酰胺578  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2，5-二氯苯基〕-2-(三氟甲氧基)

   苯甲酰胺579  N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10

   (11H)-基羰基〕-2，5-二氯苯基〕-2-(三氟甲氧基)

   苯甲酰胺

实施例580

2，4-二氯-N-〔4-〔(3-甲酰基-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基)羰基〕苯基〕苯甲酰胺

在0℃时，在0．48g 2，4-二氯-N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)基)羰基)苯基〕苯甲酰胺溶于2ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中缓慢地加入0．3ml POCl3，在0℃时搅拌混合物30分钟，在室温下1小时，用冰淬灭最终混合物，用2NNaOH使之成为碱性，至pH为12，收集所得的沉淀，用水洗涤，在真空中干燥，获得0．55克固体，再用1∶2乙醚-异丙醇洗涤，获得0．50g白色固体，MS(CI)计算：503．0774；

实际：503．0789

实施例581

2，4-二氯-N-〔4-〔〔3-(羟甲基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基〕羰基〕苯基〕苯甲酰胺

在39mg NaBH4溶于1ml四氢呋喃的悬浮液中加入0．42g 2，4-二氯-N-〔4-〔(3-甲酰基-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基)羰基〕苯基〕苯甲酰胺，在室温下搅拌反应混合物18小时，然后用水淬灭，在真空中蒸发四氢呋喃，用5ml 1N NaOH处理含水残渣，用50ml乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机萃取液，用Na2SO4干燥，蒸发，获得0．47g泡沫，使用2∶1乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，通过制备的厚层色谱层析法提纯，获得0．24g白色固体，MS(FAB)：488(MH+-OH)。

实施例582

2，4-二氯-N-〔4-〔〔3-(1H-咪唑-1-基甲基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基〕羰基〕苯基〕苯甲酰胺

在0．28g N，N-二甲基甘氨酸氢氯化物于5ml四氢呋喃的悬浮液中加入0．21g三乙胺和0．35g羰基二咪唑，在室温下搅拌30分钟后，然后在回流温度下加热18小时，在真空中蒸发四氢呋喃，获得一残渣，将该残渣溶于乙酸乙酯中，用水，饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空中蒸发，获得一残渣，用乙醚-己烷(1∶1)洗涤该残渣，获得0．17g白色固体，MS(FAB)：556(M+H)。

实施例583

α-氯代-N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕苯乙酰胺

在0．61g 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_溶于8ml二氯甲烷的溶液中加入0．30g三乙胺，然后加入0．47g(±)-2-氯-2-苯乙酰基氯溶于2ml二氯甲烷的混合物。在室温下搅拌混合物1小时，然后用10ml 50％NaHCO3稀释，蒸发二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取残渣，用饱和NaHCO3和盐水洗涤分离的有机层，然后用Na2SO4干燥，随后通过水合硅酸镁滤层过滤，蒸发滤液，获得一残渣，用乙酸-己烷搅拌该残渣，获得0．98g粉红色固体MS(CI)：465(M+H)。

实施例584

α-〔〔2-(二甲氨基)乙基〕硫代〕-N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基)苯乙酰胺

将0．14g α-氯-N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-a〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕苯乙酰胺，0．47g 2-二甲氨基乙硫醇氢氯化物溶于2ml甲醇，0．30g三乙胺和3ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶二酮的混合物在60℃时加热48小时，蒸发甲醇，用水稀释残渣，过滤所得悬浮液，用水洗涤沉淀，将固体溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3，盐水冼涤，并用Na2SO4干燥，过滤混合物，在真空中蒸发滤液，获得一残渣，用乙醚-己烷搅拌该残渣，获得0．15g棕色固体，MS(CI)：525(M+H)。

实施例585

α-〔N-(乙酰氨基)氨基〕-N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕苯乙酰胺

将0．14g α-氯代-N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-a〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕苯乙酰胺，0．17g甘氨酰胺HCl，0．15g三乙胺，3ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶二酮和1ml甲醇的混合物在750 ℃时加热2天，蒸发甲醇，用水稀释残渣，过滤所得悬浮液，用水洗涤沉淀，将固体溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHO3，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤混合物，在真空中蒸发滤液，获得一残渣，用乙醚-己烷搅拌该残渣，获得0．13g棕黄色固体，MS(CI)：494(M+H)。

实施例586

α-(二甲氨基)-N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕苯乙酰胺

将若干g α-氯-N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕苯乙酰胺溶于1ml甲醇的部分溶液用0．5ml二甲胺和1ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶二酮处理，继续搅拌20小时，蒸发甲醇，用水稀释残渣，并用水洗涤所生成的固体，溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3，盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤混合物，在真空中蒸发滤液，获得一残渣，用乙酸乙酯-己烷搅拌该残渣，获得0．15g米色固体。MS(CI)：465(M+H)。

实施例587

α-(乙酰氧基)-N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕苯乙酰胺

在0．30g 10，11-二氢-10(4-氨苯甲酰基)-5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕苯并二氮杂_溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入0．15g三乙胺，然后加入0．27g O-乙酰基扁桃酸酰氯，在室温下搅拌混合物1小时，然后用50％NaHCO3稀释，蒸发二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取残渣，用饱和NaHCO3和盐水洗涤分离的有机层，然后用Na2SO4干燥，通过水合硅酸镁滤层过滤，蒸发滤液，获得一残渣，用乙醚-己烷搅拌残渣，获得0．54g米色固体：MS(CI)：480(M+H)。

实施例588

(±)α-羟基-N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-a〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕苯乙酰胺

在室温下，搅拌0．34g α-(乙酰氨基)-N-〔4-(5H-吡咯并〔1，2-a〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕苯乙酰胺溶于2ml 1NNaOH和4ml甲醇的溶液30分钟，用20ml水稀释，在真空中蒸发，用30ml乙酸乙酸萃取含水悬浮液，用盐水洗涤萃取液，用Na2SO4干燥，通过水合硅酸镁滤层过滤，在真空中蒸发，获得一残渣，用乙醚-己烷搅拌该残渣，获得0．26g奶油色固体，MS(CI)：438(M+H)。

实施例589

2-氯-N-〔4-(5H-吡咯并〔2，1-a〕〔1，4〕苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕乙酰胺

在0．91g 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并〔2，1-a〕〔1，4〕苯并二氮杂_溶于10ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入0．46g三乙胺和36mg二甲氨基吡啶，然后缓慢加入0．42g氯乙酰基氯溶于5ml二氯甲烷的溶液，在室温下搅拌所得混合物3小时，然后用10ml 50％NaHCO3和二氯甲烷分配，在真空中蒸发，过滤剩余的悬浮液，用50％NaHCO3，H2O，EtOAc(2×2ml)，乙醚(2×5ml)洗涤，在真空中干燥，获得1．14g米色固体，MS(CI)：380(M+H)。

实施例590N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂鎓-10(11H)-基羰基)苯基]-4-吗啉乙酰胺

将N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基〕乙酰胺在1ml二氯甲烷的搅拌着的悬浮液中加入0．44吗啉后，接着加入1ml1．3-二甲基-3，4，5-6-四氢-2(1H)-嘧啶二酮并连续搅抖0小时。蒸去二氯甲烷，残留物用水稀释。将得到的悬浮物过滤，并用水洗涤沉淀。将棕色固体溶解在15ml乙酸乙酯中并用饱和NaHCO3的溶液和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将混合物过滤，滤液真空蒸发得到的无色胶状物0．23g与乙酸乙酯-己烷搅拌，得到0．21g白色固体。MS(CI)：431(M+H)实施例591

N-[(2-氯苯基)甲基]-N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-4-吗啉乙酰胺：

将0．11g N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-4-吗啉乙酰胺，56mg邻-氯溴苄和0．41gK2CO3在5ml乙腈中的混合物回流加热18小时。接着另外加入30ml邻-氯溴苄和0．4mmol氢化钠继续加热24小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机物用Na2SO4干燥并蒸发行到0．18g残留物，将它通过硅胶层析用1∶1乙酸乙酯二氯甲烷得到80mg米色固体MS(CI)：555(M+H)实施例592

10-[4-[(2，4H-二氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-3-羧酸乙酯：

向0．3g10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]_-3-羧酸乙酯在20ml溶液中加入0．15gN，N-二异丙基乙胺和0．24g2，4-二氯苯甲酰氯。将该反应混合物于室温搅拌18小时，并用水NaHCO3饱和溶液洗涤并用Na2SO3干燥。将有机层通过水合硅酸镁滤层将已烷加到处于沸腾的滤液中，得到0．24g固体m．p174-184℃实施例593

10-[4-[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-3-羰酸甲酯：

向50ml无水甲酸加入0．15g金属钠。完全溶解加入10．g N-[4-[[3-(三氯乙酸酰基)-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基)羰基)]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，并将混合物于室温搅拌过滤。加入二氯甲烷后，通过Na2SO4干燥。有机层通过水合硅酸镁过滤。将沸腾的己烷加到滤液中得到0．29g固体。实施例594

N-[4-[[3-(三氟乙酰基)-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基)]羰基]羧基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺：

向1．0g N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)]羧基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺在10ml二氯甲烷中的溶液中加入1．0ml二氟乙酸酐后，接着于室温搅拌18小时。反应混合物用NaHCO3饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤以及加入处于沸点的己烷得到一种固体，将它在二氯甲烷--己烷中结晶得到0．89g固体，m．p．248-250℃。实施例595

N-[4-[[3-(三氟乙酰基)-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基)]羰基]-3-氯苯基]-2-甲基苯甲酰胺：

向0．3gN-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基)]羰基]-3-氯苯基]-2-甲基苯甲酰胺在25ml二氯甲烷中的溶液中加入0．5ml三氟乙酸酐接着在室温搅拌18小时。反应混合物用NaHCO3饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥，通过水合硅酸镁过滤并加入沸腾的滤液中，行到0．22g无色固体。MS：M+551实施例596

10-[4-[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸甲酯：

向50ml无水乙醇加入0．30g金属钠，接着加入2．0gN-[4-[[3-(三氟乙酰基)-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基)]苯基]-2，4-氯苯甲酰胺，并将此混合物于室温搅拌18小时。在真空蒸发去挥发物，残留物溶解在二氯甲烷中，并用H2O洗涤。有机层用Na2SO4干燥，并通过水合硅酸镁过滤处于沸腾的滤液加入己烷得到的固体从二氯甲烷-己烷中结晶，以得到0．57g固体。MS(M+)：548．2。实施例597

N-[4-[[3-(三氟乙酰基)-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基)]羰基]苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺：

向0．48g N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-(三氯甲基)苯甲酰胺在20ml二氯甲烷中的搅拌的溶液加入0．40g三氯乙酸酐，接着在室温继续搅拌18小时。反应混合物用水洗涤并用NaHCO3饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥并通过水合硅酸镁滤层过滤。加入处于沸腾的己烷得到0．37g固体。m．p．219-221℃实施例598

N-[4-[[3-(三氟乙酰基)-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基)]羰基]苯基]-2．4-二氯甲苯酰胺：

向4．76g N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2．4-二氯苯甲酰胺在150ml二氯甲烷的搅拌的溶液加入3．75g三氯乙酸酐，接着在室温继续搅拌18小时。反应混合物用水洗涤并用NaHCO3饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥并通过水合硅酸镁滤层过滤。加入处于沸腾的己烷得到2．91g固体。实施例599

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基]苯基]-2，3．5-三氯苯甲酰胺：

如实施例例8所述，将0．50g10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_与0．483g 2，3，5-三氯苯甲酰氯反应，得到的一种玻璃状物，从乙酸乙酯中结晶得到0．686g晶体，m．p．231-234℃。实施例600

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基]苯基]四氩呋喃-2-甲酰胺：如实施例例8所述，将0．500g10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂_与0．267g四氩呋喃-2-羰基氯反应，得到的一种玻璃状物，从乙酸乙酯中结晶得到0．22g晶体，m．p．208-214℃。

以下是采用实施例例297的条件，用合适的取代的芳酰氯制备的实施例例：实施例601

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-2．5-二氯苯基]-2．3-二甲基苯甲酰胺实施例602

N-[4-([6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-2．5-二氯苯基]-2-氯苯甲酰胺实施例603

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-2．5-二氯苯基]-2．4-二氯苯甲酰胺实施例604

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-2．5-二氯苯基]-3．5-二氯苯甲酰胺实施例605

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-2．5-二氯苯基]-2-甲基-4-氯苯甲酰胺实施例606

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺实施例607

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺实施例608

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺实施例609

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，无定形白色固体，熔点134-137℃实施例610

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(甲硫基)苯甲酰胺实施例611

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-3-氟-2-甲基-苯甲酰胺，无定形白色固体，熔点136-138℃。实施例612

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基-苯甲酰胺，无定形固体，熔点132-135℃。实施例613

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-4-氟-2-甲基-苯甲酰胺实施例614

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺实施例615

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二氯苯甲酰胺实施例616

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二氟苯甲酰胺实施例617

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺实施例618

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺实施例619

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺实施例620

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，5-二氟苯甲酰胺实施例621

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二氟苯甲酰胺实施例622

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺实施例623

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-3-甲基-2-噻吩-羧酰胺实施例624

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基-3-噻吩-羧酰胺实施例625

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基-3-呋喃-羧酰胺实施例626

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-3-甲基-2-呋喃-羧酰胺实施例627

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯苯乙酰胺实施例628

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲苯乙酰胺实施例629

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺实施例630

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-3-氟-2-甲基-苯甲酰胺实施例631

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二氯苯甲酰胺实施例632

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二氟苯甲酰胺实施例633

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-4-氟-2-甲基-甲苯酰胺实施例634

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基-苯甲酰胺实施例635

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺实施例636

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基苯甲酰胺实施例637

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯苯甲酰胺实施例638

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺实施例639

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺实施例640

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺实施例641

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺实施例642

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲氧基-4-氯-苯甲酰胺实施例643

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺实施例644

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(甲硫基)苯甲酰胺实施例645

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺实施例646

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺实施例647

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3，5-三氯苯甲酰胺实施例648

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-3-氟-2-甲基-苯甲酰胺实施例649

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺实施例650

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-4-氟-2-甲基苯甲酰胺实施例651

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺实施例652

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺实施例653

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺实施例654

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺实施例655

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺实施例656

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-4-氟-2-甲基苯甲酰胺实施例657

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺实施例658

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺实施例659

N-[4-[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_-5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺实施例660

N-[4-[[3-[-[(二甲基氨基)甲基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10(11H)-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺：

向0．842g2-甲苯-N[4-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-苯-羰苯)苯基)苯甲酰胺在25ml 1∶1甲醇／四氢呋喃的溶液中加入在0℃的10ml35％甲醛和10ml30％N，N-二甲胺。加入2滴乙酸后，将反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物在真空浓缩后，得到的残留物溶解在氯仿中，并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，真空蒸发得到一残留物。该残留物在硅胶上层析用10∶1乙酸乙酯／甲醇作为洗脱剂，得到0．800g所需产物。M+H：479。

以下是通过实施例例660采用的条件并通过采用合适的取代的苯甲酰胺制备的产物。实施例661

N-[4-[[3-[1-哌啶基甲基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺，固体；MS(M+H)518实施例662

N-[4-[[3-4-吗啉基甲基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺，固体；MS(M+H)521实施例663

N-[4-[[3-[[4-苯甲基]-1-哌嗪基]甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺，固体；MS(M+H)610实施例664

N-[4-[[3-[(二甲基氨基甲基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，固体；MS(M+H)535实施例665

N-[4-[[3-[1-吡咯烷基甲基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，固体；MS(M+H)561实施例666

N-[4-[[3-[4-吗啉基甲基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，固体；MS(M+H)576实施例667

N-[4-[[3-(二乙基氨基)甲基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，固体；MS(M+H)562实施例668

N-[4-[[3-[(二甲基氨基)甲基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基)羰基]苯基]-5-二甲基苯甲酰胺，固体；MS(M+H)531实施例669

N-[4-[[3-[(二甲基氨基)甲基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺，固体；MS(M+H)513实施例670

N-[4-[[3-乙酰基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺：

将0．954g N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺在25ml二氯甲烷和5ml乙酸酐的搅拌着的溶液回流加热24小时。真空蒸发挥发物，得到的残留物通过硅胶层析柱用乙酸乙酯／乙烷(7∶3)冼脱得到0．80g白色固体MS(M+H)519。实施例671

1-[2-硝基-5-(乙氧羰基)苄基]-吡咯-2-羧醛：

向2．2g氢化钠(在油中为60％，用乙烷洗涤)在四氢呋喃中的搅拌着的溶液于0℃加入4．5g吡咯-2-羧醛在25ml四氢呋喃中的溶液。加完后，在氮气-3-溴甲基苯甲酸乙醌在30ml干燥四氢呋喃中的溶液。将反应混合物于20℃搅拌8小入4．5克吡咯-2-羧醛在25ml四氢呋喃中的溶液，加完后，在氮气氛下慢慢加入15g 4-硝基-3-溴甲基苯甲酸乙酯在30 ml干燥四氢呋喃中的溶液，将反应混合物于20℃搅拌8小时，并小心地用水急冷。反应混合物用氯仿萃取，用水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空浓缩得到12g所需产物为固体。MS(M+H)349。实施例672

1-[2-硝基-4-(乙氧羰基)苄基]-吡咯-2-羧醛：

采用实施例例671的条件用3-硝基-4-溴甲基苯甲酸乙酯，得到所需产品为固体。MS(M+H)349实施例673

10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-7-羧酸乙酯：

将10．0g 1-[2-硝基-5-(乙氧羰基)苄基]-吡咯-2-羧醛：在150ml含有1．0g10％pd／c的无水乙醇的溶液在Parr氩化反应器中于40psi的氩气下氩化16小时。将反应混合物通过硅藻土滤层过滤，将滤液真空浓缩，得到残留物为5．5g所需的产物为固体。MS(M+H)255。实施例674

10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-8-羧酸乙酯：

采用实施例例673氩化条件，用1-[2-硝基-4-(乙氧羰基)苄基]-吡咯-2-羧醛得到5．0g所需产物，为固体；MS(M+H)255。实施例675

10，11-二氢-10-[4-[[(2-甲基苯甲酰基)氨基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-7-羧酸乙酯：

将1．2g 10，11-二氢--5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-7-羧酸乙酯100ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，接着加入10ml三乙胺和1．5g4-[[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酰氯。将反应混合物于室温搅拌18小时，并在真空浓缩的残留物分配在水和氯仿中。有机层用Na2SO4干燥，并真空浓缩得到残留物。该残留物通过硅胶层析柱用40％乙酸乙酯-己烷洗脱行到1．0g所需产物为固体；MS(M+H)494。实施例676

10，11-二氢-10-[4-[[(2-甲基苯甲酰基)氨基]-苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-8-羧酸乙酯：

受用实施例例675的条件，用10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-8-羧酸乙酯得到1．2g所需产物为固体；MS(M+H)494。

本发明的这些化合物测试的生物活性如下所述。实施例677

10，11-二氢-10-(4-硝基苯甲酰)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_；

将292mg在中的氢化钠钠氩气氛下用戊烷洗涤，残留物用17ml二噁烷稀释，然后加入1．35g 10，11-二氢-10-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_。将反应混合物慢慢温热直到氢气放出。向该冷却的反应混物中加入1．36g对-硝基苯甲酰氯在45ml二噁烷中的溶液，并将该混合物于室温搅拌18小时。真空蒸发溶剂，残留物与CHCl3层用水、NaHCO3饱和溶液冼涤，用活性炭处理，通过Mg-SO4滤层过滤，滤液真空蒸发得到1．82g棕色固体残留物。该残留物通过快速色层层析纯化用CHCl3-MeOH洗脱，得到630mg所需产物，为固体。HR FABMS：(M+H)335，3433。实施例678

10，11-二氢-10-(4-硝基苯甲酰基)-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_：

将0．550g 10，11-二氢-10-(4-硝基苯甲酰基)-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂和在22ml乙醇中的1．86gSnCl2·2H2O的混合物在氩气氛下回流1小时。混合物用水稀释，然后加入10％NaH-CO3溶液直至反应混合物为碱性。加入附加的乙醇。并将反应混合物真空蒸发，得到的残留物用1∶1的CHCl3／CH3OH研磨几次并过滤。并滤液，用活性炭处理并通过硅藻土过滤。将滤液真空蒸发得到680ml棕黄色结晶固体。将固体在乙醇、水和10％NaCO3(直至PH=8)中搅拌5小时，并用CHCl3萃取3次。合并的萃取液用活性炭处理，通过MgSO4过滤，并在真空蒸发得到370ml棕黄色结晶固体。CIMS(CH4)：MH+=305。实施例679

N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10，(11H)基羰基)-2，4-二氯苯甲酰胺：

将0．330g 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_在15ml二噁烷中的浆料搅拌并稍微温热以得到一种近乎完全的溶液。将此反应混合物冷却至室温并加入在油中的43mlNaH。将此混合物稍微温热。在几分钟里气体发生停止。将反应混合物冷却至室温并加入在2．5ml二噁烷中的153ml 2，4-二氯苯甲酰氯，加入附加的3．5ml二噁烷并将此反应混合物于室温搅拌2天。真空蒸发挥发物得到一残留物，将其分配在水和氯仿之间。分离有机层，并用氯仿萃取水相多次。合并的有机层用活性炭处理并通过MgSO4过滤，将滤液真空蒸发，得到的棕黄色泡沫，通过硅胶上快速层析，用在氯仿中的CHCl3t 3-7％CH3OH洗脱纯化，得到310ml棕黄色泡沫状物。实施例680

6，7-二氢-5-(2-氯-4-硝苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_

向0．28g 6，7-二氢-5-(2-氯-4-硝苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂在6ml二氯甲烷中的溶液加入0．30g三乙胺。接着加入0．5g乙-氯-4硝基苯甲酰氯-甲烷的溶液，将此反应混合物于室温，搅拌一小时，然后用5ml饱和的NaHCO3溶液淬灭反应。真空蒸发CH2Cl2，残留物用5ml水稀释，用20ml乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和的NaHCO3溶液盐水冼涤，用Na2SO4干燥并在真空蒸发，得到的0．59g黄色泡沫状物，用乙醚-己烷研磨，得到0．56g所需产物，为米色固体。MS(CI)：368(M+H)Cl35)370(M+H)(Cl37)实施例681

6，7-二氢-5-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_

向0．28g 6，7-二氢-5-(2-氯-4-硝苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_在10ml乙醇和2ml四氢呋喃的溶液中加入2．35gSnCl2-2H2O，并将此混合物于55℃搅拌30分钟。真空蒸发去溶剂，得到的残留物与20ml的1N NaOH和40ml乙酸乙酯搅拌15分钟，并通过硅藻土过滤。过滤滤层用2×10ml乙酸乙酯洗涤，合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到的固体残留物用乙醚-己烷研磨得到0．43g亮黄色结晶固体。

MS(CI)：33g(M+H，Cl35)340(M+H，Cl37)实施例682

N-[[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂__-5-基)羰基]-3-氯苯基]-3-氟-2-2甲基苯甲酰胺：

向0．10g 6，7-二氢-5-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂和0．06g三乙胺在6ml二氯甲烷中的溶液的混合物加入在5ml二氯甲烷中的0．08g 3-氟-2-甲基苯甲酰氯。将此混合物于室温搅拌2小时，然后加入2ml的1NNaOH。在真空下蒸去挥发物并将残留物溶解在2ml四氢呋喃和1ml甲醇中。将此混合物搅拌2小时，并蒸发以及将残留物用2ml的1N NaOH和5ml水稀释该混合物用Na2SO4干燥。除去溶剂，并将残留物用二乙基醚-己烷研磨得到0．15g白色固体：

MS(CI)474(M+H，Cl35)476(M+H，Cl37)实施例683

N-[[(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂__-5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺：

向0．10g 6，7-二氢-5-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮杂_和在6ml二氯甲烷中的0．06g三乙胺的溶液的混合物加入在0．5ml二氯甲烷中的0．10g 2，4-二氯苯甲酰氯。将此混合物于室温搅拌2小时，然后加入2ml的1NNaOH。在真空下除去挥发物，向得到的残留物溶解在2ml四氢呋喃和1ml甲醇中。将此混合物搅拌2小时，并蒸发以及将残留物用2ml的1N NaOH和5ml水稀释该混合物用Na2SO4干燥。除去溶剂，并将残留物用二乙基醚-己烷研磨得到0．15g白色固体：

MS(CI)474(M+H，Cl35)476(M+H，Cl37)实施例684

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，5]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基-乙酰胺：

向在1ml 1．3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶二酮中的0．20g 1，2，4-三唑钠加入0．10g 2-氯N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]2，4]乙酰胺在1ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶二酮中的溶液，接着于室温搅拌3小时。将反应混合物用15ml水猝停反应，并收集产生的固体，用水和己烷冼涤，得到70ml所需的产物，为棕黄色固体。

MS(CI)：413(M+H)。实施例685

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，5]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-(2-甲酰苯-1-吡咯并)乙酰胺：

向在5ml四氢呋喃中的72mgNaH(在油中的60％含量)悬浮液中加入0．14g吡咯-2-羧醛，将引混合物于室温搅拌1小时，并加入94mg1．3-二甲基-3，4，5-四氢-2(1H)-嘧啶二酮和0．19g2-氯-N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，5]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]乙酰胺。将混合物于室温搅拌，加入水并在真空蒸发四氢呋喃。将产生的悬浮液过滤，沉淀用水和己烷洗涤。将收集的固体通过硅胶层析柱纯化用3∶2乙酸乙酯／己烷洗脱，得到50mg粉红色固体。

MS(CI)：439(M+H)。实施例686

N-[4-(3-氯-4H-吡咯并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂_-5-(10H)-基羰基)苯基]-2-(2-甲基-5-氟苯甲酰胺：

将356mg N-[4H-吡咯并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂_-5-(10H)-基羰基)苯基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺和在5ml二氯甲烷中的122mgN-氯代琥珀酰亚胺的混合物在蒸汽浴上回流3小时。该反应混合物用饱和的NaHCO3溶液H2O和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，并通过水合硅酸镁滤层。将滤液真空蒸发，得到190mg所需产物，为固体。以下是采用实施例例465的条件制备的实例。实施例687

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-溴苯甲酰胺，白色固体。实施例688

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-(乙酸基)苯甲酰胺，亮黄固体。实施例689

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-羟基苯甲酰胺，亮黄固体。实施例690

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-1-萘基羧酰胺，白色固体。实施例691

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，无定形固体。实施例692

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺，白色泡沫。实施例693

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-三氟(甲基)-4-氟苯甲酰胺，白色固体。实施例694

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基-3-甲基苯基]-5-氟-2甲基苯甲酰胺，熔点180-182℃。实施例695

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基-3-甲氧基苯基]-5-氟-2甲基苯甲酰胺，无定形固化。实施例696

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基-3-氯苯基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，熔点140-154℃。实施例697

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基-3-氯苯基〕-2-甲基苯乙酰胺，白色玻璃状物。实施例698

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基-3-氯苯基〕-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，熔点150-230℃。实施例699

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基-3-氯苯基-2-氟-3(三氯甲基)苯甲酰胺，白色玻璃状物。实施例700

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基-3-氯苯基-2-氟-5-(甲硫基)苯甲酰胺，白色晶体，熔点124-234℃。实施例701

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基-3-氯苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺，晶状固体，熔点253-255℃。实施例702

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基-3-氯苯基]-2-氯-3，4-二甲氧基苯甲酰胺，黄色泡沫。实施例703

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基-6-氯-3-甲氧氯苯基]-2-甲基苯甲酰胺，晶状固体，熔点214-215℃。实施例704

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基]-2-甲氧基苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺，晶状固体，熔点174-175 ℃。实施例705

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基]苯基]-2-氯-3，4-二甲氧基酰胺，白色晶体，熔点242-244℃。实施例706

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基]-2，5-二甲基苯甲酰胺，晶体，熔点158-160℃。实施例707

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基-3-氯苯基]-2-(三氟甲基)-4-氟苯甲酰胺，白色玻璃状物。实施例708

N-[2-(2-氯苯基)-2氰基-2-(4-吗啉基-乙基]苯甲酸乙酯：

将0．876g在油中的60％NaH用己烷洗涤后添加干燥的60mlN，N-二甲基甲酰胺。该反应混合物于室温在氩气氛下搅拌1小时后，加入4．730g2-(2-氯苯基)-4-吗啉乙腈。向此反应混合物加入4．58g4-(溴甲基)苯甲酸甲酯并连续搅拌3小时。将几滴加至冰水的乙酸加入，将此反应猝停。其PH=3-4，加入饱和的NaHCO3溶液以调节PH至6-7。冷却后过滤形成的固体用水洗涤、干燥，得到5．92g黄色固体，从二氯甲烷-己烷中结晶，得到2．10g所需产物为结晶固体．m．p．116-118℃。实施例709

4-[2-(2-氯苯基)-2-氧乙基]苯甲酸甲酯：

将1．0g[4-(2-氯苯基)-2-氰基-2-(4-吗啉基-乙基]苯甲酸乙酯和14mlH2O的混合物加热回流20分钟，然后倾入细冰中。15分钟后收集产生的固体，用水洗涤，空气干燥，得到0．63g棕黄色固体，m．p。40-42℃。实施例710

4-[2-(2-氯苯基)-2-氧乙基]苯甲酸：

将18．78g 4-(2-氯苯基)-2-氧乙基]苯甲酸乙酯在288．8mlCH3OH，72．2mlH2O和5．2gNaOH中回流3小时，然后，用2N柠檬酸酸化。将反应混合物真空蒸发除去CH3OH。用CH2Cl2萃取并用1NHCl酸化。收集产生的固体，并在真空下干燥，得到17．27g所需产物，m．p．168-172℃。实施例711

3-甲氧基4-硝基甲酰氯：

将1．0g 3-甲氧基-4-硝基苯甲酸和1．44ml亚硫酰氯搅拌的悬浮物加热回流2小时。将此混合物冷却至室温，加入2ml异辛烷，并将此混合物真空蒸发得到固体残留物。该残留物用异辛烷(2×2ml)洗涤，真空干燥，得到1．08g奶油色固体。实施例712

10，11-二氢-10-(4-硝基-3-甲氧基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_：

向0．55g10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_在8mlCH2Cl2的溶液中加入0．55g三乙胺，接着加入0．97g3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯。将此反应混合物于室温搅拌2小时，然后用10ml的1NNaOH猝仃。将CH2Cl2层蒸发，得到的悬浮物过滤。沉淀用1NNaOH(2×5ml)，水(3×5ml))和己烷(2×5ml)洗涤。真空干燥收集到的固体，得到1．13g米色固体。MS(CI)：364(M+H)。实施例713

10，11-二氢-10-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_：

将0．91g10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_4．51gSnCl2，2H2O，0．6ml乙醇，6ml四氢呋喃和16ml二氯甲烷的混全物于50℃搅拌2小时。真空蒸发溶剂并将残留物溶解在80ml乙酸乙酯中。用50ml的1N NaOH处理此溶液使搅拌30分钟，得到的悬浮液通过硅藻土过滤。该滤层用乙酸乙酯(3×15ml)洗涤。该合并的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，(Na2SO4)干燥。真空蒸发得到的0．99g残留物用乙醚-己烷萃取以行到0．90g奶油色固体。MS(CI)：334(M+H)实施例714

10，11-二氢-10-(4-[(3-甲基丙氧羰基)-氨基]萃甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_：

向0．15g10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_在2mlCH2Cl2k中的溶液加入0．10g三乙胺接着加0．10g氯甲酸异丁酯。将此反应混合物搅拌3小时，然后用1NNaOH猝停。真空蒸发有机层，得到的残留物在5ml四氢呋喃中搅拌一小时，然后真空蒸发得到残留物。将此残留物用乙酸乙酯-二氯甲烷萃取用直水洗涤，(Na2SO4)干燥。通过水合硅酸镁过滤，以及真空蒸发得到残留物与乙酸乙酯-二氯甲烷搅拌行到0．22g奶油色固体。MS(CI)：404(M+H)。实施例715

10，11-二氢-10-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_：

向0．15g10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_在2mlCH2Cl2中的搅拌的溶液中加入0．10g三乙胺，接着加入0．09g戊酰氯。将此反应混梧物搅拌上3小时，然后用4ml的1NNaOH猝停。真空蒸发得到的残留物溶解在5ml四氢呋喃中一小时，真空蒸发得到的残留物用乙酸乙酯-二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，有机层用(Na2SO4)干燥，通过水合酸镁过滤，真空蒸发得到的残留物与乙醚-己烷搅拌，得到0．19g白色固体。MS(CI)：334(M+H)实施例716

10，11-二氢-10-(4-[(3-甲基丁酰基)氨基]-苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_：

向0．10g10，11-二氢-10-(4-氨苯-3-甲氧苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_在1mlCH2Cl2搅拌的溶液中加入0．06g三2胺，按着加入0．05g异戊酰氯。将反应混合物搅拌3小时，然后用1N NaOH猝仃。真空蒸发有机层，得到的残留物在5ml四氢呋喃中搅拌1小时，然后将真空蒸发得到的残留物用乙酸乙酯-二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，通过水合硅酸镁过滤，并在真空蒸发得到的0．15g残留物与乙醚-己烷搅拌，以得到0．13g亮黄色固体。MS(CI)：418(M+H)实施例717

10，11-二氢-10-(3-甲氧基-4-[(丁磺酰基)氨基]-苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_：

向0．10g10，11-二氢-10-(4-氨基-3-甲氧苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_在2mlCH2Cl2二搅拌的溶液中加入60mg三乙胺，按着加入56mg正-丁基磺酰氯在0．5mlCH2Cl2的溶液。在室温搅拌2小时后，将真空蒸发得到的残留物溶解在CH3OH中，搅拌一小时，并将真空蒸发的残留物用2mlNH4Cl处理，以及用15ml乙酸乙酯萃取。有机萃取液用NaHCO3饱和溶液盐水洗涤，Na2SO4干燥，通过水合酸镁过滤，并在真空蒸发得到的残留物与乙醚-己烷搅拌，以得到0．14g亮黄色固体。MS(CI)：454(M+H)效用的测试

对大鼠肝脏V1受体的结合试验

按Lesko等(1973)描述的方法，用蔗糖密度梯度分离出表达加压素V1受体亚型的大鼠肝脏原生质膜。将这些膜很快地悬浮于含0．2％牛血清白蛋白(BSA)和0．1m苯基甲基磺酰氟(PMSF)的50．0mMTris·HCl缓冲液(三羟甲基氨基甲烷冲液)(PH7．4)中，于-70℃冷冻保存，直至用于下面的结合实验中。为结合试验，将如下试剂加入96孔型微滴定板的孔中：100ml100．0mMTris·HCl缓冲液，内含10．0mMMgCl2，0．2％加热失活的BSA和含亮肽素1．0mg％、抑肽酶1．0mg％、1，10-二氮杂菲2．0mg％、胰蛋白酶抑制剂10．0mg％、和0．1mMPMSF的蛋白酶抑制剂混合物；20ml0．8nM[苯基丙氨酰-3，4，5-3H]加压素(S．A．45．1Ci／mmole)，加入含20μg组织蛋白的80μl组织膜使反应启动。将微滴定板于室温下不受干扰地置于工作台顶部，保持120分钟以达到平衡。在0．1μM非标记的拮抗剂苯基丙氨酰加压素(加入20．0μL)存在下，测试非特异性样品。

对于受试化合物，将它们溶于50％二甲亚砜(DMSO)，以20．0L体积加入终培养体积200L中。在结合完成后，用Brandel细胞集器(Harvester)(Gaithersburg，MD)，滤去μl每孔的内容物，在对氚计数效率为65％的PackardLS计数器中进行液体闪烁计数来评估因配体-受体复合物而捕获在滤纸盘上的放射活性。用适于竞争的LUNDON-2程序(LUNDONSOFTWARE，OH)分析数据，得到IC50值。

大鼠肾髓质V2受体结合试验：

摘出大鼠肾脏的髓质组织，切成小块，浸在含1．0mMEDTA的0．154MM氯化钠溶液中，多次更换液相，直至溶液中无血液，用配有聚四氟乙烯杵的Potter-Elvehjem匀浆器，将该组织在含1．0mMEDTA的0．25M蔗糖溶液中制成浆。将匀浆通过几层(4层)干酪包进行过滤，滤液用配有紧密适配的杵的杜恩斯匀浆器进行再匀浆。将终匀浆于1500×g离心15分钟。弃去核团，上清液于40，000×g离心30分钟。将得到的团块内部为深色，外部略带粉红色。将粉红色外部悬浮于小量50．0mMTris·HCl缓冲液(PH7．4)中。用Lowry’s法测定蛋白质含量(Lowryetal，J．Biol．Chem．，1953)。将50．0mMTris·HCl中的膜悬液以每份1．0ml等分，悬液中含0．2％灭活的BSA和0．1mMPMSF，每ml悬液含10．0mg蛋白质，贮于-70℃，直至用于下面的结合实验。

为进行结合试验，将如下试剂以μl体积加入96孔型微滴定板的孔中：100．0μl100．0mMTRISHCL缓冲液，内含0．2％加热失活的BSA，10．0mM氯化镁和含亮肽素1．0mg％，抑肽酶1．0mg％，1．10-二氯杂菲2，0MG％，胰蛋白抑制剂10．0MG％和0．1mMPMSF的蛋白酶抑制剂混合放；20ml 0．8mM[3H]精氨酸加压素(S．A．75．0CImMOL)。加入含80ml组织膜200．0mg组织蛋白质)使反应启动。将微滴定板于室温下不受干扰地置于工作台顶部，保持120分钟以达到平衡。在0．1μM非标记配体(加入20．0ml)存在下，测试非特性结合。

对于受试化合物，将它们溶于50％二甲亚(DMSO)，以20．0ml体积加入终培养体积200ml中，在结合完成后，用BRANDEL细胞采集器(GAITHRESBURGMD)滤去每孔的内容物，在对氚计数效率为65％的PACKARDLS计数器中进行液体闪烁计数来评估因固体配体-受体复合物而捕获在滤器盘上的放射活性。用适于竞争的LUNDN-2程序(LUNDONSOFTWARE，OH)分析数据，得到IC50值对本发明代表性化合物的试验结果列于表XIII。

用人血小板膜进行放射配体结合试验

a)血小板膜制备

将冷冻富血小板血浆(PRP)(血小板来源：融化至室温。含PRP的试管在4℃于16，000XG离心10分钟舍弃上清液。将血小板再悬浮于体积含l20mM氯化钠和20．0mMEDTA的50．0mMTRIS＞HCL(PH7．5)中悬浮液于16，000XG再离心10分钟。将这一洗涤步骤再重复一次。弃去洗涤，溶胞颗粒团在含5．0mMEDTA的低离子强度TRIS。HCL缓冲液(5．0mM，PH7，5)中制成匀浆。匀浆于39，000XG离心10分钟。所得颗粒团再悬浮于TRIS·HCL缓冲液(70．0mM，PH7，5)中，于39，000XG再离心10分钟。将终颗粒团再悬浮于120mM氯化钠和5．0mMKCL的50．0mMTRIS·HCL缓冲液(PH7．4)中，得到每ml悬液1．0-2．0ml蛋白质。

b)与人血小板膜加压素V1受体亚型的结合

在96孔型策微滴定板的孔中，加入含0．2％BSA和蛋白酶抑制剂混合物(抑肽酶，亮肽素等)的50．0mMTRIS·HCL缓冲液100ml。然后加入20ml[氚]配体(曼宁或ARG8加压素)，使终浓度在0．01-10．0mM。加入80．0ml血小板悬液(约100mg蛋白质)启动结合反应。将混合物上下吸几次使全部试剂混合。在1．0mM非标记的配体(曼宁或ARG8加压素)存在下测定非特异性结合。使混合物在室温下不受干扰地静置90分钟。这时，用Brandel细胞采集器在真空抽吸下经GFB滤器迅速去培养液。加入液体闪烁剂，在液体闪烁器中计数以测定捕获在滤纸盘上的放射活性。与转染有表达人V2加压素受体的CDNA的小鼠成纤维细胞系(CV-2)膜的结合。

a)膜制备

将内含生去聚集贴壁细胞的175ml容量的玻瓶经抽吸除去培养基。用5ml磷酸缓冲生理盐水(PBS)淋洗含贴壁细胞的玻瓶两次，每次均吸去液体，最后，加入5ml，未经酶离法能HANK’S熔液(SPECIALTYMEDIA，INC，LAFAYTTE，NJ)，使玻瓶不受干扰地置2分钟。将所有玻瓶的内容物倾入离心管，于300XG制细胞团。吸去HANK’S溶液，在含0．25M糖和1．0mMEDTA的10．0mMTRIS·HCL缓冲液(PH7．4)中，用POLYTRON置于==#6，10秒钟，将细胞制成匀浆。将该匀浆于1500×G离心10分钟以除去外壳细胞膜。将上清液于100．000×G离心60分钟使受体蛋白质成团。完成后，将此团再悬浮于小量50．0mMTRIS·HCL缓冲液(PH7．4)。用LOWRY法测量蛋白质含量，将受体膜悬浮于0．1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)和0．2％牛血清白蛋白(BSA)的50．0mMTris·HCL缓冲液中，以得到每ml悬液2．5mg受体蛋白质。

b)受体结合

为进行结合试验，将如下试剂以μl体积加入96孔型微滴定板的孔中：100ml100．0mMTris·Hcl缓冲液，内含0．2％加热去活的BSA，10．0mM氯化镁和含亮肽1．0mg％、抑肽酶1．0MG％、1．10-二氮杂_菲2．0mg％胰蛋白酶抑制剂10．0Mmg％和0．1mgPESF的蛋白酶抑制剂混合物；20ml0．8mM[氚氨酸8，加压素(S．A．75．0μl)。加入80ml组织膜200．0μg组织蛋白使反应启动，将微滴定板不干扰地置于工作台顶部，保持120分钟以达到平衡。在0．1μM非标记配体(加入20．0μl)存在下，测试非特异性结合。对于受试化合物，将它们溶于50％二甲亚砜(DMSO)，以20．0μl体积加入至细胞采集器终培养体积为200μl中。在结合完成后，用BRAN-DEL滤去每孔的内容物。在对氚计数效率为65％的PACKARDLS计数器中进行液体闪烁计数来评估因配体-受体复合物而捕获在滤纸盘上的放射活性。用适于竞争的LUNDON-2程序(LUNDON-SOFTWARE，OH)分析数据，得到IC50值。在清醒水负荷的大鼠上加压素V2结抗活性。

清醒水负荷的大鼠经口灌服0．1-100mg／kg受试化合物或赋型剂。每个化合物用2-4只大鼠。1小时后，腹腔注射0．4mg／kg溶于花生油的精氨酸加压素(AVP，抗利尿激素，ADH)。每次试验中两只大鼠不接受精氨酸加压素，仅按受赋形剂(花生油)以充作水负荷对照。20分钟后，每只大鼠经管饲法灌服30ml／kg去离子水单独置于装有漏斗和刻度玻璃量筒的代谢笼中，收集4小时尿液。测量尿液体积，并用FISKEONE-TEN渗透压计(FISKEASSOC．，MA，USA)分析克分子渗透压浓度。在BECKMAN E3(ELEC-TROLYTE3)分析仪中。用离子特异性电极分析尿钠、钾和氯离子。

上述结果中，尿体积减少，相对AVP-对照的克分子渗透压浓度降低，表示活性。对本发明代表性化合物的本试验结果见表XIV。

表 XIII

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                        V1           V2实施例    结构      IC50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1          V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表  XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1          V2实施例    结构      CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                       V1          V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1          V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1          V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构      CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1          V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表XIII(续)大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                V1          V2实施例    结构    CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1          V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1          V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                         V1          V2实施例    结构          CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1        V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1          V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1          V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1         V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构       CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1         V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                    V1         V2实施例    结构      CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                    V1       V2实施例    结构      CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                    V1            V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构       CI50(μM)    IC50(μM)

表 XIII(续)

大鼠肝脏V1受体和大鼠肾髓质V2受体结合试验或人血小板V1受体亚型的结合试验*以及对转染有表达人V2受体的cDNA的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合试验**

                      V1           V2实施例    结构        CI50(μM)    IC50(μM)

表  XIV

          在清醒水负荷大鼠上加压素V2拮抗活性实施例      剂量            N      尿体积            渗透克分子浓度No．      (mg／kg)                (ml／4hrs)            (mosm／kg)*                          78    13．3±0．3             229±6**                          6    12．1±1                497±534    12．4±0．8             361±30***                        76    2±0．2                 1226±581            30             2    1．1                    1504215          30             2    0．7                    15203            10             7    15．8±1                567±333             8    9．6±0．9              584±561             5    6．5±1                 515±794            10             2    16．9                   5713             4    9．5±1．2              646±1151             2    2                       11295            30             2    7．7                    95510             2    8．5                    10796            30             5    17．9±1．3             616±8710             8    20．4±1．1             346±253             4    15±1．6                519±301             2     6                      9707            30             2     12．4                  81510             2     9                      7808            30             2     9．1                   101010             2     3．4                   1211

         表  XIV(续)

    在清醒水负荷大鼠上加压索V2拮抗活性实施例      剂量      N      尿体积              渗透克分子浓度No.      (mg／kg)            (ml／4 hrs)            (mosm／kg)14          10        2        5．2                    8363         2        4．5                    100082          30        2        1．7                    180884          30        2        6．5                    42510        2        4．4                    41685          30        2        12．5                   38310        2        2                       112387          20        2        4．3                    130010        2        3                       148889          30        2        3．3                    132091          10        2        12．5                   4143         2        2．3                    126793          30        2        5．1                    59496          10        4        10．3+1．3              647±633         2         4．4                   716

              表XIV(续)

   在清醒水负荷大鼠上加压素V2拮抗活性实施例        剂量     N      尿体积      渗透克分子浓度No．        (mg／kg)        (ml／4 hrs)        (mosm／kg)116            30      2        8                129510      2        5．5              1242354            10      2        8．8              1010356            10      2        5．8              1023358            30      2        5．5              8752              10      2        9．3              10159              10      2        5．8              70299             30      2        15．2             334467            10      2        18                365466            10      2        14．1             52217，160        30      2        4．1              1374489            10      2        6．1              1194490            10      4        71．5±1．6       487±38590            10      2        3                 1355581            10      4        4±1．2           941±219469            10      2        11．3             548599            10      2        18                407470            10      3        17                387484            10      2        8                 785485            10      2        4                 961471            10      4        14．1±1．9       507±38479            10      2        6                 1042482            10      4        22±0．9          372±1754             10      2        5                 1275274            10      2        3                 1177465            10      2        21．8             361480            10      2        8．8              827528            10      2        11．3             647

              表XIV(续)

     在清醒水负荷大鼠上加压素V2拮抗活性实施例        剂量      N            尿体积        渗透克分子浓度No．        (mg／kg)                (ml／4 hrs)        (mosm／kg)529            10        2          10．5              569520            10        2          18．5              394519            10        2          19．9              399523            10        2          5                  1218524            10        2          10                 528525            10        2          13                 557526            10        2          17．8              455527            10        2          19．5              430530            10        2          6                  914518            10        2          17．5              363668            10        2          20．7              378609611472            10        2          4．3               1453582            10        2          9．5               604473            10        2          2．3               1493474            10        2          11．5              619594            10        4          4．9±1．2         1172±182586            10        2          4．3               1196584            10        2          2．5               1718595            10        2          8．3               1474588            10        2          9．5               687587            10        2          9                  868210，214       10        2          15．2              451597            10        2          5．3               1250517            10        2          14．7              411217            10        2          14．3              466585            10        2          3．3               1483476            10        2          5                  1233593            10        2          11．8              577596            10        2          2．8               1347

               表XIV(续)

   在清醒水负荷大鼠上加压素V2拮抗活性实施例          剂量        N        尿体积          渗透克分子浓度No．          (mg／kg)                (ml／4 hrs)        (mosm／kg)297(298)         10          2        7                  796477              10          2        5．3               701478              10          2        3                  1399481              10          3        17．2              473267，271592*水负荷对照**水负荷

对照+DMSO(10％)

         (20％)***  AVP-对照在清醒大鼠上加压素V1的拮抗活性

用松紧带将清醒大鼠仰位固定。在尾基部区域用2％普鲁卡因(0．2ml)作皮下浸润局部麻醉。用无菌技术分离腹侧尾动脉，将PE10和20(热熔)管制成的导管插入腹主动脉下部。将导管固定、肝素化(1000 i．u．／cc)、封闭，用Dexon 4-0缝线一或二针缝合伤口。尾静脉也作同样插管以便静脉给药。手术时间约5分钟。需要时再补充局部麻醉(2％普鲁卡因或利多卡因)。

将动物以直立位置于塑料固定笼中。将导管连接于stathamP23Db压力传感器，记录博动的血压。在给任何药物(化合物)之前，记录注射精氨酸加压素0．01和0．2国际单位(I．U．)(350 I．U．=1mg)的收缩压升高反应，然后，每只大鼠经口服给予受试化合物0．1-100mg／kg(10cc／kg)或静脉注射0．1-30mg／kg(Icc／kg)。30、60、90、120、180、240和300分钟后重复注射加压素。用给药前加压素升压反应作为100％，计算化合物的拮抗百分数。

对本发明代表性化合物的本试验结果见表XV。

结本发明代表性化合物的本试验结果，其中剂量、最大抑制百分率(％)和时间(分)见表XVI。

        表XV

   加压素(VAS)的血管加压反应

     剂量(mg/kg  )VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)  给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例1  10i.v.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240300    155156153165161170159167157164157178151159154165150157150162148155151165146151151162146151151    188190213210165174170172173181182193176176184189173179191196177184209203176175200192176185200    3334604544115161725152517302423224134292958383024493030344930    33.552.54816.520212722.537.529482739.53239.588855162374933291391925425
自发性高血压大鼠二只，体重：400，480克

           表XV(续)

       加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)  给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例2 10i.v.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240300    131167131173127175135178137172135176124173132173135167134170124165129162125164133167127159134163    1681921902141351801441851441811451921381801471881431781501841421751501851441781581921445176170190    37255941859779101614715158111614181021231914252518173627    31506.5881310.5159.515142216.52517.531.57984747466706970555647504437
自发性高血压大鼠二只，体重：430，480克

               表XV(续)

       加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)  给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例3  3i.v.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240    175175185200180175180185185180185185175175185185170175175185175165180185165160180185    215235240255190195205207190200195210185200195205185200200225195205235240195210225245    4060555510202522520102510251020152525402040555530504560    50551523.512.517.517.5152032.530554052.57057756865736041400205
自发性高血压大鼠二只，体重：340，330克

            表XV(续)

      加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间  给VAS(分)      前的对照给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例3 30p.o.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0    17016318519030    17015517516060    16515017016090    165160165160120    160165165165180    175170170165240    170160165160    215225225255180175190185190170190185175170185180175170170185180185185185175165170175    45624065102015252520202510102020155520515152055515    53.552.5152022.522.510201012.51017.5510726257578162817681679181
自发性高血压大鼠二只，体重：340，340克

               表XV(续)

       加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)  给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例3  10p.o.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240    155165190175150175155175150155155160145160155155150160155160145155150165145160155165    215220230235165185175190160180180180170175205185165175210195165175190195165185200215    60554060151020151025252020155030151555352020403020254550    57.55012.517.517.522.565401545203522.547.578657055812074106530615
自发性高血压大鼠二只，体重：340，360克

             表XV(续)

       加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)给VAS前的对照给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例3  10p.o.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240300    147136150146147132148134143136151134142133145130139133136127147120144122145122144126146124153134    182181213191157144162152155147160170154145162148154143164144160138168148163143188153166137180155    354563451012141812119361212171815102817131824261821442720132721    4054111611.522.51217.512.522.515.52519.535.516.5247370715870686958615451345956自发性高血压大鼠二只，体重：380,360克

            表XV(续)

      加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)  给VAS前的对照    给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例3    10p.o.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240    167170170177116172113168115170116168116134160167162165160161162164156163162170160175    209198232224124184128190122184133188122141185190172184168174162180165181168181170210    422862478121522714172067252310198130169186111035    3554.51018.510.518.56.52414.510.5813.58.522.5716670668156598177757659
自发性高血压大鼠二只，体重：500，390克

              表XV(续)

        加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)  给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例3  3i.v.  0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240300    146139148146143124145160143131147138128148154133137148138148146139148146142132126139141146146145    200183205192158139166183161155185158148152188155155171161162162165179172166172145175162163179173    544457461515212318243820204342218232314162631262440193621173328    4951.515222129122820.518.52128.53227.51930.56957574476465864574535476141自发性高血压大鼠二只，体重：510,510克

              表XV(续)

       加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)  给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例4  10p.o.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240    140142155154133139154153156142156145153141163152164146161146149141148141148133158    175202194214173188178201177182182208180191199220198177194214183178185192169170184    356039604049244821402663275036683431336834373751213726    47.549.544.53630.544.538.55232.550.535.5442926627361019-532-225113947
自发性高血压大鼠二只，体重：460，510克

               表XV(续)

        加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)  给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例5  10i.v.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240300    137139141122141120143137144123144124148141146145144123148126143124145123137117135118130112139119    170169193166146126155152152130155134155152155152158135164140156135164142155133160140161141181156    333052445612158711107119714121614131119191816252231294237    31.5485.513.57.510.598131512191723.53039.5837276787183596962604651518自发性高血压大鼠二只，体重：460,410克

             表XV(续)

      加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/h)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)  给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例6  10i.v.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240300    143162151162152157144147150177144162139155145154143154143151138152148157143163151166143165152173    189189195202158162165158163179170182153168168185160167176177165166189186175179199189175184193204    462744406521111322620141323311713332627144129321648233219411    36.5425.5167.52313.5271529.520.5352435.525.5368562794563365930441734153014自发性高血压大鼠二只，体重：480,520克

              表XV(续)

      加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)  给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例7  10i.v.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240300    144134140150141152147159138148136148134142137139132136134141136138136134129132131143128136134145    181191190212151154162159143155145155147146149152142145150151151158158158146156157178146158151174    37575062102150579713412131091610152022241724263518221729    475667.5688.512.59.51317.52320.530.520238787878682788077635956465759自发性高血压大鼠二只，体重：550,530克

             表XV(续)

      加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)  给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例8    10i.v.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240300    142145152147156145150139145150145158146160142161141156139162139157140158138148143152143147153157    191170213189178152176160154170162184154172160178154166154178156168172182151165178175161165183183    4925614222726219201726812181713101516171132241317352318183026    3751.514.523.514.521.51017.511.515.51428152918286154615873666970624659445146自发性高血压大鼠二只，体重：585,450克

              表XV(续)

       加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)  给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例41  10i.v.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240300    167162163154153163161155161159156153154166151153150151149164153156154155151151156158145150150155    183190193225164176194169171167172173169179179170160169163183167169172179162165179182160165180179    162830711113331410816201513281710181419141318241114232415153024    2250.51223.59181422.51416.513.52112.523.515274553596436553667395843533247
自发性高血压大鼠二只，体重：400，400克

            表XV(续)

      加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变  抑制率％对照实施例82  10i.v.实施例82  20i.v.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240300    164160186156156152165159162147161151158144144143157143161152149139150130144143150146152136156147    209210229216195185218214180160199187181168175160173160200190171154197170175170198182185167206203    4550436039335355181338362324311716173938221547403127483633315056    47.551.5365415.53723.52416.538.518.543.52942325324-56728515365256116391833-3
自发性高血压大鼠二只，体重：470，470克

            表XV(续)

       加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)  给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例84  10i.v.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240300    147163154160146172152159152154158161144153152156150143150147141149148148131143149148137151148150    191211212224165174168172167172201185158165173187166166175187168171170189154172186185161172193191    444858641921613151843241412213116232540272222412329373724214541    466110.514.516.533.5132619.532.524.531.5263722.5437776644572575847474843395130自发性高血压大鼠二只，体重：600,490克

             表XV(续)

       加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)  给VAS前的对照  给VAS后的对照改变  平均改变  抑制率％对照实施例85  10i.v.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240300    144127147137162119156130156124156129151125143124145123139127125118129106129107135108129107135108    165159190165163127166138162132168136160135150132152134147132141133147127144116152127144116152127    21324328181086812791078711851615182115917191591719    26.535.54.5979.59.57.596.515.519.5121812188375747364796682424555495549

             表XV(续)

        加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)  给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变抑制率％  对照实施例87  10i.v.实施例87  20i.v.  0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240300    141138138143136145157144133143150143140141148145136146152150130139148142135132136133140128138134    205199227187210171227188150155191167163167197163162172196177163159192173172152191160177151201168    6461894474267044171241242326491826264427332044313720552737236334    62.566.5505714.532.524.53 3.52635.526.537.528.5413048.52014775161505847584454385227
自发性高血压大鼠二只，体重：480，550克

            表XV(续)

     加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例89  10i.v.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240300    149158150161155160160160160160155175150160150160140155140155135155140155135155140150130150135160    178209213222160165170160170165170180155170165170155170170180160180170190160180170190155180170190    2951636155100105155510151015153025252530352525304025303530    4062557.5107.512.51527.52532.5253527.532.58892818481806356384838443148
自发性高血压大鼠二只，体重：610，600克

          表  XV(续)

      加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)  给VAS前的对照  给VAS后的对照改变  平均改变  抑制率％对照实施例91  10i.v.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240300    144154150160145150150150157155150155155152150150150140148142142143149145146129147135146146144147    190205220215150155160155160165158161165160165160170146165160164165167185165150189152164161167189    46517055551053108610815102061718222218401921421718152342    48.562.557.56.57912.51317.522292029.516.532.59088878981807372555459536648
自发性高血压大鼠二只，体重：560，630克

             表XV(续)

     加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例93  10i.v.  0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240300    158154159160160139157163154163161164150163154161151158155160151151151155145156148158146156144154    2032082282351621411621 671541691 66170155168162167156165160169161168164173158169166174158168162173    455469752254065655865759101713181313181612121819    49.57224.535.5576713.515.513171218.59694949290908890737874767674
自发性高血压大鼠二只，体重：580，480克

             表XV(续)

      加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变  抑制率％对照实施例95  10i.v.实施例95  20i.v.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240300    155165160172163168170170154156160162154167158164147161153161146156154161151154153165142151148163    202209225229193197225227171169177184168180177193167189174197168181189194168180189197165177193193    4744655730295557171317221413192920282136222535331726363223264530    45.56129.5561519.513.5242428.523.53421.53424.537.5358676870614753484453444639
自发性高血压大鼠二只，体重：470，470克

            表XV(续)

      加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)  给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例96  10i.v.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.01    0306090120180240300    134144137153144143139148141149140148133148136146134146137118136140139136133138136145138137147138    163180193212157153150176149155155158148160151163148159151169153154153154152156173187154152184185    29365659131011288615101512151714131421171414181918374216153747    32.557.511.519.5712.513.51613.517.515.51618.539.515.5426566787858725870527243315227
自发性高血压大鼠二只，体重：500，440克

          表XV(续)

      加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)  给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例116  10i.v.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240300    158148161151160162160156158156160160159157163162157158154167153157155176153156152156153127154163    181183198210181186191198180170197190182172201188175179203198170176201210169172188197176148205195    2335375921243142221437302315382618214931171946341616364123215132    294822.536.51833.5193219.54018401638.52241.52224383034333317381745202414
 自发性高血压大鼠二只，体重：460,570克

              表XV(续)

        加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u．/kgI．V．给药后的时间(分)  给VAS前的对照  给VAS后的对照改变  平均改变  抑制率％对照实施例117  10i.v．20i.v．    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.01    0306090120180240300    146156146160154162154162154164157173158162160165151154150158141150143151139146143146137149144149    184191210209195193220222182208197213174191208209171180183201168176185201168167175195164174183195    3835644941316660284440401629484420263343272642502921324927253946    36.556.53663364022.546233826.5462540.52642.51-1212938193733271932282925
自发性高血压大鼠二只，体重：570，460克

             表XV(续)

       加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)  给VAS前的对照  给VAS后的对照改变  平均改变  抑制率％对照实施例157  10i.v.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240300    135121138156136152148153150135160153145161148152136138140150131132137140140155138143138141146156    171154184205175165199178179159191185167181185195161166183186164164185196167185167185162168176206    3633464939135125292431322220374325284336333248562730294224273050    34.547.5263826.531.5214026.539.532.55228.535.525.54025202334391623176-917252616
自发性高血压大鼠二只，体重：400，470克

               表XV(续)

        加压素(VAS)的血管加压反应

    剂量(mg/kg)VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)   给VAS前的对照   给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例357 10i.v.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02     0306090120180240300    146161157163144167145164156164145164142167143168140165136165147162142162145159157160148151148158    191198207213159185169172160169159171153172154178151170139174154174154172159173174172164167169169    4537505015182484514711511101153971212101414171216162111    415016.5164.510.5810.5869.5111414.516166068897980798088777866716168
自发性高血压大鼠二只，体重：500，470克

              表XV(续)

       加压素(VAS)的血管加压反应

             剂量(mg/kg)   VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)  给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例358  10   i.v.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240300    139159155166147161149162145153142160142156148161144159139155134147146154139143144145137137140141    190181212188163169169190153171155167157166161170153166155167158158162167153153162158163149158155    5122572216820288181372510139971612241116131410181326121814    36.539.51224131017.51181417.514.51215.519166739647552727865526367614859
自发性高血压大鼠二只，体重：520，515克

         表XV(续)

     加压素(VAS)的血管加压反应

              剂量(mg/kg)  VAS剂量i.u./kgI.V.给药后的时间(分)给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变抑制率％对照实施例38410i.v.    0.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.020.010.02    0306090120180240300    141145145153145156150158151158152160154160157162149131150164150158156160145155145160148152151158    165168182190157162168169160167162171170168177173159142162175162168167176156166161174162162168175    242337371261811991011168201110111211121011161111161414101717    23.537914.5910.51215.510.511.51113.5111512176261627249585569536453594954
自发性高血压大鼠二只，体重：455，500克

              表XV(续)

       加压素(VAS)的血管加压反应

            剂量  VAS剂量i.u./kg给药后的时间(分)  给VAS前的对照  给VAS后的对照改变平均改变抑制率％
自发性高血压大鼠二只，体重：470，550克

                表XVI

       加压素(VAS)的血管加压反应实施例       剂量(mg／kg)  最大抑制率％      时间(分)2                30 i．v．        74              1209                10 i．v．        95              6017               30 i．v．        50              6036               30 i．v．        71              6099               10 i．v．        76              120210              10 i．v．        78              90217              30 i．v．        57              90271              10 i．v．        56              60274              10 i．v．        59              300465              10 i．v．        85              90466              30 i．v．        94              94467              10 i．v．        65              120468              10 i．v．        68              30469              10 i．v．        69              30470              10 i．v．        87              18030 p．o．        69              180471              30 i．v．        85              90472              30 i．v．        36              90474              30 i．v．        80              60476              10 i．v．        78              3030 p．o          19              180477              10 i．v．        88              18030 p．o．        82              30478              10 i．v．        76              120479              10 i．v．        83              6030 p．o．        69              90480              10 i．v．        29              300481              30 p．o．        58              80482              10 i．v．        40              60484              10 i．v．        79              30030 p．o．        22              180485              30 i．v．        64              60488              30 i．v．        43              60

               表XVI(续)

      加压素(VAS)的血管加压反应实施例      剂量(mg／kg)      最大抑制率％      时间(分)489              30 i．v．          39          120490              10 i．v．          74          9010 p．o．          65          120517              10 i．v．          81          90525              30 i．v．          70          60527              30 i．v．          85          180528              30 i．v．          66          300530              30 i．v．          89          120581              10 i．v．          94          3030 p．o．          79          30582              10 i．v．          75          180585              10 i．v．          56          30587              10 i．v．          75          60588              10 i．v．          65          9030 p．o．          80          120590              30 i．v．          89          120592              30 i．v．          37          90593              30 i．v．          67          60594              30 i．v．          36          180595              30 i．v．          44          90599              30 i．v．          86          90600              30 i．v．          78          60催产素受体结合a)膜制备

体重约200-350g的雌性Sprague-Dawley大鼠肌内注射(i．m．)己烯雌酚(DES)0．3mg／fk体重。18小时后，在用戊巴比妥麻醉下处死大鼠。摘出子宫，清除脂及和结缔组织，用50ml生理盐水冲洗。将6只大鼠的组织放在一起，放在含0．5mM二硫苏糖醇和1．0mM EDTA并调节至pH 7．4的50ml 0．01 mM Tris HCl中，用Poltron，置于6，匀浆化三次，每次10秒。将匀浆液通过2层干酪包布，滤液于1000×g离心10分钟。除去上清液，于165，000×g再离心30分钟。将所得到的含催产素受体的颗粒再悬浮于含5．0μMMgCl2的50．0μM Tris·HCl(pH7．4)，得到蛋白质浓度为2．5mg／ml的组织悬浮液。将该悬浮液用于以后的[3H]催产素结合试验。b)放射配体的结合

3，5-[3H]催产素([3H]OT)与其受体的结合是在微滴定板上用各种浓度[3H]OT进行试验，试验缓冲液为50．0μM Tris·HCl(pH7．4)，含5．0μM MGCl2和如下蛋白酶抑制剂的混合物：BSA0．1mg、抑肽酶1．0mg、1，10-二氮杂菲2．0mg、胰蛋白酶10．0mg和PMSF 0．3mg／100ml缓冲液。在1．0μM非标记OT存在下测定非特异性结合。22℃，60分钟以后修正反应，用Brandel_细胞采集器(Biomedical Research and Development Laboratories，Inc．，Gaithersburg，MD)快速经玻璃纤维滤器过滤，使结合反应终止。用1．0 nM[3H]OT的改变置换剂的浓度，在平衡状态下进行竞争实验。用借助LUNDON-2程序(LUNDON SOFTWARE INC．，O-hio，USA)的计算机计算在[3H]OT受体部位置换50％[3H]OT的化合物的浓度。

对代表性实施例的这一测定结果见表XVII

              表 XVII

               催产素实施例     剂量(μM)    抑制率％(10μM)       IC503               10           90                0．364               10           98                0．666               10           92                0．357               10           97                0．1317              10           3136              10           67                2．4554              10           94                0．1685              10           98                0．4693              10           87                0．0696              10           94                1．2160             10           31164             10           67                2．45210             10           64                4214             10           64                4215             10           74                0．57217             10           87                1．2274             10           95                1297             10           76                4298             10           76                4416             10           44．6             7．4417             10           21418             10           39419             10           28420             10           16429             10           11430             10           16431             10           18

             表 XVII(续)

               催产素实施例     剂量(μM)  抑制率％(10μM)      IC50432            10            19433            10            12435            10            10436            10            32441            1             22443            10            70444            10            21448            10            11449            10            14450            10            22451            10            43452            10            36455            10            75                2．9460            10            77                3．1461            10            44．6             7．4462            10            14463            10            55                8．5464            10            71                2．4465            10            93                0．033468            10            96                0．26469            10            96                0．265470            2．5          92                0．22471            10            99                0．35472            10            0473            10            20474            10            18476            10            94                0．82477            1．25         97                0．029478            1．25         97                0．04479            10            76                0．15480            10            98                0．15481            10            88                0．24482            10            97                0．126

              表 XVII(续)

                 催产素实施例     剂量(μM)  抑制率％(10μM)       IC50485            10          86                2．2486            10          18489            10          44490            10          99                0．3491            10          46517            10          91                0．32519            10          97                0．48520            10          79                2．2524            10          84                1．8525            10          98                0．28526            10          97                0．47527            10          92                0．45528            10          90                1．17529            10          92                0．45530            10          99                0．31538            10          90                0．9546            10          91                0．99547            5           97                0．26580            10          79                2．96581            10          99                0．2582            10          96                0．675583            10          61                4584            10          26585            10          70                4．7586            10          61                4．7587            10          56                8588            10          90                2589            10          79                2．9590            10          12591            10          29592            10          41593            10          82                1．1594            10          19

           表 XVII(续)

             催产素实施例     剂量(μM) 抑制率％(10μM)      IC50595            10          49596            10          86              4597            10          42598            10          2599            10          92              0．35609            10          66              2．7664            10          95              1．4665            10          97              1666            10          83              2．1667            10          89              1．6676            10          32

本发明化合物可以从药学或生理学可接受的酸或碱得到的盐的形式使用。这些盐包括(但不是限定)与无机酸的盐，诸如：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，以及诸如此类，与有机酸诸如：醋酸、草酸、琥珀酸以及马来酸的盐。其它的盐包括与碱金属或碱土金属，诸如，钠、钾、钙或镁或与有机碱的盐。该化合物也可以用酯的形式如氨基甲酸酯和其它如给药后在体内转变成活性部分的传统上“原药”形式。当该化合物用在上述用途时，它们可以结合一种或多种药学上可接受的载体，作为例子，溶剂、稀释剂以及诸如此类，以口服形式给药的诸如片剂、胶囊、可分散粉剂、颗粒剂或含有例如约0．05至5％悬浮剂的悬浮液，含有例如约10至50％蔗糖的糖浆，以及，含有例如约20至50％乙醇的酏剂，以及诸如此类；或非经肠道形式的消毒注射溶液或在等渗介质中约0．05至5％悬浮剂的悬浮溶液。这类药的制备可含有例如约0．05至90％活性成性结合通常多于约在5％和60％重量之间的载体。

采用的活性成份的有效剂量，可取决于施用的具体化合物，给药方式以及治疗的严重程度。然而，一般地本发明的化合物给药的每日剂量为自约0．5至约500mg／kg动物体重，较佳地每日分2至4次给药，或给以持续释放形式的药物，可得到满意的结果。对于最大的哺乳动物总的日剂量为约1-100mg，较佳地为约2-80mg。适于内用的剂量形式包括约0．5至500mg活性化合物与固体或液体药学上可接受的载体成紧密的混合物。该剂量规范可以调整以提供最佳治疗效果。例如，每日剂量可以分数份给药或者根据治疗情况的需要，剂量按照说明比例地减少。这些化合物可以口服，也可以静脉、肌肉或皮下注射。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土；而液体载体包括：灭菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂以及食用油诸如玉米、花生、芝麻油，对活性成份的属性，尤其是对所需的给药形式是适宜的。通常在药物组合物制备中采用的辅助剂，诸如，香味剂、着色剂、防腐剂以及抗氧剂如：维他命E、抗坏血酸、BHT和BHA可优先采用。

以易于制备和给药的观点较佳的药物组合物为固体组合物，尤其是片剂和硬胶囊或填充液体的胶囊。该化合物的口服处方是较佳的。

这些活性化合物也可以配方成非经肠道药或腹腔给药。这些活性化合物的游离碱或药学上可接受的盐在水中与例如羧基丙基纤维素的表面活性剂适当地混合可以制备溶液或悬浮液。它在甘油，液体聚乙二醇及其在油中的混合物也可以制备悬浮液。这些含有防腐剂以防止微生物生长的制备物，可在通常的条件下贮藏和使用。

适于注射用的合适的药物形式包括灭菌水质溶液或悬浮液以及灭菌粉剂作为临时制备灭菌溶液或分散液。在一切情况下，其形式必须是灭菌和流动的以达到易于注射器注射的程序。在制造和贮藏条件下它必须是稳定的并且必须是能防止诸如，细菌和霉菌微生物类污染的。载体可以是溶剂或含有诸如：水、乙醇、多醇(如：甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)分散介质，及其合适的混合物的分散介质，以及植物油。

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