甲巯咪唑微乳、甲巯咪唑微乳凝胶及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种甲巯咪唑新的剂型，特别是涉及一种用于治疗甲亢的甲巯咪唑微 乳、微乳凝胶透皮制剂及其制备方法和应用。

背景技术

甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism，简称甲亢)是甲状腺腺体本身产生甲状腺 激素过多而引起的甲状腺毒症，出现血钙增高、血磷降低、尿钙及尿磷排出增多的症 状，临床上主要表现为甲状腺肿大、记忆力减退、情绪不稳定，以及抑郁、嗜睡、倦 怠、四肢无力、肌萎缩、食欲减退、消化不良、便秘、恶心、呕吐、多尿、夜尿、口 渴、心动过速、神经过敏和体重减轻等症状。甲亢的发病率呈逐年上升趋势，目前已 经成为仅次于糖尿病的内分泌科第二大疾病，2013年国际甲状腺知识宣传周新闻发布 会上数据显示，目前我国约有超过1500万的甲亢患者。且甲亢可引发多种并发症，本 病以女性较多，80％患者为中青年女性，如：甲状腺危象、甲状腺心脏病、甲状腺合 并周期麻痹和白细胞减少等，严重影响患者的生活质量和身心健康。

目前常用的治疗甲亢的药物有：1.硫脲类药物；2.碘和碘化物；3.放射性碘；4.β 受体阻断剂类药物。其中硫脲类是最常用的抗甲亢药物。临床选用顺序常为：甲巯咪 唑(MML)、丙基硫氧嘧啶(PTU)、卡比吗唑(CMZ)和甲基硫氧嘧啶。目前市售甲 巯咪唑的剂型有片剂和软膏两种。甲巯咪唑片在使用过程中会产生恶心、呕吐、上腹 部不适、关节炎和脉管炎等系统性不良反应，一少部分人在服用甲巯咪唑片的过程中 引发了肝炎、肺炎、肾炎、肝损伤、粒细胞减少和累及肾脏的血管炎等全身性副作用， 因此甲巯咪唑片的用药剂量需严格控制。甲巯咪唑软膏与片剂相比，因其是以透皮方 式给药在使用过程中明显降低了全身性的毒副作用，但由于该制剂为普通的软膏剂， 而甲巯咪唑为水溶性较强的药物，其经皮肤给药时最需解决的主要问题就是如何使药 物透过脂溶性的皮肤角质层屏障，因此为了提高其经皮渗透性，软膏剂主要通过加入 大量的渗透促进剂以提高甲巯咪唑透过皮肤的能力，然而高浓度的渗透促进剂对皮肤 具有一定的刺激性，尤其是长期使用时更易引起局部不良反应，因此甲巯咪唑片剂和 软膏剂在应用上均具有一定的局限性。

透皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystems，TDDS)：指经皮肤贴敷方式用 药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的 一类制剂。透皮给药系统特点如下：(1)透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物 在胃肠道的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响.减少用药的个体差异。(2)维 持恒定有效血药浓度或生理效应，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副 反应。(3)减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大多 数病人易于接受。(4)使用方便，患者可以自主用药，也可以随时终止用药。

微乳(microemulsion，ME)是水，油，表面活性剂和助表面活性剂按恰当的比例 混合，自发形成的具有各向同性、热力学稳定、外观澄明的分散体系。微乳在TDDS 中具有诸多优势，如：能显著增加药物的溶解度，维持较高的药物浓度，提高微乳与 皮肤间的药物浓度梯度，增加透皮速率，增加角质层脂质双层的流动性，提高药物的 透皮能力，提高生物利用度。

微乳凝胶(microemulsion-basedgels，MBGs)是近十几年来刚刚兴起的一种新剂 型，它是将微乳加入至由天然高分子聚合物、纤维素衍生物、嵌段聚合物等高分子材 料组成的凝胶基质中，形成透明、均质、稳定的凝胶网状结构，网络结构中含有微乳 液滴。微乳凝胶不仅继承了微乳能增加难溶性药物的溶解度、降低皮肤的扩散屏障、 增加药物的经皮渗透量等优点，还提高了微乳的黏度，改善微乳与皮肤的黏附性和涂 展性，由于体系黏度的增大，药物在MBGs中的扩散受阻，有效扩散系数减小，因此 可使药物维持更长的作用时间。与常规微乳相比，微乳凝胶更适宜用作经皮给药载体， 可以直接涂抹于患处，也可以制成贴剂贴于患处。

甲巯咪唑(Methimazole，MML)分子量为114.16，熔点在143～146℃之间， 适用于透皮给药，但其结构中含有巯基，属于亲水性药物，在水中的溶解度可高达200 mg/mL，而亲水性药物又难以透过皮肤，因此限制了它的透皮应用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种具有溶解性好、渗透能力强、作用时间持久、 能够显著提高药物疗效、减少给药次数、给药方便等优点的反相微乳、微乳凝胶及其 制备方法和在制备治疗甲亢药物的应用。

为达上述目的，本发明一种甲巯咪唑微乳，含有如下组分：甲巯咪唑、油相、表 面活性剂、助表面活性剂、水和透皮促进剂，重量比为1:(1.40～4.25):(5.13～15.45): (5.13～15.45):(1.40～8.32):(0.26～1.26)；优选重量比为1:(1.40～4.21):(5.13 ～10.35):(5.13～10.35):(2.76～8.32):(0.69～1.22)；更优选重量比为1：2.04： 6.76：6.76：4：1.09。

本发明的甲巯咪唑微乳，其中优选所述油相选自大豆油、橄榄油、油酸、肉豆蔻 酸异丙酯(IPM)、油酸乙酯和油酸聚乙二醇甘油酯中的一种，较优选肉豆蔻酸异丙酯 (IPM)。

本发明的甲巯咪唑微乳，其中优选所述表面活性剂选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 (Labrasol)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温20(Tween20)和吐温80(Tween80)中的至 少一种，较优选吐温80(Tween80)。

本发明的甲巯咪唑微乳，其中优选所述助表面活性剂选自无水乙醇、丙二醇、异 丙醇、丙三醇、聚乙二醇400(PEG400)、二乙二醇单乙基醚(TP)中的至少一种， 较优选无水乙醇。

本发明的甲巯咪唑微乳，其中优选所述透皮促进剂选自氮酮、薄荷脑、NMP和丙 二醇中的一种，较优选氮酮。

本发明上述甲巯咪唑微乳的制备方法，包括以下步骤：

1)称取所述重量配比的油相、表面活性剂、助表面活性剂，磁力搅拌下混合均匀；

2)将透皮促进剂加入到步骤1)得到的溶液中，磁力搅拌下混合均匀；

3)将水滴加入步骤2)得到的混合溶液中，磁力搅拌下混合均匀即得空白微乳溶 液；

4)将甲巯咪唑原料药加入到步骤3)得到的空白微乳溶液中，超声完全溶解后， 得到透明的甲巯咪唑微乳，优选超声温度为25～35℃，超声时间为3～7min。

本发明上述甲巯咪唑微乳的应用，可以直接涂抹于患处，也可用于制备治疗甲亢 的药物，优选所述药物为贴片或贴剂。

本发明一种甲巯咪唑微乳凝胶，向上述的甲巯咪唑微乳中加入凝胶基质经溶胀、 搅拌均匀后制得的均一的半固体制剂即为甲巯咪唑微乳凝胶。

优选所述凝胶基质选自卡波姆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和泊洛沙姆，较优 选卡波姆。

本发明的甲巯咪唑微乳凝胶，优选所述凝胶基质与微乳的重量比为1：(16.23～ 61.20)，较优选1：(31.55～58.48)，更优选为1：54.13。

本发明上述甲巯咪唑微乳凝胶的应用，可以直接涂抹于患处，也可用于制备治疗 甲亢的药物，优选所述药物为贴片或贴剂。

本发明一种治疗甲亢的药物贴片或药物贴剂，含有上述的甲巯咪唑微乳或上述的 甲巯咪唑微乳凝胶，将贴片或贴剂贴于皮肤适当的位置而起到治疗作用。

本发明将甲巯咪唑、透皮给药系统、微乳和微乳凝胶联合应用，制成毒副作用小、 稳定性好、疗效高的抗甲亢类药物。目前尚无甲巯咪唑微乳和微乳凝胶透皮制剂的公 开报道，本发明采用微乳和微乳凝胶可明显提高载药能力，显著增强甲巯咪唑透过皮 肤的能力，且有效延长作用时间，增加单位面积累积渗透量，进而提高疗效，减少给 药次数，给药方便。

甲巯咪唑为亲水性强的药物，难以透过皮肤，为了达到更好的疗效，发明人经过 了长期的研究，选用反相微乳作为载体，反相微乳稳定性好，粒径小，易于透过皮肤 毛囊孔，增加难渗透药物与皮肤的相容性，改变脂质双分子层结构，增加皮肤亲水性 从而促进亲水性药物的经皮渗透，并确定了各组分的重量配比。

下面结合附图对本发明的甲巯咪唑微乳、甲巯咪唑微乳凝胶及其制备方法作进一 步说明。

附图说明

图1为软膏与实施例累积渗透百分率柱形图(n＝3)；

图2为不同促渗剂的体外经皮渗透曲线(n＝3，NMP；氮酮；丙 二醇；薄荷脑；空白微乳)；

图3为含不同量氮酮的微乳累积渗透量(5％氮酮；3％氮酮；2％ 氮酮；1％氮酮；空白)；

图4为甲巯咪唑微乳、微乳凝胶和市售软膏的累 计渗透曲线。

具体实施方式

以下是实施例及其试验数据等，但本发明的内容并不局限于这些实施例的范围。

1、本发明考察了油相、表面活性剂、助表面活性剂在37℃时对MML的溶解能 力，并以饱和溶解度为指标，饱和溶解度测定结果如表1所示：

表1.37℃时MML在不同溶剂中的溶解度

由表1可知：油相优选为IPM，表面活性剂优选为Tween80，助表面活性剂优选 为无水乙醇。

2、本发明通过体外经皮渗透实验考察了多种透皮促进剂(氮酮、丙二醇、薄荷脑、 NMP)对MML体外经皮渗透的影响，以累积渗透量为指标，如图1所示，透皮促进 剂优选氮酮。并结合透皮促进剂对皮肤刺激性的大小，考察了不同含量氮酮对MML 经皮渗透的影响，如图2所示，优选氮酮含量为5％[即氮酮：MML＝1.09:1(w/w)]。

实施例1：

制备工艺：

1)称取处方量的油相、表面活性剂、助表面活性剂，磁力搅拌下混合均匀；

2)称取处方量的水将其滴加入上述混合溶液中，磁力搅拌下混合均匀后，得到空白微 乳溶液；

3)将处方量的透皮促进剂加入到微乳溶液中，磁力搅拌下混合均匀；

4)将处方量甲巯咪唑原料药加入到空白微乳中，超声温度为25℃，5min完全溶解后， 得到透明的含药微乳溶液；

5)将处方量的凝胶基质加入到上述微乳中，待其充分溶胀后搅拌均匀即得均一的微乳 凝胶。

实施例2：

制备方法：同实施例1

实施例3：

制备方法：同实施例1

实施例4：

制备方法：同实施例1

实施例5：

制备方法：同实施例1

实施例6：

制备方法：同实施例1

试验例一体外经皮渗透实验：

制备微乳(MML:IPM:Tween80:无水乙醇:水:氮酮＝1:2.04:6.76:6.76:4:1.09，w/w)和 微乳凝胶(微乳:卡波姆＝54.13:1，w/w)透皮制剂，与市售的甲巯咪唑软膏(佳琪亚) 做体外累积渗透量比较实验。

(1)实验仪器：SH-3加热磁力搅拌器，TP-3A智能透皮试验仪，KQ3200E医用 超声波清洗器，Agilent1260型高效液相色谱仪。

(2)接收介质的选择：MML为水溶性药物，在水中溶解度可高达200.00mg/mL， 测定MML在生理盐水中的饱和溶解度为146.77mg/mL，足以达到漏槽条件，因此可 以选用生理盐水作接收介质。

(3)皮肤处理方法：将SD大鼠(体重180～220g)用乙醚麻醉后处死，用眼用 剪刀仔细清除背部皮肤上的毛发后将皮肤剥离。将皮肤内侧的皮下脂肪和粘连物用刀 片小心剔除，用生理盐水冲洗后，将其置于生理盐水溶液中磁力搅拌2h，仔细检查皮 肤的完整性后，将皮肤置于密封袋中密封，置于-80℃冰箱中保存。实验前，取出鼠 皮置于生理盐水溶液中搅拌冲洗，仔细检查鼠皮不得有任何肉眼可见破损。

(4)实验方法：采用TP-3A智能透皮试验仪进行实验，将选定的大鼠背部皮肤 固定于接收池和给药池之间，角质层朝上。释放面积为1.31cm²，接受池容积为20mL。 将甲巯咪唑反相微乳0.326g、微乳凝胶0.326g和市售软膏0.326g分别均匀涂布于供 给池一侧皮肤上。接收介质加入接收池中，于32±1℃恒温水浴定速搅拌，分别于1、 2、3、4、6、8、10、12、16、24h取接收介质1mL，同时向接受池中加入等量同温 的空白接收介质。

(5)含量测定：将每个时间点取出的样品溶液，用0.45μm滤膜滤过，弃去初滤 液，取续滤液，用高效液相色谱法测定接收介质中药物的含量。色谱条件：Diamonsil C₁₈(200mm×4.6mm，5μm)色谱柱，流动相：乙腈-水(7:93)，波长：254nm，流 速：1.0mL/min，进样量：10μL，柱温：25℃。以样品溶液与对照品溶液的峰面积比 计算各个时间内浓度，并带入公式计算累积渗透量(Q)，并绘制累积渗透曲线。

累积渗透量公式如下：经HPLC测得的药物浓度用公式(1-1)进行校正，代入公 式(1-2)计算药物的累积渗透量(Q，μg/cm²)。

$C_n^{\prime }=C_n+\frac{V}{V_0}\underset{i=1}{\overset{n}{\Sigma }}{C}_i---(1-1)$

$Q_n=C_n^{\prime }\times \frac{V_0}{A}---(1-2)$

式中时间药物的累积浓度；

C_i—t时间前药物的测定浓度；

C_n—t时间药物的测定浓度；

V—取样体积；

V₀—接受池中溶液的体积；

Q_n—t时间单位面积累积渗透量；

A—皮肤有效扩散面积。

以单位面积累计渗透量为纵坐标，时间为横坐标作图，绘制累积渗透曲线。

2.甲巯咪唑微乳、微乳凝胶和市售软膏载药能力和含量测定结果：

甲巯咪唑微乳的载药能力为120mg/g，远远超过市售软膏的含药量，为了与市售 软膏进行对照，将微乳和微乳凝胶的载药量固定为46.00mg。含药量测定结果见表2。

表2甲巯咪唑微乳、微乳凝胶和市售软膏的含药量(单位：mg/g)

3.累计渗透量测定结果：

由图3所示的结果表明，甲巯咪唑微乳和微乳凝胶透皮制剂24h内持续释放药物。 24h内累积渗透量结果：微乳(10687.0±1445.1μg/cm²)较市售软膏(3414.9±1305.7 μg/cm²)高3.13倍，微乳凝胶(8674.6±1259.6μg/cm²)比市售软膏高2.54倍。稳态 渗透速率结果：微乳凝胶(346.0±32.3μg/cm²/h)高于微乳(271.3±148.3μg/cm²/h) 和市售软膏(142.7±60.5μg/cm²/h)，微乳凝胶的稳态渗透速率是市售软膏的2.42倍。 由此可见，甲巯咪唑微乳和微乳凝胶能够有效增加药物透过量，提高药物疗效。

试验例二

本发明通过体外经皮渗透实验考察了实施例1～6的微乳处方对MML体外经皮渗 透的影响，并以累积渗透量为指标与市售软膏作对比，累积渗透百分率(市售软膏为 100％)如图1所示。

微乳凝胶的累积渗透量高于软膏，而微乳的累积渗透量又高于微乳凝胶，由此可 知本发明所涉及的微乳及微乳凝胶的经皮渗透能力均高于市售软膏。

本发明所制备的微乳凝胶也可与柔软舒适、透气透水性好并经疏水化处理的背衬 层材料(如：水刺无纺布、棉布等)和表面经硅油防粘处理的贴剂保护膜材料(如聚 酯、聚乙烯等)结合制成微乳凝胶贴剂。微乳凝胶和凝胶贴剂均可直接使用于患处。

以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范 围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技 术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。