高血压或正常高值血压的治疗药

技术领域

本发明涉及高血压或正常高值血压(正常高值血圧high-normal  blood pressure)的治疗药或预防药以及治疗方法或预防方法。

背景技术

作为高血压的治疗药，可使用钙拮抗剂、肾素-血管紧张素类抑 制剂(血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂)、利 尿剂、交感神经抑制剂(α阻滞剂、β阻滞剂、αβ阻滞剂)、血管扩张 剂等许多药物。

尽管有如此之多的降压药，但在实际临床治疗中可达到目标降 压值的比例仅为约4成之低(非专利文献1)。其中，在具有高龄或糖 尿病、肾功能障碍、高血压患病时间长等背景的高危患者中，降压 目标的达成率进一步降低(非专利文献2)。因此，在近年的高血压指 导原则中推荐联用2种以上药物的疗法，实际上联合疗法不断增加 (非专利文献3)。为达成降压目标，联用3种以上药物的情况也不在 少数(非专利文献4)。但是，在现有降压药的联合用药中，例如 ACE抑制剂与β阻滞剂的联合用药或将ACE抑制剂与血管紧张素受 体拮抗剂联合用药时，已知不会获得相加的降压效果(非专利文献 5、6)。另外，如属于钙拮抗剂的地尔硫与β阻滞剂联合用药时发 现的心动过缓或利尿剂与β阻滞剂联合用药时发现的高尿酸、高血 糖、脂质异常等代谢异常那样，也存在因联用导致增强各种药物所 具有的副作用的可能性(非专利文献7.8)。因此，为扩大治疗的选 择，期待副作用更少，具有不同于现有降压药的机制的药物。

已知具有尿酸降低作用的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5- 噻唑羧酸或其药学上可接受的盐通过不同于现有降压药的机制呈现 出血压降低作用(专利文献1)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特表2009-503094

非专利文献

非专利文献1：American Journal of Hypertension.2008；21：136-142

非专利文献2：Journal of Nephrology.2005；18：397-404

非专利文献3：The Journal of the American Board of Family Medicine. 2008；21：512-521

非专利文献4：Journal of Clinical Hypertension.2007；9：26-32

非专利文献5：New England Journal of Medicine.2008；359：2417-2428

非专利文献6：Clinical and Experimental Hypertension.1999；21：875- 884

非专利文献7：Journal of Cardiovascular Pharmacology.2000；35：556- 559

非专利文献8：Journal of Hypertension.2005；23：1777-1781

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的目的在于：通过与现有药物不同的机制，提供因联用 而具有更强降压效果或更少副作用的高血压或正常高值血压的治疗 药或预防药。另外，本发明的目的在于：通过与现有方法不同的机 制，提供因联用而具有更强降压作用或更少不良反应的高血压或正 常高值血压的治疗方法或预防方法。

解决课题的手段

本发明人对上述课题进行深入研究后发现，通过联用能够单独 使用的特定药物，与分别单独使用相比，可获得非常优异的药效。

即，本发明为含有(a)和(b)作为有效成分的高血压或正常高值血 压的治疗药或预防药。

(a)以式(I)所表示的2-苯基噻唑化合物或它们的药学上可接受的 盐

式中，

R¹表示C₁～C₈烷氧基、吗啉代、4-甲基哌嗪-1-基或哌啶子基，

R²表示硝基或氰基，

X表示羧基或C₂～C₇烷氧基羰基，

Y表示氢原子或C₁～C₆烷基

(b)选自钙拮抗剂、肾素-血管紧张素类抑制剂、利尿剂、交感 神经抑制剂、血管扩张剂和它们的药学上可接受的盐中的至少一种 化合物或其药学上可接受的盐

另外，本发明为含有上述(a)和(b)作为有效成分，构成复合药(配 合剤combination drug)或作为各自独立的单药(単剤single drug)的高 血压或正常高值血压的治疗药或预防药。

另外，本发明为含有上述(a)和(b)作为有效成分，构成药盒的高 血压或正常高值血压的治疗药或预防药。

另外，本发明为高血压或正常高值血压的治疗方法或预防方 法，所述方法包括给予对高血压或正常高值血压的治疗或预防有效 的量的上述(a)和(b)。

发明的效果

根据本发明，与单独使用(a)和(b)中的任一种相比，通过同时给 予两种有效成分可获得非常强的治疗效果或预防效果。

实施发明的最佳方式

本发明中使用的有效成分(a)为以式(I)表示的2-苯基噻唑化合物 或它们的药学上可接受的盐：

式中，

R¹表示C₁～C₈烷氧基、吗啉代、4-甲基哌嗪-1-基或哌啶子基，

R²表示硝基或氰基，

X表示羧基或C₂～C₇烷氧基羰基，

Y表示氢原子或C₁～C₆烷基。

作为有效成分(a)，例如为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5- 噻唑羧酸(通用名：非布索坦フエブキソスタツトfebuxostat)，这样 的化合物可通过WO92/09279记载的方法等公知的方法制备。

本发明中使用的有效成分(b)为选自钙拮抗剂、肾素-血管紧张素 类抑制剂、利尿剂、交感神经抑制剂和血管扩张剂中的至少一种化 合物或其药学上可接受的盐。

钙拮抗剂是防止钙流入构成末梢血管的平滑肌细胞，扩张血 管，降低血压的药物，例如可列举出氨氯地平、硝苯地平、尼索地 平、尼群地平、尼卡地平、尼伐地平、阿折地平、马尼地平、依福 地平、西尼地平、阿雷地平、贝尼地平、非洛地平、巴尼地平、地 尔硫、伊拉地平、维拉帕米，优选氨氯地平、硝苯地平、地尔硫 、非洛地平、西尼地平、阿折地平，更优选氨氯地平、硝苯地 平、地尔硫。

作为肾素-血管紧张素类抑制剂，可列举出与血管紧张素II受体 特异性结合，抑制作为血管紧张素II作用的血管收缩、体液潴留、 交感神经兴奋的血管紧张素受体阻滞剂(ARB)，通过抑制使血压升高 的血管紧张素II的生成来抑制血压升高的血管紧张素转化酶(ACE)抑 制剂，通过抑制从血管紧张素原向血管紧张素I的转化来抑制血压升 高的肾素抑制剂。作为ARB，例如可列举出氯沙坦、坎地沙坦、缬 沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦、普拉沙坦(プラトサルタン pratosartan)、依普罗沙坦，优选缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙 坦、替米沙坦、奥美沙坦，更优选氯沙坦、坎地沙坦。作为ACE抑 制剂，例如可列举出卡托普利、依那普利、培哚普利、赖诺普利、 阿拉普利、地拉普利、贝那普利、西拉普利、咪达普利、替莫普 利、喹那普利、群多普利、雷米普利、福辛普利、莫昔普利，优选 雷米普利、依那普利、喹那普利、赖诺普利、培哚普利、咪达普 利，更优选雷米普利、依那普利。作为肾素抑制剂，例如可列举出 阿利吉仑。

利尿剂是作用于肾脏，通过增加钠和水分的排泄量，减少体液 量或循环血液量来降低血压的药物，例如可列举出三氯噻嗪、氢氯 噻嗪、苄氢氯噻嗪、吲达帕胺、美夫西特、氯噻酮、曲帕胺、美替 克仑、氨苯蝶啶、呋塞米、依普利酮、螺内酯、氯噻嗪、美托拉 宗、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、布美他尼、依他尼酸、托塞 米、阿米洛利，优选氢氯噻嗪、氯噻酮、三氯噻嗪、呋塞米、依普 利酮、螺内酯。

作为交感神经抑制剂，可列举出α阻滞剂、β阻滞剂、αβ阻滞 剂、中枢性交感神经抑制剂。α阻滞剂通过抑制末梢血管的收缩，扩 张血管来降低血压，β阻滞剂是通过抑制心率和心输出量来降低血压 的药物。作为α阻滞剂，例如可列举出多沙唑嗪、布那唑嗪、特拉 唑嗪、哌唑嗪、乌拉地尔、阿夫唑嗪、酚苄明、酚妥拉明，优选阿 夫唑嗪、乌拉地尔。作为β阻滞剂，例如可列举出阿替洛尔、比索 洛尔、倍他洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔、塞利洛尔、普萘洛尔、尼 普地洛、替利洛尔、纳多洛尔、卡替洛尔、吲哚洛尔、喷布洛尔、 波吲洛尔、噻吗洛尔、艾司洛尔，优选美托洛尔、比索洛尔、阿替 洛尔、普萘洛尔。作为αβ阻滞剂，例如可列举出卡维地洛、氨磺洛 尔、阿罗洛尔、拉贝洛尔、贝凡洛尔，优选卡维地洛。中枢性交感 神经抑制剂是通过刺激血管运动中枢的α2受体来抑制交感神经活 动，降低血压的药物，例如可列举出可乐定、胍那苄、胍法辛、甲 基多巴。

血管扩张剂是直接作用于血管平滑肌，通过扩张血管来降低血 压的药物，例如可列举出肼屈嗪、托屈嗪、布屈嗪、卡屈嗪、米诺 地尔。

有效成分(a)和(b)可根据需要转换成药学上可接受的盐。作为这 样的盐，例如可列举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷 酸、碳酸等无机酸的盐，与甲酸、醋酸、丙酸、三氟醋酸、邻苯二 甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、 酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸 等有机酸的盐，与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等 氨基酸的盐，与钠、钾、锂等碱金属的盐，与钙、镁等碱土金属的 盐，与铝、锌、铁等金属的盐，与甲胺、乙胺、叔辛胺、二乙胺、 三甲胺、三乙胺、乙二胺、哌啶、哌嗪、吡啶、甲基吡啶、乙醇 胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、N-甲基葡萄糖胺、 三(羟甲基)氨基甲烷、N，N’-二苄基乙二胺等有机碱的盐，铵盐等。

本发明有效成分的给予量为对高血压的治疗或预防有效的量， 并且可根据患者的年龄、体重、联合治疗的种类、治疗的频率、所 期待疗效的种类或给予方法等确定。

本发明的治疗药或预防药只要含有有效成分(a)或其药学上可接 受的盐和(b)或其药学上可接受的盐即可，两种有效成分可混合同时 给予，也可分别同时或依次或间隔时间分别给予。当不是同时给予 时，例如可分别依次给予两种有效成分，或在连续给予一种有效成 分后给予另一种有效成分。

本发明的治疗药或预防药只要含有有效成分(a)或其药学上可接 受的盐和(b)或其药学上可接受的盐，则可以是任一形态的药物。例 如，可构成含有两种有效成分的复合药或构成各自独立的单方制 剂。在这里，复合药指一个制剂中掺混2种以上有效成分的药物， 单药指一个制剂中含有一种有效成分的药物。

本发明两种有效成分为单药时的治疗药或预防药或治疗方法或 预防方法指将可分别单独利用的单药组合利用的药物或方法。因 此，含有两种有效成分的药物也可以是各不相同的剂型。例如，各 个药物的形态可以都是固体或液体，也可以是固体和液体，无特殊 限定。另外，各自的给予途径可以相同或不同。当两种有效成分为 单方制剂时，可制成作为将两种药物作为一套进行准备的状态的药 盒形态。作为代表的药盒形态，可列举出依据连续的给予时间表， 将相当于特定时间(例如1周或更长时间)的两种药物一次全部包装于 1个板中的泡罩包装等。除此之外，可在药物的制备结束阶段用PTP 等制成同一包装，也可在医院或药房等开具处方时放入同一个袋 中，无特殊限定。

作为复合药，例如可列举出将可发挥两种有效成分各自效果的 适当量混合，制备片剂、胶囊剂、溶液剂等剂型的方式。此时，将 两种有效成分合并制成复合药的时机可以是作为复合药在剂型的制 备阶段进行或在临给予前掺混。当在制备阶段进行时，例如只要将 适量的各种有效成分混合，成型或掺混即可。作为成型的方法，例 如可将各种药物混合或堆积成层状，无特殊限定。当在临给予前制 成复合药时，例如包括在临给予以前将各种有效成分以各自独立的 状态保存，在给予时，将液态药物混合，或将片剂、丸剂、颗粒 剂、散剂或胶囊剂等固态药物混悬或溶解于液态药物中，或将颗粒 剂或散剂等固体药物相互混合的方法。作为在临给予前混合的方 法，可通过手工操作进行，也可使用通过切断、牵引、撕开等操作 而将两者药物简单混合的药盒。复合药的形态包括片剂、丸剂、颗 粒剂、散剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或胶囊剂等剂型。

本发明的治疗药或预防药可连续给予或间歇给予，可将每一日 的给予次数分成1次或2～3次进行。两种有效成分分别为单方制剂 时的给予次数可以设定为相同的次数或不同的次数。另外，当两种 药物为单药时，也可将各自通常给予的次数组合。这样，即使两种 药物选择不同的给予次数时，若采取泡罩包装等药盒的形态，则可 期待便利性的提高。

本发明的治疗药或预防药可仅凭这些有效成分或与以下说明的 适当添加剂一同采用公知的方法制剂化。作为此类剂型的具体实 例，可列举出软胶囊剂、硬胶囊剂、片剂、糖浆剂等口服制剂，注 射剂，或外用制剂。

含有本发明有效成分本的制剂可使用通常制剂化所采用的添加 剂制备。作为这些添加剂，在固体制剂的情况下，可列举出乳糖、 白糖、葡萄糖、玉米淀粉、马铃薯淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅 酸、合成硅酸铝、硅酸铝镁和磷酸氢钙等填充剂，结晶纤维素、羧 甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮等 粘合剂，淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤 维素钠和羧甲基淀粉钠等崩解剂，滑石粉和硬脂酸类等润滑剂，羟 甲基丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯和乙基纤维素等包 衣剂，着色剂；在半固体制剂的情况下，可列举出白凡士林等基 质；在液体制剂的情况下，可列举出乙醇等溶剂，乙醇等助溶剂， 对羟基苯甲酸酯类等防腐剂，葡萄糖等等渗剂，枸橼酸类等缓冲 剂，L-抗坏血酸等抗氧化剂，EDTA等螯合剂，和聚山梨酯80等助 悬剂·乳化剂等。

本发明中高血压的定义为140mmHg以上的收缩压和/或 90mmHg以上的舒张压。另外，本发明中正常高值血压的定义为 130mmHg以上且不足140mmHg范围的收缩压和/或85mmHg以上且 不足90mmHg范围的舒张压。

实施例

实施例1

确认在自发性高血压模型中因联用非布索坦和降压药(b)而产生 的效果。需要说明的是，作为降压药(b)的代表例，使用氯沙坦(血管 紧张素受体拮抗剂)、依那普利(血管紧张素转化酶抑制剂)、氨氯地 平(钙拮抗剂)或地尔硫(钙拮抗剂)。在经过1周以上的检疫后将12 周龄的雄性SHR(Spontaneously Hypertensive Rat：自发性高血压大鼠) 用于试验。从15或16周龄起针对采用Tail-Cuff法血压计(BP- 2000，Visitech systems，Napa Place，NC，USA)的血压测定进行1～2 周的驯化。待驯化结束后，在17～18周龄时进行血压测定，将动物 分成4组(每组10只)，以使收缩压不产生偏差，然后开始给予。对 作为第1组的对照组给予自来水。对第2～第4组给予将各种供试品 溶于自来水而成的溶液。即，对第2组给予非布索坦，对第3组给 予氯沙坦、依那普利、氨氯地平或地尔硫等各种降压药，对第4 组将非布索坦和对第3组给予的降压药混合并给予，作为联合用 药。供试品的给予通过溶解有各种供试品的水溶液以饮水的形态进 行，根据各溶液浓度和饮水量、体重计算出各种药物的给予量。在 进行2～6周给予后，通过Tail-Cuff法测定收缩压。组构成、供试品 及其每1日的给予量、收缩压的测定值(平均值±标准误：mmHg)分 别如表1～4所示。通过本评价可以确认非布索坦或降压药(b)在单独 给予下的降压作用、非布索坦和降压药(b)在联合用药下的协同降压 作用。

表1.由非布索坦、氯沙坦及两种药物联用对血压产生的效果

表2.由非布索坦、依那普利及两种药物联用对血压产生的效果

表3.由非布索坦、氨氯地平及两种药物联用对血压产生的效果

表4.由非布索坦、地尔硫及两种药物联用对血压产生的效果

产业上的可利用性

本发明可用于高血压或正常高值血压的治疗或预防。