一种PtBA-b-PEG-b-PtBA嵌段共聚物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种嵌段共聚物，尤其涉及一种聚丙烯酸叔丁酯-b-聚乙二 醇-b-聚丙烯酸叔丁酯(PtBA-b-PEG-b-PtBA)嵌段共聚物及其制备方法和 应用，属于两性三嵌段共聚物制备技术。

背景技术

嵌段共聚物，是由不同结构单元组成的均聚链段，通过共价键相互结 合成主链的共聚物。每链段只含一种结构单元，不同的均聚链段可以为两 种或两种以上。由于不同链段具有不同的物理、化学性质，嵌段共聚物常 常表现出许多均聚高分子所不具备的特殊的、优异的性能。

利用活性聚合技术可制备得到分子量可控、分子量分布较窄、分子结 构与组成可设计的嵌段共聚物。原子转移自由基聚合(ATRP)于1995年 由美国Carnegie Mellon University的王锦山博士、K.Matyjasewski等首次 提出，它以简单的有机卤化物为引发剂，过度金属络合物为卤原子载体， 通过氧化还原反应，在活性种与休眠种之间建立动态平衡，从而实现对聚 合反应的控制。而目前的聚合方法多数对杂质敏感，无法根据需要合成具 有特定化学结构、分子量的共聚物。

另外，在嵌段共聚物领域中功能性多嵌段共聚物的研究一直非常活 跃，通过适当的方法在聚合物中引入反应活性基团，将一些靶向分子如抗 体，叶酸等修饰到聚合物上。因此对嵌段共聚物进行功能化，可提高嵌段 共聚物作为抗肿瘤药物载体的靶向性，这种主动靶向性相对于透过性增强 及滞留(Enhanced Permeability and Retention，EPR)效应更能提高药物的 使用效率，减少药物的毒副作用。目前功能化聚合物靶向释药研究主要通 过物理吸附包埋的方法将靶向分子修饰到聚合物上，但是通过简单的物理 方法修饰，存在聚合物的靶向效率不高，靶分子可能容易脱落等问题。

因而提供一种对杂质不太敏感，可根据需要合成特定化学结构、分子 量的共聚物的聚合方法，并且可以通过对其进行一定的化学修饰，将靶分 子键合到聚合物上，实现其对肿瘤组织的高靶向效率，从而将作为靶向性 抗肿瘤药物载体成为一种趋势。

发明内容

因此，本发明的目的在现有技术的基础上，提供一种能够作为靶向性 抗肿瘤药物载体的聚丙烯酸叔丁酯-b-聚乙二醇-b-聚丙烯酸叔丁酯嵌段共 聚物，从而减提高药物的使用效率，减少其毒副作用。

本发明的另一目的是提供上述聚丙烯酸叔丁酯-b-聚乙二醇-b-聚丙烯 酸叔丁酯嵌段共聚物的制备方法，还提供上述嵌段共聚物作为靶向性抗肿 瘤药物载体的应用。

用于实现上述目的的技术方案如下：

一方面，本发明提供一种聚丙烯酸叔丁酯-b-聚乙二醇-b-聚丙烯酸叔丁 酯嵌段共聚物，该嵌段共聚物亲水性中间嵌段和疏水性两端嵌段组成，其 具有下述式(I)所示结构：

A-b-B-b-A    (I)

其中，A表示作为疏水性两端嵌段的聚丙烯酸叔丁酯链段；B表示 作为亲水性中间嵌段的聚乙二醇链段；b表示A连接至B的基团。

优选地，当所述聚乙二醇链段的分子量为6000，所述聚丙烯酸叔丁酯 链段的分子量为20000～33000时，所述嵌段共聚物具有下述式(II)所示 结构：

其中，n＝78～106，m＝136。

另一方面，本发明提供一种聚丙烯酸叔丁酯-b-聚乙二醇-b-聚丙烯酸叔 丁酯嵌段共聚物的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)在干燥无水条件下，将适量2-溴异丁酰溴、聚乙二醇在含三乙胺 的溶剂中常温避光搅拌24h，滤掉沉淀后，将产物加入水用二氯甲烷萃取 后，在过量沉淀剂中沉淀，过滤，真空干燥后，得到双官能团的溴聚乙二 醇大分子引发剂；

2)在无水无氧条件下，于适当温度下将溴聚乙二醇大分子引发剂、 催化剂、配体以及丙烯酸叔丁酯单体加入甲苯中进行ATRP聚合6～12h后， 将反应产物过中性氧化铝柱，反复洗涤，除去溶剂，真空干燥后，即得。

优选地，当所述聚乙二醇的分子量为6000，所述聚丙烯酸叔丁酯的分 子量为20000～33000时，所述溴聚乙二醇大分子引发剂具有下述式(III) 所示结构：

其中，m＝136。

优选地，在步骤1)中，所述溶剂为无水二氯甲烷或无水甲苯。

优选地，在步骤1)中，所述沉淀剂为无水乙醚。

优选地，所述二氯甲烷和聚乙二醇均经过无水处理后使用。

优选地，在步骤2)中，将重量份数的溴聚乙二醇大分子引发剂1份、 催化剂2份、配体2份以及丙烯酸叔丁酯单体180～280份加入甲苯中。

优选地，在步骤2)中，于60～90℃，进行ATRP聚合9h。

优选地，在步骤2)中，所述催化剂为溴化亚铜，所述配体为 N，N，N’，N’，N”-五甲基二乙烯三胺。

优选地，在步骤2)中，所述丙烯酸叔丁酯单体过碱性氧化铝柱后使 用。

又一方面，本发明提供一种聚丙烯酸叔丁酯-b-聚乙二醇-b-聚丙烯酸叔 丁酯嵌段共聚物的应用，所述嵌段共聚物的主链链端经靶向分子修饰后可 作为靶向性抗肿瘤药物载体。

本发明的嵌段共聚物是由疏水链段和亲水链段组成的由于具有双亲 性分子结构，它在选择性溶剂中自组装成纳米胶束，可用于药物传输体系； 而且该嵌段共聚物主链链端含反应活性较高的叔丁基，易于在聚合物链段 上修饰肿瘤靶向分子，作为抗癌药物载体；并且聚乙二醇具有无毒，无免 疫原性，亲水性及优良的生物相溶性，在生物医药领域有广泛的应用。

该制备方法为活性/可控自由基聚合开辟了一条崭新的途径，与其它 “活性”自由基聚合(引发-转移-终止剂(Iniferter)法、稳定活性自由基聚 合(SFRP也即TEMPO)体系及可逆加成-断裂链转移(RAFT))相比，ATRP 反应条件较为温和，适用单体广泛，对杂质不太敏感，可根据需要合成具 有特定化学结构、分子量的共聚物，在合成嵌段共聚物方面具有明显的优 势。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1为本发明实施例1所述的溴聚乙二醇大分子引发剂的红外吸收光 谱图；

图2为本发明实施例1所述的聚丙烯酸叔丁酯-b-聚乙二醇-b-聚丙烯酸 叔丁酯嵌段共聚物的红外吸收光谱图；

图3为本发明实施例1所述的聚丙烯酸叔丁酯-b-聚乙二醇-b-聚丙烯酸 叔丁酯嵌段共聚物的核磁共振(¹H NMR)谱图；

图4为本发明实施例1所述的溴聚乙二醇大分子引发剂与嵌段共聚物 的凝胶渗透色谱(GPC)谱图。

具体实施方式

实施例1

(1)溴聚乙二醇大分子引发剂的制备：在一两口圆底烧瓶中，通氮 气的条件下，将分子量为6000的聚乙二醇2g溶于20mL无水甲苯(钠/ 二苯甲酮体系回流除水)中，聚乙二醇6000中少量的水通过与甲苯共沸 蒸馏除去。将反应体系冷却到0℃，搅拌下将1.4mL重蒸三乙胺加入到烧 瓶中，保持体系0℃，向烧瓶中逐滴滴加完0.124mL 2-溴异丁酰溴，烧瓶 用锡箔纸避光。室温下搅拌24h后，停止反应。将白色固体过滤掉，溶剂 甲苯经旋转蒸发除掉，粗产物经将产物加入水用二氯甲烷萃取3次，用过 量无水乙醚沉淀，真空干燥后得到聚乙二醇双官能团含溴聚乙二醇大分子 引发剂(Br-PEG-Br)，其具有上述式(II)所示结构。

溴聚乙二醇大分子引发剂的鉴定：从图1可看出，波长3400cm^-1处吸 收峰消失，说明羟基几乎完全被酰溴取代，表明溴聚乙二醇大分子引发剂 形成。

(2)嵌段共聚物的生成：将所得到的聚乙二醇大分子引发剂0.2g即 0.03mmol，单体丙烯酸叔丁酯1.23mL即8.4mmol，配体N，N，N’，N’，N”-五 甲基二乙烯三胺(PMDETA)13μL即0.06mmol加入到施兰克管中，氮 气保护下，液氮冷冻-抽真空-溶解反复三次，除尽体系中的氧气。然后加 入催化剂溴化亚铜9mg即0.06mmol，将反应体系置于90℃油浴中搅拌9h， 反应结束后，产物用甲苯稀释后过中性氧化铝柱除去铜盐，减压下出去未 聚合的小分子单体及溶剂，真空干燥得到聚丙烯酸叔丁酯-聚乙二醇-聚丙 烯酸叔丁酯三嵌段共聚物，其结构式为式(I)，其中，n＝100，m＝136。

嵌段共聚物的鉴定：从图2可看出，波长1730cm^-1处的吸收峰表明丙 烯酸叔丁酯单体成功由酰溴化的大分子引发剂聚乙二醇引发聚合， PtBA-b-PEG-b-PtBA嵌段共聚物成功制备。图3表明该嵌段共聚物为两亲 性嵌段共聚物的结构，化学位移值可确定聚合物的组成：3.65ppm对应聚 乙二醇嵌段中的-CH₂CH₂O-；1.44ppm对应于丙烯酸叔丁酯嵌段中的叔丁 基-C(CH₃)₃；通过积分面积之比例可得出丙烯酸叔丁酯聚合单元数约为200 (小于按投料比计算的理论聚合度)推算该嵌段共聚物的分子量为25000。 从图4可以看出，分子量分布曲线较好，表明所得嵌段共聚物的分子量分 布较窄，即同过投料比可控制所得嵌段共聚物的分子量及疏水嵌段与亲水 嵌段的比例。

嵌段共聚物的应用：本发明的嵌段共聚物是由疏水链段和亲水链段组 成的由于具有双亲性分子结构，它在选择性溶剂中自组装成纳米胶束，可 用于药物传输体系；而且该嵌段共聚物主链链端含反应活性较高的叔丁 基，易于在聚合物链段上修饰肿瘤靶向分子，作为抗癌药物载体；并且聚 乙二醇具有无毒，无免疫原性，亲水性及优良的生物相溶性，在生物医药 领域有广泛的应用。

试验表明：通过自制的聚乙二醇双官能团大分子引发剂，可成功引发 丙烯酸叔丁酯单体聚合，得到聚丙烯酸叔丁酯-b-聚乙二醇-b-聚丙烯酸叔丁 酯嵌段共聚物。该两亲性嵌段共聚物的结构通过红外吸收光谱(附图1、2) 及核磁共振氢谱(附图3)表征，其分子量通过核磁共振氢谱计算得出， 分子量分布情况由体积排阻色谱(附图4)给出。

实施例2

(1)溴聚乙二醇大分子引发剂的制备中，选用二氯甲烷作为溶剂， 反应时间为48h，其它同实施例1。

(2)嵌段共聚物的生成：装置与操作同实施例1，将聚乙二醇大分子 引发剂0.2g即0.03mmol，与单体丙烯酸叔丁酯0.79mL即5.4mmol，配体 PMDETA13μL即0.06mmol加入到施兰克管中，氮气保护下，液氮冷冻- 抽真空-溶解反复三次，除尽体系中的氧气；然后加入催化剂溴化亚铜9mg 即0.06mmol，将反应体系置于90℃油浴中搅拌8h，反应结束后，产物用 甲苯稀释后过中性氧化铝柱除去铜盐，减压下出去未聚合的小分子单体及 溶剂，真空干燥得到聚丙烯酸叔丁酯-聚乙二醇-聚丙烯酸叔丁酯三嵌段共 聚物，其结构式为式(I)，其中n＝78，m＝136。

实施例3

(1)溴聚乙二醇大分子引发剂的制备中，反应36小时，其他同实施 例1。

(2)嵌段共聚物的生成：装置与操作同实施例1，将聚乙二醇大分子 引发剂0.2g 0.03mmol，与单体丙烯酸叔丁酯1.23mL即8.4mmol，配体 PMDETA13μL即0.06mmol加入到施兰克管中，氮气保护下，液氮冷冻- 抽真空-溶解反复三次，除尽体系中的氧气；然后加入催化剂溴化亚铜9mg 即0.06mmol，将反应体系置于90℃油浴中搅拌12h，反应结束后，产物用 甲苯稀释后过中性氧化铝柱除去铜盐，减压下出去未聚合的小分子单体及 溶剂，真空干燥得到聚丙烯酸叔丁酯-聚乙二醇-聚丙烯酸叔丁酯三嵌段共 聚物，其结构式为式(I)，其中n＝106，m＝136。