一种枸橼酸莫沙必利颗粒及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种枸橼酸莫沙必利的颗粒剂及其制 备方法。

背景技术

枸橼酸莫沙必利(Mosapride Citrate)，化学名为4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄 基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺枸橼酸盐，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，微苦，熔点 143～145℃。它是由大日本制药株式会社开发，于1986年4月30日向日本提出化合物专利申 请，其易溶于二甲基甲酰胺和吡啶，微溶于甲醇，难溶于95％乙醇，不溶于水或乙醚，主 要用于功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀等消化道症状，该 药能增强胃肠运动，但不影响胃酸分泌，同时无锥体外系反应和腹泻等副作用，耐受性良 好。

随着人们膳食结构的改变，环境的变化，消化系统的疾病越来越常见，胃部疾病在消 化系统疾病中所占的病症是最多的，枸橼酸莫沙必利作为新一代胃动力药，受到了国内外 不少企业的青睐，现在供临床选择的剂型主要有片剂，胶囊剂等。国内外关于枸橼酸莫沙 必利的专利已有很多，例如。

中国专利CN101816639B公开了一种含有枸橼酸莫沙必利的片剂及其制备方法，该方法 包括将枸橼酸莫沙必利加入无水乙醇中，60℃～65℃水浴加热至完全溶解后加入水溶性载 体材料并搅拌使其溶解，然后将溶液转至旋转蒸发仪中，60℃减压蒸除乙醇，制成固体分 散体，然后进行进一步加工成片剂。

中国专利CN101273973B公开了一种用粉末直接压片制备的含有枸橼酸莫沙必利的药 物组合物及其制备方法。该专利技术制备的片剂可快速崩解，提高药物的溶出度。

中国专利CN104188927A公开了一种枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法，该方法包括将 枸橼酸作为增溶剂，并将其溶解在乙醇中，加入枸橼酸莫沙必利原料，搅拌使溶解，干燥 该溶液，得到混合物；然后将此混合物与药学上可接受的辅料混合，压片。

中国专利公开号为CN102335154A的专利公开了一种枸橼酸莫沙必利缓释片，该缓释片 具有12小时的缓释作用，该缓释片由枸橼酸莫沙必利、缓释材料、稀释剂、粘合剂、润滑 剂和包衣材料组成，该缓释片释放度从实验室到大生产的重复性好，经过6月的稳定性考察， 释放度基本保持不变。

公开号为WO03/011256A1的专利公开了一种枸橼酸莫沙必利缓释片及其制备方法，该 缓释片具有24小时的缓释作用，该缓释片由莫沙必利、微晶纤维素、乳糖、淀粉、HPMCK4M、 HPMCK100M、硬脂酸镁、微粉硅胶等组成。

现有的枸橼酸莫沙必利的剂型有缓释片剂、缓释胶囊、口服溶液。这些技术虽然较为 成熟，但仍存在不少缺点。如缓释片剂压片时受压力、粉末流动性等诸多因素的影响，给 后期最佳工艺的考察带来许多困难；缓释包衣片由于难以准确控制包衣厚度，稳定性较差； 胶囊剂由于受材料的影响，不同厂家出厂的胶囊壳往往很难达到统一的效果，批与批之间 释放度差异大、重现性差等。

因此，就目前现有技术看来，未能提供一种稳定性好、溶出度高、批与批之间释放度 差异小、制备工艺简单的枸橼酸莫沙必利颗粒剂。

发明内容

鉴于以上现有技术缺陷，本发明通过对辅料的选择以及制备工艺的优化，提供一种溶 出度高、制备工艺简单的枸橼酸莫沙必利颗粒剂。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

本发明所述的枸橼酸莫沙必利颗粒剂，含有枸橼酸莫沙必利、聚乙二醇、羟丙基纤维 素、药学上可接受的辅料。由如下方法制备而成：

1)枸橼酸莫沙必利、聚乙二醇加热到80℃下熔融；

2)将此熔融液加入到羟丙基纤维的乙醇溶液中，搅拌均匀；

3)将步骤2)的混悬液与药学上可接受的辅料上制粒，50℃干燥，16目筛整粒，筛分， 包装即得。

所述的枸橼酸莫沙必利颗粒剂，枸橼酸莫沙必利与聚乙二醇的重量比为1：3-7。优选 地，重量比为1：5。

所述的枸橼酸莫沙必利颗粒剂，枸橼酸莫沙必利与羟丙基纤维素的重量比为1：10-30。 优选地，重量比为1：20。

所述的枸橼酸莫沙必利颗粒剂，所述的可接受的辅料为填充剂。

所述的枸橼酸莫沙必利颗粒剂，所述的填充剂为乳糖、甘露醇、蔗糖中、山梨醇、微 晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、葡萄糖、山梨醇、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷 酸钙、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，优选为乳糖。

所述的枸橼酸莫沙必利颗粒剂，所述的聚乙二醇优选为聚乙二醇4000。

与现有技术相比，本发明使用聚乙二醇作为增溶剂与枸橼酸莫沙必利混合，将枸橼酸 莫沙必利溶于羟丙基纤维素的溶液中，通过蒸除溶剂，使得聚乙二醇、橼酸莫沙必利充分 在羟丙基纤维素载体上，枸橼酸莫沙必利能够快速溶出，经过常规实验发现，枸橼酸莫沙 必利的溶出度均在99％以上，批与批之间释放度差异小，加速试验发现，枸橼酸莫沙必利 适合长期储存。另外，该制备工艺简单，易于工业化大生产，较现有技术有明显的优势。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明 的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发 明范围之内。

实施例1：

制备工艺：

枸橼酸莫沙必利、聚乙二醇4000在80℃下加热熔融，将此熔融液加入到处方量的羟 丙基纤维的乙醇溶液中，搅拌均匀，最后将此混悬液在乳糖上制粒，50℃干燥，16目筛整 粒，筛分，包装即得。

实施例2：

制备工艺同实施例1。

实施例3：

制备工艺同实施例1。

实施例4：

制备工艺同实施例1。

实施例5：

制备工艺同实施例1。

实施例6：

制备工艺同实施例1。

实施例7：

制备工艺同实施例1。

对比实施例1：

制备工艺：

枸橼酸莫沙必利145℃加热熔融，将此熔融液加入到处方量的羟丙基纤维的乙醇溶液 中，搅拌均匀，最后将此混悬液在乳糖上制粒，50℃干燥，16目筛整粒，筛分，包装即得。

对比实施例2：

制备工艺同实施例1。

对比实施例3：

枸橼酸莫沙必利、聚乙二醇加入到处方量的羟丙基纤维的乙醇溶液中，搅拌均匀，最 后将此混悬液在乳糖上制粒，50℃干燥，16目筛整粒，筛分，包装即得。

验证实施例：

溶出度测定：色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以 0.05mol/L的枸橼酸溶液(用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.0)-乙腈(65∶35) 为流动相，检测波长为274nm，理论板数按莫沙必利峰计算不低于2000。 照中国药典2005版第二部附录XC第三法，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml为溶出介质，转 速50r/min，依法操作，经5min、15min时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液， 另取枸橼酸莫沙必利对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含 0.28mg的溶液，精密量取1ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品 溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。限 度为标示量的70％，应符合规定。

表1各实施例测定结果

由表1的试验结果可知，本发明实施例1-7制备的枸橼酸莫沙必利颗粒在5min内几乎 完全溶出；对比实施例1在没有分散体的条件下，溶出也较低；对比实施例2采用不同于 本发明的辅料比例，溶出度也受到影响；对比实施例3采用不同的方法，5min时溶出明显 降低。