垂体前叶肾上腺皮质提取物纳米脂质体组合药物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种药物，尤其是涉及一种垂体前叶肾上腺皮质提取物纳米脂质体组合药物、其水针剂和冻干针剂的制备方法及其在制备治疗关节炎、病毒性感冒、预防和治疗病毒性感冒等疾病的药物中的应用。

背景技术

目前用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎的药物是阿司匹林等非甾体抗炎药、糖皮质激素等。但是糖皮质激素剂量较大时易导致人体免疫抑制、蛋白质份解及对肾上腺皮质的负反馈作用；阿司匹林等非甾体抗炎药又会加强糖皮质激素的致溃疡作用。目前现有的垂体前叶肾上腺皮质提取物注射液虽无上述副作用，但注射疼痛病人会拒绝使用。

而本发明药物取自动物体内，无毒性，无上述副作用，不仅能治疗炎症，更重要的是能提高人体免疫功能，根治炎症。

发明内容

本发明的目的在于，解决现有技术的不足，提供两种垂体前叶肾上腺皮质提取物纳米脂质体组合药物。

本发明的另一个目的是提供上述组合药物水针剂及冻干针剂的制备方法。

本发明还涉及上述组合药物在制备治疗关节炎、预防及缓解病毒性感冒的药物中的应用。

为了实现本发明目的，可以通过如下途径获得本发明中的垂体前叶肾上腺皮质提取物：

将合格猪脑垂体及猪肾上腺皮质取出，迅速去除结缔组织(筋膜)，迅速投入分析纯丙酮中，浸泡脱水3次，每次约24小时，至垂体及猪肾上腺皮质变硬为止。将垂体中腺垂体、神经垂体分开，分别贮于丙酮中备用。本法使用腺垂体，取出腺垂体及肾上腺皮质(其中肾上腺皮质占二者总重的1/4-1/2)，置于室温下真空干燥，磨粉，过80目筛，得腺垂体干粉，水份含量应低于5％。

将腺垂体干粉1Kg(包括肾上腺皮质占重量比例1/4-1/2)，加入预热到50℃的0.5mol/L乙酸20L，搅拌，缓慢滴加50％柠檬酸液直至调PH值为2.0-2.4，在胶体磨中磨至粒子直径为1μm左右加入100g胃蛋白酶，加热使温度达40-45℃，保温20min，再加热到75℃维持20min，使酶失活后，渐冷20℃以下，用50％柠檬酸液(柠檬酸为分析纯)调PH值为2.0-2.4，加入针剂用活性炭100g-150g助滤，用0.45μm膜滤。将2次滤液合并，用10％氢氧化钠(分析纯)液调PH为3.1-3.4。用6L冷冻离心机于4000转/分离心30分钟(离心温度为0-2℃)，上层清夜用100K中空纤维超滤柱超滤，滤液再用10K中空纤维超滤柱超滤，滤液再用截留分子量为8000的超滤膜超滤，超滤液冷冻干燥成垂体前叶肾上腺皮质提取物干品备用(水份≤3％)。

本发明的目的可以通过下面的技术方案来实现：

本发明的垂体前叶肾上腺皮质提取物纳米脂质体组合药物之一中是由以下原料按重量配比制成的：

垂体前叶肾上腺皮质提取物    8mg-16mg

还原型谷胱甘肽              1.2mg-4mg

卵磷脂或豆磷脂              9.8mg-18mg

胆固醇                      9.0mg-17mg

磷酸盐缓冲液                2000mg

其中的垂体前叶肾上腺皮质提取物的分子量为小于8000，磷酸盐缓冲液的浓度为0.01mol/L，pH值为2.5-3.0。

该组合药物的水针剂的制备方法包括如下步骤：

(1)将重量配比量的卵磷脂或豆磷脂用乙醇溶解成近饱和溶液，搅拌下滴加到占重量配比量2/3的浓度为0.01mol/L，pH值为2.5-3.0的磷酸盐缓冲液中，搅拌混合均匀，减压，60℃±5℃蒸馏，制备卵磷脂或豆磷脂溶液；

(2)待乙醇挥发尽后，将步骤(1)制得溶液置组织捣细机中搅拌，在115℃-121℃下蒸汽灭菌15分钟，再用超声波搅拌2次，做成粒子＜200nm的单室空穴脂质体；

(3)搅拌下依次加入重量配比量的分子量小于8000的垂体前叶肾上腺皮质提取物，还原型谷胱甘肽，溶解完全后，再加入重量配比量的胆固醇，超声波搅拌10分钟，得到粒子＜200nm的脂质体药物，再在搅拌下加入剩余的占重量配比量1/3的磷酸盐缓冲液，用8％盐酸液调pH值2.5-3.0，用0.22μm膜滤除菌，制得粒子小于220nm的纳米脂质体组合药物；

(4)用经过灭菌且除热原的2ml西林瓶灌装，每支装量为2.0ml，再用经过灭菌且除热原的丁基胶塞密封，制得水针剂。

本发明的另一种垂体前叶肾上腺皮质提取物纳米脂质体组合药物是由以下原料按重量配比制成的：

垂体前叶肾上腺皮质提取物                8mg-16mg

还原型谷胱甘肽                          1.2mg-4.0mg

卵磷脂或豆磷脂                          9.8mg-18mg

胆固醇                                  9.0mg-17mg

右旋糖酐-40                             2mg-4mg

甘露醇                                  7mg-9mg

磷酸盐缓冲液                            3000mg

其中垂体前叶肾上腺皮质提取物的分子量为小于8000，磷酸盐缓冲液的浓度为0.01mol/L，pH值为2.5-3.0。

该组合药物的冻干针剂的制备方法包括下列步骤：

(1)将重量配比量的卵磷脂或豆磷脂用乙醇溶解，搅拌下滴加到占重量配比量2/3的浓度为0.01mol/L、pH值为2.5-3.0的磷酸盐缓冲液中，搅拌均匀，减压，60℃±5℃蒸馏，得到卵磷脂或豆磷脂溶液；

(2)待乙醇挥发尽后，将步骤(1)制得溶液置组织捣细机中，搅拌5-10分钟，在115℃-121℃下蒸汽灭菌15分钟，再用超声波搅拌2次，做成＜200nm的单室空穴脂质体；

(3)搅拌下依次加入重量配比量的分子量小于8000的垂体前叶肾上腺皮质提取物，及还原型谷胱甘肽，再加入重量配比量胆固醇溶解完全后，再超声波搅拌10分钟，得粒子＜200nm的脂质体药物，再在搅拌下加入右旋糖酐-40及甘露醇溶解完全后，加入剩下的1/3的磷酸盐缓冲液，用8％盐酸调pH值2.5-3.0，用0.22μm膜滤除菌，制成粒子小于220nm的纳米脂质体药物；

(4)用经灭菌及除去热原的7ml西林瓶灌装，每支装量为3.0ml，用经灭菌且除去热原的丁基胶塞半加塞；

(5)把已灌装及半加塞药液瓶送入冷冻干燥机干燥箱中，在真空压力40Pa-1.5Pa下冷冻干燥，使残留水分＜2％，制得冻干针剂。

本发明的组合药物对治疗关节炎、病毒性感冒等疾病以及预防注射疼痛等十分有效，为了说明这一点申请人做了如下对比试验：

临床应用对比出的本发明药物优良品质

可见，本发明药物用量仅为现有药物剂量1/2，而治疗效果明显优于现有药物，并且本发明药物与现有垂体前叶肾上腺皮质提取物注射液对比，本发明药物具有治疗预防病毒性感冒新用途，在治疗关节炎疾病中，本发明药用量每日使用次数均为对比药物1/2，而且本发明药疗效明显高于对比药物，副作用明显小于和少于对比药物。