法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2013-04-17
授权
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2012-03-28
实质审查的生效 IPC(主分类):A61K9/107 申请日:20111010
实质审查的生效
2012-02-01
公开
公开
技术领域
本发明涉及一种药品及其以该药品进一步加工制作的药品及其制备方法，具体是一种蛇 床子素微乳、一种蛇床子素微乳缓释贴及其制备方法。
背景技术
中药蛇床子为伞形科植物蛇床Cnidium monnieri(L.)Cuss.的干燥成熟果实，具有祛风 止痒的功效，用于治疗湿疹，过敏等所致的皮肤瘙痒。国内目前临床用到的含蛇床子外用制 剂多为酊剂、乳膏剂等复方制剂。中药蛇床子的主要有效成分是蛇床子素等香豆素类化合物。
蛇床子素又名甲氧基欧芹酚(Osthol，Ost)，是从伞形科蛇床子属植物蛇床的果实中提取 的一种香豆素类化合物，其化学名称为7-甲氧基-8-异戊烯基香豆素，是蛇床子中含量最高(约 1％)的一种烃基香豆素类有效化学成分，为无色柱状结晶，分子量为244.29，熔点82℃～84℃。 现代药理实验研究表明，蛇床子素具有抗高血压、抗心律失常、抗衰老、抗肿瘤、抗骨质疏 松症，抗炎及抗变态反应等功效。蛇床子素为脂溶性物质，直接外涂，很难吸收；目前的酊 剂及乳膏剂渗透吸收快，但有效成分作用时间短促，且容易污染衣物。
发明内容
本发明提供一种蛇床子素微乳，可用来制作一种蛇床子素微乳缓释贴。本发明还提供了 一种蛇床子素微乳缓释贴及其制备方法。本发明制备的一种蛇床子素微乳缓释贴微乳，相对 于现有药品，具有药效持久，便于携带和使用的效果。
本发明的一种蛇床子素微乳，包括肉豆蔻异丙酯、PEG-40氢化蓖麻油、1-3丙二醇、水、 蛇床子素、冰片。
本发明的一种蛇床子素微乳缓释贴的制备方法，包括以下步骤：
(1)在无纺布上涂丙烯酸酯压敏胶；
(2)将聚乙烯防渗膜、网状棉、医用脱脂棉热熔压合制成药物储库层；
(3)将重量百分比3.69％～4.08％羟丙甲基纤维素、7.75％～8.57％甘油、9.71％～10.73％无 水乙醇、76.62％～78.85％水，混合均匀，制成缓释液；
在聚丙烯微孔膜上涂上所述缓释液，用量为0.005～0.03ml/cm2；
将涂有缓释液的聚丙烯微孔膜烘干；
(4)在涂有丙烯酸酯压敏胶的无纺布上，接顺序贴上所述药物储库层和所述烘干后的涂 有缓释液的聚丙烯微孔膜；
(5)在所述药物储库层上，加入所述的一种蛇床子素微乳，施加的数量为 0.01～0.03ml/cm2。
本发明的一种蛇床子素微乳缓释贴，用所述的一种蛇床子素微乳缓释贴的制备方法制备。
本发明制备的一种蛇床子素微乳缓释贴，具有渗透皮肤强，有效成分吸收更快、作用迅 速的优势，同时缓释膜可以让一种蛇床子素微乳缓慢释放到皮肤，二者共同作用，使药物达 到吸收迅速，作用时间持久的特点，提高了疗效，相对于酊剂及乳膏剂还具有携带使用方便、 不污染衣物等优点。
具体实施方式
本发明的一种蛇床子素微乳，可由肉豆蔻异丙酯、PEG-40氢化蓖麻油、1-3丙二醇、水、 蛇床子素、冰片组成。
由肉豆蔻异丙酯、PEG-40氢化蓖麻油、1-3丙二醇、水、蛇床子素、冰片组成的一种蛇 床子素微乳，各组分的重量百分比为：肉豆蔻异丙酯6.73％～7.44％、PEG-40氢化蓖麻油 18.15％～20.06％、1-3丙二醇57.66％～61.63％、水11.86％～13.11％、蛇床子素0.70％～0.78％、 冰片0.88％～0.98％。
为验证本发明的效果，进行了如下动物实验。为了证明本发明的疗效，本实验使用了本 发明及其他药物或试剂作为参照。
以下文献中所述蛇床子素微乳为本发明按上述重量百分比配制的一种蛇床子素微乳，所 述蛇床子素微乳缓释贴为以上述重量百分比制作的一种蛇床子素微乳缓释贴；所述皮炎平为 999皮炎平软膏，三九医药股份有限公司生产，批号0906013；所述左氧氟沙星为左氧氟沙星 滴眼液，北京利祥制药有限公司生产；所述克霉唑为克霉唑溶液，湖北康正药业有限公司生 产；所述二甲苯，为天津市富宇精细化工有限公司生产，批号080516；所述磷酸组织胺，上 海生物化学研究所生产，批号8510212；DNCB(2.4-二硝基氯苯)上海试剂一厂生产，批号 20100701，以丙酮稀释配制成所需浓度溶液。
实验一：对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀影响的抗炎作用实验。
取体重为20-24g的豚鼠雄性小鼠80只随机均分为8组，设A(模型对照组)，B(基质组)， C(皮炎平组)(阳性对照)，D1、D2、D3、E1、E2、E3分别为蛇床子素微乳缓释贴及蛇床子素 微乳各3个剂量组(2mg/ml，4mg/ml，8mg/ml均为微乳中蛇床子素含量)。实验当天各组动 物的右耳均匀涂布二甲苯0.05ml/只致炎，致炎15分钟后，以豚鼠的每千克体重分别给豚鼠 施加药品，分别在其右耳按照A组涂以蒸馏水0.8ml/kg，B给予空白微乳0.8ml/kg，C组涂 皮炎平0.5g/kg，D1、D2、D3组涂蛇床子素微乳0.8ml/kg，E1、E2、E3贴蛇床子素微乳缓释 贴0.8ml/kg。在给药后1h处死动物，仔细拭净动物耳片上残留的药物，然后用直径为8mm 的打孔器取下相同面积的左右耳片，称重，以左右耳片重量差为其肿胀度，计算肿胀抑制率， 并做组间T检验。结果见表1。
表1：蛇床子素微乳缓释贴对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
基质中含有1-2丙二醇，故基质组显现有微弱的消炎作用。上表抑制率说明蛇床子素微 乳及蛇床子素微乳缓释贴3个剂量组都具有较强的抗二甲苯所致小鼠耳廓肿胀作用，尤其是 高剂量组。蛇床子素微乳缓释贴和蛇床子素微乳作用无明显差异，均低于皮炎平组。
实验二：对蛋清致大鼠足跖肿胀影响的抗炎作用实验。
取豚鼠大鼠80只，随机分为8组，每组10只。分组同实验一。将大鼠分组后分别测定 同侧足体积，随后于足跖注射鸡蛋清0.2ml/足，注射后，以豚鼠的每千克体重分别给豚鼠施 加药品，按照表2剂量涂药。然后分别于0、1、2、3、4小时测定各鼠足体积(以大鼠足垫上 线为测量线)，比较致炎前后足足体积(以水的体积计)的差异，计算肿胀度，进行组间比较， 结果见表2。
表2：蛇床子素微乳缓释贴对蛋清致大鼠足跖肿胀的影响
结果表明：蛇床子素微乳及蛇床子素微乳缓释贴大、中剂量组在第2、3、4小时肿胀度 与模型对照组比较P＜0.05，而基质组则不明显，和皮炎平比较无明显差异。由此可知，蛇床 子素微乳缓释贴大剂量组和中剂量组均有一定的对抗蛋清所致足跖肿胀的作用，且在第2、3 小时作用较强。
实验三：止痒作用实验。
取体重280～400g豚鼠80只随机分组，每组10只，分组同实验一。实验前24小时，给 各组豚鼠右后足背剃毛，以豚鼠的每千克体重分别给豚鼠施加药品，按照表3涂药1次。实 验当日，用0号粗砂纸擦伤右后足剃毛处，以伤及表皮，有轻度渗血为度，面积1cm2，局部 再涂药1次，10分钟后开始在创面处滴0.01％磷酸组织胺(生理盐水配制，避光保存)0.05ml/ 只，后每隔3分钟依0.01％、0.02％、0.03％...1％递增浓度涂药，每次均为0.03mL/只。直至 豚鼠回头舔右后足时，记录所给予的磷酸组织胺总量为致痒阈，比较各组的致痒阈。结果见 下表3。
表3：蛇床子素微乳缓释贴对磷酸组织胺致豚鼠致痒反应的影响
从上表可以看出，蛇床子素微乳缓释贴大剂量组和中剂量组均有显著的对抗磷酸组织胺 所致瘙痒的作用，且显著好于皮炎平组效果。由于局部给药时间短，蛇床子素微乳缓释贴发 挥不出长效缓释作用，从结果上看蛇床子素微乳比蛇床子素微乳缓释贴效果偏好。
实验四：抑菌作用实验。
细菌的种类分别为金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、致病性大肠杆菌、白色念珠菌。首先制 作菌悬液，参照杯碟法，用接种环分别挑取菌落一环于1ml生理盐水中，再用生理盐水作1∶ 20倍稀释，充分混匀，用显微镜计数法调到107～108CFU/ml，作为抑菌圈实验的菌悬液。 取无菌平皿4个，将融化的琼脂及PDA培养基冷却到50℃左右，每平皿倾入15ml培养基， 在无菌操作台中放置10小时，使培养基中的水分充分挥发。在每个平板中加入供试菌悬液 0.2ml，用灭菌的涂布环均匀涂布在培养基上，将灭菌的牛津杯放在上面，室温下静置4～5 分钟。然后每杯加药液100μl，每种药液浓度设3个平行杯。同时设左氧氟沙星滴眼液、克 霉唑溶液和生理盐水空白对照杯。细菌平皿在37℃恒温箱培养24小时，白色念珠球菌平皿 在28℃恒温箱培养48小时后取出，测定抑菌环直径，并求出每种药液3个杯抑菌环直径的 平均值(mm)。结果见下表4。
表4：蛇床子素微乳抑菌强度实验
由表4可见，蛇床子素微乳对金黄色葡萄球菌和白色念珠球菌抑制作用最强。
实验五：药物琼脂平板稀释法测定最小抑菌浓度(MIC)实验
将蛇床子素微乳加入灭菌平皿中，用自制营养琼脂培养基和马铃薯一葡萄糖琼脂培养基 (PDA)(用于表五中各菌种的培养)对倍稀释，其最终浓度见表1，同时设琼脂培养基、PDA培 养基空白对照。冷凝后，分别接种新鲜菌液0.1ml(9×1011个)，置于37.0℃恒温箱内培养24h， 将菌种置于28.0℃恒温箱内培养48h，观察培养基表面菌落生长情况。不长菌的最高药物浓 度为最小抑菌浓度(MIC)。结果见表5。
表5：蛇床子素微乳最小抑菌浓度实验
由表5可见，蛇床子素微乳对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、致病性大肠杆菌和白色念珠 球菌都有一定的抑制作用，8mg/ml作用最强，且在1mg/ml浓度时仍然对金黄色葡萄球菌与 白色念珠球菌有明显抑制作用。
实验六：免疫抑制实验
取小鼠80只随机分组，每组10只，分组同实验一。分组后将各组小鼠腹部剃毛，面积 3×3cm2，以豚鼠的每千克体重分别给豚鼠施加药品，随后模型对照组涂蒸馏水，基质组涂基 质，其余各组给药1次，24小时后用5％DNCB涂于各组小鼠腹部剃毛区致敏。随后各组每 天给药1次，模型对照组涂蒸馏水，连续7天。6天后用1％DNCB溶液涂于各组小鼠右耳廓 攻击，24小时后(最后一次给药1小时后)，断颈处死小鼠，用8mm的打孔器在小鼠双耳相 同部位打下等面积耳片，置于电子分析天平上称重。以左右两耳重量差值(肿胀度)为迟发 型超敏反应值。同时摘取小鼠脾脏和胸腺，计算脾脏指数和胸腺指数，结果见表6和表7。
表6：蛇床子素微乳缓释贴对2，4-二硝基氯苯所致小鼠迟发性超敏反应的影响
表7：蛇床子素微乳缓释贴对小鼠迟发性超敏反应中免疫器官重量的影响
以上统计分析表明，蛇床子素微乳及缓释贴各剂量组均表现出抑制2，4-二硝基氯苯所致 的迟发性超敏反应，高剂量组能显著抑制迟发性超敏反应中免疫器官的增加指数。
实施例一：
本发明的一种蛇床子素微乳，由肉豆蔻异丙酯、PEG-40氢化蓖麻油、1-3丙二醇、水、 蛇床子素、冰片组成，各组分的重量百分比为肉豆蔻异丙酯7.06％、PEG-40氢化蓖麻油 19.11％、1-3丙二醇59.65％、水12.5％、蛇床子素0.75％、冰片0.93％。
实施例二：
本发明一种蛇床子素微乳缓释贴，由以下步骤制备而成：
(1)按照60g/m2在无纺布上涂丙烯酸酯压敏胶，裁剪成9cm×12cm；
(2)将聚乙烯防渗膜、网状棉、医用脱脂棉热熔压合制成药物储库层，裁剪成6cm×9cm；
(3)将重量百分比3.69％～4.08％羟丙甲基纤维素、7.75％～8.57％甘油、9.71％～10.73％无 水乙醇、76.62％～78.85％水，混合均匀，待溶解完全成透明均匀液体后静置48h，制成缓释液；
在聚丙烯微孔膜上涂上所述缓释液，用量为0.005～0.03ml/cm2；
将涂有缓释液的聚丙烯微孔膜放置于80℃恒温鼓风干燥箱30min烘干，取出，裁剪为7cm ×10cm；
(4)将药物储库层粘合在涂有丙烯酸酯压敏胶的无纺布的中间位置，将涂有缓释液的聚 丙烯微孔膜一边折留出1cm，其余部分盖贴在药物储库层上，涂有丙烯酸酯压敏胶的无纺布 的中间位置，涂有丙烯酸酯压敏胶的无纺布三个边分别留出1.5cm丙烯酸酯压敏胶，盖贴上 9cm×12cm的离型纸，制成缓释贴贴片。
(5)将配制好的所述一种蛇床子微乳，用铝塑膜封装制成2ml/袋，制成袋装的一种蛇床 子素微乳；
(6)将所述袋装的一种蛇床子素微孔与所述的缓释贴贴片封装在一起。
使用时，将所述袋装的一种蛇床子素微乳中的一种蛇床子素微乳，加入所述的缓释贴贴 片的所述药物储库层中，然后贴于患处。
机译： 一种微纤化纤维素和微纤化纤维素的制备方法
机译： 一种微囊缓释微粉的制备方法及由此获得的缓释微囊
机译： 一种微囊缓释微粉的制备方法及由此获得的缓释微囊
