一种阿奇霉素化合物及含有该化合物的阿奇霉素软胶囊

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种阿奇霉素化合物及含有该化合物的软胶囊。

背景技术

阿奇霉素通过抑制核糖体50s亚基蛋白质合成而达到抗菌作用。它对多种需氧和厌氧革兰氏阳性菌有抗菌活性，能抑制许多重要的需氧和厌氧的革兰氏阴性菌。对泌尿生殖系统分离的常见致病菌沙眼衣原体及溶解尿素的尿素菌，阿奇霉素均有活性，并且对非典型呼吸道致病菌肺炎衣原体、肺炎支原体也有抑菌活性。临床分离的空肠弯曲菌对阿奇霉素的敏感性高于红霉素、克拉红霉素。临床分离的幽门螺杆菌对阿奇霉素十分敏感。对于产β-内酰胺酶的一些菌株，如产酶金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌等阿奇霉素均能有效地加以抑制。

目前国内已有普通片剂、胶囊剂、干混悬剂等口服制剂上市，为了提高其生物利用度，掩盖其异常的苦味，现有技术对阿奇霉素的剂型及其制备工艺进行了深入的研究。经实验证明，由于阿奇霉素本身极苦，将其溶解于油中制成软胶囊，既有效的掩盖了其苦味，又具有服用方便、起效快、稳定性高等特点，易于被患者接受。

CN1857298A公开了一种含有阿奇霉素的软胶囊，其中包括：含量为50-500mg的阿奇霉素；含量为25-1000mg的基质；含量为30-200mg的助溶剂，该制剂可以增强阿奇霉素的有益效果。其中所述基质选自聚乙二醇400、聚乙二醇600或其组合。

CN1593450A公开了涉及阿奇霉素软胶囊制剂及其制备方法，将1重量份的阿奇霉素和/或0.5-3重量份的聚乙二醇系列和/或0.1-1.0重量份的助溶剂和/或0.1-0.5重量份的脂肪酸混合溶解制得无色或淡黄色透明溶液，采用压膜法制备软胶囊，软胶囊经冷风固化、干燥，用适当的溶剂洗丸、终干得到具有新颖外观、便于服用、非常稳定和口服后能够平稳被吸收的软胶囊制剂。

CN101664396A公开了一种阿奇霉素及其制备方法，该软胶囊的原料组成为：阿奇霉素、聚乙二醇400、聚乙二醇200、水、醋酸、1，2-丙二醇等，在制备过程中经过搅拌、压制等步骤制备而成，实验表明本发明药物组合物通过采用本发明所述的制备方法得到的阿奇霉素软胶囊制剂能够使得胶囊内容液稳定无析出，尤其是用醋酸取代现有技术中常用的乳酸、枸橼酸或乳糖酸等其他助溶剂，并且在制备软胶囊过程中一改常规工艺而加入了水，这使得制备得到的软胶囊内容物无析出，溶解完全，稳定性好，保证了胶囊内容物的质量。

上述现有技术中，在阿奇霉素软胶囊的制备过程中均采用聚乙二醇作为软胶囊填充剂，但由于聚乙二醇分子量的不同，所选择性吸收胶囊壳内水分也不同，导致囊壳硬化不同，从而影响药物释放速率。并且，低分子量的聚乙二醇毒性最大。

而且，由于阿奇霉素具有一定的引湿性，且水溶性不好，从而影响了制剂的稳定性和生物利用度。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种吸湿性和水溶性改善的阿奇霉素化合物。

本发明的第二目的在于提供所述的阿奇霉素化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含有本发明所述的阿奇霉素化合物、对人体无毒性、使用更舒适，吸收更好的阿奇霉素软胶囊及其制备方法。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种阿奇霉素化合物，其中，所述的阿奇霉素化合物为水合物晶体，其分子式为：C₃₈H₇₂N₂O₁₂·3H₂O。

所述的阿奇霉素化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

阿奇霉素分为无水阿奇霉素、一水阿奇霉素、二水阿奇霉素和非二水阿奇霉素等，其中无水和一水阿奇霉素的吸湿性使其在制剂中很不稳定，因而在临床应用中受到较大限制。二水阿奇霉素无吸湿性，临床应用较广。然而，由于阿奇霉素在水中几乎不溶，使其同其他水难溶性药物一样，阿奇霉素在口服给药中的典型问题是吸收不稳定，导致生物利用度大大降低。因此，提高药物溶解速率和溶解度成为提高其生物利用度的关键。本发明经过大量的试验，制得了一种全新晶型的阿奇霉素，通过各项理化性能研究，结果表明本发明提供的阿奇霉素化合物具有非常低的引湿性，并且与现有技术的阿奇霉素相比，具有显著提高的溶解速率和溶出度。

为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：

一种本发明所述的阿奇霉素化合物的制备方法，其中，所述的制备方法包括如下步骤：

1)将阿奇霉素粗品溶于无水乙醇中，得到阿奇霉素乙醇溶液；

2)向步骤1)的阿奇霉素乙醇溶液中加入活性炭，搅拌，抽滤，取滤液；

3)在搅拌下向步骤2)的滤液中流加混合溶剂A，形成浑浊溶液，其中所述的混合溶剂A为甲醇和二甲基甲酰胺以体积比2～5：1组成的混合溶剂；

4)将步骤3)所得的浑浊溶液置于超声场下，向其中流加混合溶剂B，加毕，有晶体析出，其中所述的混合溶剂B为水和二氧六环以体积比5～10：1组成的混合溶剂；

5)关闭超声场，静置养晶，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得到所述的阿奇霉素化合物。

现有技术中已经存在阿奇霉素的多种晶型，为了获得一种性能更好的阿奇霉素的新晶型，发明人经过反复的试验，不断改变结晶手段、结晶路线以及结晶条件，如溶剂、反溶剂等试验条件，最终得到了一种全新的阿奇霉素化合物，其X射线粉末衍射图谱表明，本发明提供的阿奇霉素化合物的固体内部分子排列结构与现有技术中的阿奇霉素不同。

进一步的，上述制备方法中，步骤1)中所述的阿奇霉素乙醇溶液的浓度为1.2～2.6kg/L。

所述的混合溶剂A、混合溶剂B和无水乙醇的体积比为5～10：10～30：1。

步骤3)中所述搅拌的速度为50～60r/min；步骤4)中所述超声场的频率为3.5～6.5kHz、强度为0.6W·cm^-2～4W·cm^-2的超声场；步骤3)中所述混合溶剂A的流加速度为13～20L/min；步骤4)中所述混合溶剂B的流加速度为6～12L/min。

本发明所述的阿奇霉素粗品可以是市售的阿奇霉素二水合物原料药，也可以是参照现有技术的方法制得的阿奇霉素二水合物。

为实现本发明的第三目的，本发明采用如下技术方案：

一种阿奇霉素软胶囊，其中，所述的阿奇霉素软胶囊含有本发明所述的阿奇霉素化合物。

本发明所述的阿奇霉素软胶囊，其中，每1000粒软胶囊内容物由以下质量份制备而成：

阿奇霉素125-150g

大豆油375-475g；

优选，每1000粒软胶囊内容物由以下质量份制备而成：

阿奇霉素125g

大豆油375g。

所述阿奇霉素软胶囊的明胶液配方由明胶、甘油、水和钛白粉组成，其中明胶：甘油：水＝0.5～1.5：0.4～0.6：0.5～1.5，钛白粉的用量为明胶的0.5～1.5wt％；

优选明胶：甘油：水＝1：0.4：1，钛白粉的用量为明胶的1.0wt％。

本发明还进一步提供所述的阿奇霉素软胶囊的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)明胶液配制：

按照明胶液配方：明胶：甘油：水＝0.5～1.5：0.4～0.6：0.5～1.5的比例，分别称取明胶、甘油和纯化水，备用；

向配胶罐中加入纯化水和甘油、钛白粉,过胶体磨，加热至60℃保温，加入明胶，开启搅拌，密闭配胶罐，开启真空泵抽真空，至胶液中的气泡脱净，明胶全部溶解为止，即得明胶液；

2)内容物配制：

称取所述用量的阿奇霉素和大豆油，加入配液罐中，搅拌均匀，得内容物药液，备用；

3)软胶囊制备

①胶带调节及装量的初步调节：

将保温的明胶液压入压模机的涂敷盒内，涂敷盒温度控制在55℃，调节胶带厚度在0.7～0.9mm之间，用空白大豆油调节装量；

②制胶囊：

将内容物加入压模机的储料箱内，调整装量并压制；压制好的胶囊经吹风至囊皮初步硬固，初步干燥至胶囊壳收缩完毕，囊壳有韧性，用无水乙醇冲洗，干燥，得半成品；检查合格后包装即得所述的阿奇霉素软胶囊。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)本发明的阿奇霉素化合物几乎无引湿性；

(2)本发明的阿奇霉素化合物具有显著提高的溶解速率和溶出度。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的阿奇霉素化合物的X-射线粉末衍射谱图；

图2为本发明实施例1制备的阿奇霉素化合物的热重分析图；

图3为不同的阿奇霉素的体外溶出曲线；

图4为18名健康受试者口服阿奇霉素软胶囊受试制剂和参比制剂500mg后的平均血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。

实施例1、阿奇霉素化合物的制备

1)将阿奇霉素粗品1kg，溶于无水乙醇1.2L中，得到浓度为1.2kg/L的阿奇霉素乙醇溶液；

2)向步骤1)的阿奇霉素乙醇溶液中加入活性炭，搅拌，抽滤，取滤液；

3)在速度为50r/min的搅拌下以13L/min的速度向步骤2)的滤液中流加有机溶剂A6L，形成浑浊溶液，其中所述的混合溶剂A为甲醇和二甲基甲酰胺以体积比2：1组成的混合溶剂；

4)将步骤3)所得的浑浊溶液置于频率为3.5kHz、强度为0.6W·cm^-2的超声场下，以6L/min的速度向其中流加混合溶剂B12L，加毕，有晶体析出，其中所述的混合溶剂B为水和二氧六环以体积比5：1组成的混合溶剂；

5)关闭超声场，静置养晶，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得到所述的阿奇霉素化合物。

所得的阿奇霉素化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(56.86)、H(9.73)、N(3.49)、O(29.92)；元素分析(％)测定值：C(56.85)、H(9.74)、N(3.50)、O(29.91)。

将所得的阿奇霉素化合物进行卡式水分测定，结果为6.73％。

将所得的阿奇霉素化合物使用粉末X射线粉末衍射测定法测定，得到如图1所示的X-射线粉末衍射谱图，X-射线粉末衍射谱图中以2θ角表示在6.6°、7.9°、14.1°、15.7°、17.3°、20.0°、20.5°、24.8°、27.5°、29.5°、32.3°、35.4°、38.4°、40.0°和44.1°处有特征峰，误差为±0.2°。

将所得的阿奇霉素化合物采用美国Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG热分析仪得到的热重分析图如图2所示，热重分析实验表明：该实施例制备的阿奇霉素化合物含6.741％的水份，这与含3个结晶水(理论值为6.733％)的结果在误差范围之内。

实施例2、阿奇霉素化合物的制备

1)将阿奇霉素粗品1kg，溶于无水乙醇2.6L中，得到浓度为2.6kg/L的阿奇霉素乙醇溶液；

2)向步骤1)的阿奇霉素乙醇溶液中加入活性炭，搅拌，抽滤，取滤液；

3)在速度为60r/min的搅拌下以20L/min的速度向步骤2)的滤液中流加有机溶剂A6L，形成浑浊溶液，其中所述的混合溶剂A为甲醇和二甲基甲酰胺以体积比5：1组成的混合溶剂；

4)将步骤3)所得的浑浊溶液置于频率为6.5kHz、强度为4W·cm^-2的超声场下，以12L/min的速度向其中流加混合溶剂B12L，加毕，有晶体析出，其中所述的混合溶剂B为水和二氧六环以体积比10：1组成的混合溶剂；

5)关闭超声场，静置养晶，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得到所述的阿奇霉素化合物。

将所得的阿奇霉素化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(56.86)、H(9.73)、N(3.49)、O(29.92)；元素分析(％)测定值：C(56.87)、H(9.72)、N(3.48)、O(29.93)。

将所得的阿奇霉素化合物进行卡式水分测定，结果为6.74％。

对所制得的阿奇霉素化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似，采用美国Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。

实施例3、阿奇霉素化合物的制备

1)将阿奇霉素粗品1kg，溶于无水乙醇2.0L中，得到浓度为2.0kg/L的阿奇霉素乙醇溶液；

2)向步骤1)的阿奇霉素乙醇溶液中加入活性炭，搅拌，抽滤，取滤液；

3)在速度为55r/min的搅拌下以16L/min的速度向步骤2)的滤液中流加有机溶剂A6L，形成浑浊溶液，其中所述的混合溶剂A为甲醇和二甲基甲酰胺以体积比3：1组成的混合溶剂；

4)将步骤3)所得的浑浊溶液置于频率为5.0kHz、强度为2W·cm^-2的超声场下，以8L/min的速度向其中流加混合溶剂B12L，加毕，有晶体析出，其中所述的混合溶剂B为水和二氧六环以体积比8：1组成的混合溶剂；

5)关闭超声场，静置养晶，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得到所述的阿奇霉素化合物。

将所得的阿奇霉素化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(56.86)、H(9.73)、N(3.49)、O(29.92)；元素分析(％)测定值：C(56.89)、H(9.72)、N(3.48)、O(29.91)。

将所得的阿奇霉素化合物进行卡式水分测定，结果为6.72％。

对所制得的阿奇霉素化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似，采用美国Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。

实施例4、阿奇霉素化合物的制备

1)将阿奇霉素粗品1kg，溶于无水乙醇1.8L中，得到浓度为1.8kg/L的阿奇霉素乙醇溶液；

2)向步骤1)的阿奇霉素乙醇溶液中加入活性炭，搅拌，抽滤，取滤液；

3)在速度为52r/min的搅拌下以18L/min的速度向步骤2)的滤液中流加有机溶剂A6L，形成浑浊溶液，其中所述的混合溶剂A为甲醇和二甲基甲酰胺以体积比4：1组成的混合溶剂；

4)将步骤3)所得的浑浊溶液置于频率为5.0kHz、强度为1.8W·cm^-2的超声场下，以10L/min的速度向其中流加混合溶剂B12L，加毕，有晶体析出，其中所述的混合溶剂B为水和二氧六环以体积比7.5：1组成的混合溶剂；

5)关闭超声场，静置养晶，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得到所述的阿奇霉素化合物。

将所得的阿奇霉素化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(56.86)、H(9.73)、N(3.49)、O(29.92)；元素分析(％)测定值：C(56.84)、H(9.71)、N(3.51)、O(29.94)。

将所得的阿奇霉素化合物进行卡式水分测定，结果为6.73％。

对所制得的阿奇霉素化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似，采用美国Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。

实施例5、阿奇霉素化合物的制备

1)将阿奇霉素粗品1kg，溶于无水乙醇2.2L中，得到浓度为2.2kg/L的阿奇霉素乙醇溶液；

2)向步骤1)的阿奇霉素乙醇溶液中加入活性炭，搅拌，抽滤，取滤液；

3)在速度为52r/min的搅拌下以15L/min的速度向步骤2)的滤液中流加有机溶剂A6L，形成浑浊溶液，其中所述的混合溶剂A为甲醇和二甲基甲酰胺以体积比4.2：1组成的混合溶剂；

4)将步骤3)所得的浑浊溶液置于频率为3.8kHz、强度为1.2W·cm^-2的超声场下，以8.5L/min的速度向其中流加混合溶剂B12L，加毕，有晶体析出，其中所述的混合溶剂B为水和二氧六环以体积比8.5：1组成的混合溶剂；

5)关闭超声场，静置养晶，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得到所述的阿奇霉素化合物。将所得的阿奇霉素化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(56.86)、H(9.73)、N(3.49)、O(29.92)；元素分析(％)测定值：C(56.89)、H(9.72)、N(3.48)、O(29.91)。

将所得的阿奇霉素化合物进行卡式水分测定，结果为6.74％。

对所制得的阿奇霉素化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似，采用美国Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。

制剂实施例1、阿奇霉素软胶囊的制备

处方：

制备工艺：

1)明胶液配制：

按照明胶液配方：明胶：甘油：水＝1：0.4：1的比例，分别称取明胶、甘油和纯化水，备用；

向配胶罐中加入纯化水和甘油、钛白粉,其中钛白粉的用量为明胶的1.0wt％；过胶体磨，加热至60℃保温，加入明胶，开启搅拌，密闭配胶罐，开启真空泵抽真空，至胶液中的气泡脱净，明胶全部溶解为止，即得明胶液；

2)内容物配制：

称取所述用量的实施例1制得的阿奇霉素三水合物和大豆油，加入配液罐中，搅拌均匀，得内容物药液，备用；

3)软胶囊制备

①胶带调节及装量的初步调节：

将保温的明胶液压入压模机的涂敷盒内，涂敷盒温度控制在55℃，调节胶带厚度在0.7～0.9mm之间，用空白大豆油调节装量；

②制胶囊：

将内容物加入压模机的储料箱内，调整装量并压制；压制好的胶囊经吹风至囊皮初步硬固，初步干燥至胶囊壳收缩完毕，囊壳有韧性，用无水乙醇冲洗，干燥，得半成品；检查合格后包装即得所述的阿奇霉素软胶囊。

制剂实施例2、阿奇霉素软胶囊的制备

处方：

制备工艺：

1)明胶液配制：

按照明胶液配方：明胶：甘油：水＝0.5：0.4：1.5的比例，分别称取明胶、甘油和纯化水，备用；

向配胶罐中加入纯化水和甘油、钛白粉,其中钛白粉的用量为明胶的0.5wt％；过胶体磨，加热至60℃保温，加入明胶，开启搅拌，密闭配胶罐，开启真空泵抽真空，至胶液中的气泡脱净，明胶全部溶解为止，即得明胶液；

2)内容物配制：

称取所述用量的实施例2制得的阿奇霉素三水合物和大豆油，加入配液罐中，搅拌均匀，得内容物药液，备用；

3)软胶囊制备

①胶带调节及装量的初步调节：

将保温的明胶液压入压模机的涂敷盒内，涂敷盒温度控制在55℃，调节胶带厚度在0.7～0.9mm之间，用空白大豆油调节装量；

②制胶囊：

将内容物加入压模机的储料箱内，调整装量并压制；压制好的胶囊经吹风至囊皮初步硬固，初步干燥至胶囊壳收缩完毕，囊壳有韧性，用无水乙醇冲洗，干燥，得半成品；检查合格后包装即得所述的阿奇霉素软胶囊。

制剂实施例3、阿奇霉素软胶囊的制备

处方：

制备工艺：

1)明胶液配制：

按照明胶液配方：明胶：甘油：水＝1.5：0.6：0.5的比例，分别称取明胶、甘油和纯化水，备用；

向配胶罐中加入纯化水和甘油、钛白粉,其中钛白粉的用量为明胶的1.5wt％；过胶体磨，加热至60℃保温，加入明胶，开启搅拌，密闭配胶罐，开启真空泵抽真空，至胶液中的气泡脱净，明胶全部溶解为止，即得明胶液；

2)内容物配制：

称取所述用量的实施例3制得的阿奇霉素三水合物和大豆油，加入配液罐中，搅拌均匀，得内容物药液，备用；

3)软胶囊制备

①胶带调节及装量的初步调节：

将保温的明胶液压入压模机的涂敷盒内，涂敷盒温度控制在55℃，调节胶带厚度在0.7～0.9mm之间，用空白大豆油调节装量；

②制胶囊：

将内容物加入压模机的储料箱内，调整装量并压制；压制好的胶囊经吹风至囊皮初步硬固，初步干燥至胶囊壳收缩完毕，囊壳有韧性，用无水乙醇冲洗，干燥，得半成品；检查合格后包装即得所述的阿奇霉素软胶囊。

制剂实施例4、阿奇霉素软胶囊的制备

处方：

制备工艺：

1)明胶液配制：

按照明胶液配方：明胶：甘油：水＝1.0：0.5：1.0的比例，分别称取明胶、甘油和纯化水，备用；

向配胶罐中加入纯化水和甘油、钛白粉,其中钛白粉的用量为明胶的1.0wt％；过胶体磨，加热至60℃保温，加入明胶，开启搅拌，密闭配胶罐，开启真空泵抽真空，至胶液中的气泡脱净，明胶全部溶解为止，即得明胶液；

2)内容物配制：

称取所述用量的实施例4制得的阿奇霉素三水合物和大豆油，加入配液罐中，搅拌均匀，得内容物药液，备用；

3)软胶囊制备

①胶带调节及装量的初步调节：

将保温的明胶液压入压模机的涂敷盒内，涂敷盒温度控制在55℃，调节胶带厚度在0.7～0.9mm之间，用空白大豆油调节装量；

②制胶囊：

将内容物加入压模机的储料箱内，调整装量并压制；压制好的胶囊经吹风至囊皮初步硬固，初步干燥至胶囊壳收缩完毕，囊壳有韧性，用无水乙醇冲洗，干燥，得半成品；检查合格后包装即得所述的阿奇霉素软胶囊。

制剂实施例5、阿奇霉素软胶囊的制备

处方：

制备工艺：

1)明胶液配制：

按照明胶液配方：明胶：甘油：水＝0.8：0.5：1.2的比例，分别称取明胶、甘油和纯化水，备用；

向配胶罐中加入纯化水和甘油、钛白粉,其中钛白粉的用量为明胶的0.8wt％；过胶体磨，加热至60℃保温，加入明胶，开启搅拌，密闭配胶罐，开启真空泵抽真空，至胶液中的气泡脱净，明胶全部溶解为止，即得明胶液；

2)内容物配制：

称取所述用量的实施例5制得的阿奇霉素三水合物和大豆油，加入配液罐中，搅拌均匀，得内容物药液，备用；

3)软胶囊制备

①胶带调节及装量的初步调节：

将保温的明胶液压入压模机的涂敷盒内，涂敷盒温度控制在55℃，调节胶带厚度在0.7～0.9mm之间，用空白大豆油调节装量；

②制胶囊：

将内容物加入压模机的储料箱内，调整装量并压制；压制好的胶囊经吹风至囊皮初步硬固，初步干燥至胶囊壳收缩完毕，囊壳有韧性，用无水乙醇冲洗，干燥，得半成品；检查合格后包装即得所述的阿奇霉素软胶囊。

试验例1、引湿性试验

药品的引湿性是指在一定温度及湿度条件下该物质吸收水分多少的特性。

样品：

试验样品：分别按照本发明实施例1至实施例5的方法制得的阿奇霉素化合物；

对照样品1：按照“阿奇霉素二水合物的合成及结晶工艺改进”【曹炜，王云斌，等.阿奇霉素二水合物的合成及结晶工艺改进[J]，精细化工中间体，2012，42(3)：50-51】的方法制得的阿奇霉素二水合物；

对照样品2：按照CN200810220584.8实施例1的方法制得的阿奇霉素一水合物结晶。

引湿性试验方法：分别取试验样品和对照样品适量，照《中国药典》(2005年版)二部附录XIXJ药物引湿性试验指导原则进行试验。

具体测定方法如下：

1、取一定量供试品置一已精密称重(m₁)的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)中，精密称定(m₂)。

2、把称量瓶口置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)或人工气候箱(设定温度为25℃±1℃)，相对湿度为(80％±2％)内。

3、放置24小时。

4、盖好称量瓶盖子，精密称重(m₃)。

增重百分率＝(m₃-m₂)/(m₂-m₁)×100％

5、引湿性特征描述与引湿增重的界定

极具引湿性：引湿增重不小于15％。

有引湿性：引湿增重小于15％且不小于2％。

略有引湿性：引湿增重小于2％且不小于0.2％。

潮解：吸收足量水分形成液体。

试验结果见表1：

表1、阿奇霉素引湿性检查结果

上述试验结果表明，本发明的阿奇霉素三水合物晶体与现有技术的阿奇霉素一水合物相比具有明显改善的引湿性，几乎无引湿性，其与现有技术的阿奇霉素二水合物的引湿性相当。

试验例2、体外溶出试验

本试验例通过体外溶出试验考察样品的溶解速率和溶出度。

阿奇霉素药品：

试验药：本发明实施例1制得的阿奇霉素三水合物晶体；

对照药1：按照“阿奇霉素二水合物的合成及结晶工艺改进”【曹炜，王云斌，等.阿奇霉素二水合物的合成及结晶工艺改进[J]，精细化工中间体，2012，42(3)：50-51】的方法制得的阿奇霉素二水合物；

对照药2：按照CN200810220584.8实施例1的方法制得的阿奇霉素一水合物结晶。

体外溶出度试验方法：根据《中国药典》2005版(2版)中的溶出度测定法第2法(桨法)，对不同的阿奇霉素样品进行体外溶出试验。以pH＝7.4磷酸盐缓冲液作为溶出介质(配制溶出介质的去离子水之前须经脱气处理)，溶出仪搅拌桨转速和水浴温度分别设定为100r/min和37±0.5℃。分别在投入样品后2、5、10、15、30、45、60、90和120min取样5mL，并用0.45μm的滤膜过滤；将所得滤液经H₂SO₄溶液(75→100)显色后，在482nm处测定其紫外吸光度，根据事先测定的溶出标准曲线计算溶出介质中溶解药物的量，并绘制药物溶出曲线，表征药物溶解性能。

不同的阿奇霉素样品的体外溶出测试结果如图3所示。从图3可以看出，本发明的阿奇霉素水合物晶体在缓冲溶液中的初始溶出速率明显提高，在投杯10min内，药物的溶出度可达60％，约为同一时间对照品1溶出度的2.6倍、对照品2溶出度的3倍；且对照品1、对照品2要达到相同溶出度需要40min左右。这充分表明本发明的阿奇霉素水合物晶体可显著提高溶解速率和溶出度。

对本发明其它实施例所制备的阿奇霉素三水合物晶体也进行了上述试验，其获得的结果相似。

试验例3、

1、处方筛选

选用常用的口服大豆油为软胶囊基质，通过主药阿奇霉素在大豆油中的溶解情况进行了按下表2的处方筛选。

表2、处方筛选试验

2、溶液的稳定性

内容药液的稳定性直接影响囊化前、囊化过程中及囊化后混悬固体沉淀及其均匀性，而影响分剂量的准确。本发明以沉降容积测定法来观察其混悬性，见表3。

表3、药液的沉降比试验结果

试验结果表明，本品在油中分散比较均匀，稳定性好。

3、重新分散试验

将上述放置一段时间后的混悬液，以20r/min的速度转动，经过一定时间的旋转，观察量筒底部的沉降物是否重新分散，试验结果表明，本品在植物油中重新分散良好。

4、软胶囊大小的选择

按上述试验，选择药物与基质的比例为125：375，在实际生产过程中，机器的装量有上下限的误差，为确保生产出美观、优质的胶囊，确定为8号模具。

5、着色剂及其用量的选择

因本品内容液体为油性混悬液，考虑胶囊的外表美观，在胶囊壳中使用适量的遮盖剂。本发明选择钛白粉作为遮盖剂。药品稳定性试验结果表明，钛白粉(明胶用量的1.0％)对软胶囊内容物的含量影响无明显变化，崩解时限略有延长，但符合规定，因此选用钛白粉(明胶用量的1.0％)作为阿奇霉素软胶囊的遮盖剂。

6、影响软胶囊剂质量的主要因素试验及包装材料的选取依据

取本发明制剂实施例1制得的阿奇霉素软胶囊，除去外包装，分别在高温60℃、光照4500±500Lux、高湿度RH92.5％等剧烈条件下放置，于0、5、10天取样分析。考察外观、含量及有关物质。结果见表4～表6。

表4、阿奇霉素软胶囊在60℃高温条件下的影响因素试验结果

表5、阿奇霉素软胶囊在4500Lx光照射条件下的影响因素试验结果

表6、阿奇霉素软胶囊在空气暴露条件下的影响因素试验结果

本品在高湿度RH92.5％条件下放置，由于囊壳黏连，所以无法测定。

经光照、高温、高湿度等影响因素试验，结果表明：该软胶囊不宜在高湿、高温条件下放置，应采用防潮、密封包装。

试验例4、药代动力学试验

1、药品

受试制剂：本发明制剂实施例1制得的阿奇霉素软胶囊，规格：每粒125mg(以阿奇霉素计)；参比制剂：按照本发明制剂实施例1的处方和方法制得的阿奇霉素软胶囊，所不同的是所采用的阿奇霉素为市售的阿奇霉素二水合物原料药，规格：每粒125mg(以阿奇霉素计)。

2、受试者的选择

18例健康男性受试者，年龄(21.34±1.12)岁，体重(67.89±7.24)kg。全部受试者经询问病史，经心电图、肝、肾功能等检查均为正常，无烟酒嗜好，试验前14天及试验期间未用其他任何药物。于试验前向受试者说明试验目的、药物特性、临床应用范围及可能出现的药物不良反应。由本人签署知情同意书。试验方案经伦理委员会批准后执行。

3、给药方法与血样采集

采用2周期双交叉试验设计。

18名健康志愿者随机分为试验组和对照组2组，每组9人。试验组服用受试制剂；对照组服用参比制剂。受试者禁食12h后，于清晨7:00分别空腹口服受试和参比制剂500mg用温开水250mL送服，并于服药后4h进标准餐。

于服药前及给药后的0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、48.0、72.0、96.0、120.0、144.0h，取上臂静脉血4.0mL，肝素抗凝，离心，分离血浆，于-40℃冰箱中保存待测。

试验期间，研究人员详细记录采血时间和药物不良反应。整个过程由经GCP培训的临床医生和护士进行观察并及时处理。

4、参照“阿奇霉素软胶囊在健康志愿者的药代动力学与相对生物利用度”【吴惠哲，魏敏杰，等.阿奇霉素软胶囊在健康志愿者的药代动力学与相对生物利用度[J]，中国临床药理学杂志，2007，23(6)：442-445】的方法测定18名健康受试者口服阿奇霉素受试制剂和参比制剂500mg后的血药浓度-时间数据，绘制平均血药浓度-时间曲线，见图4所示。

从阿奇霉素的平均血药浓度-时间曲线可以看出，受试制剂的Cmax优于参比制剂，采用梯形法计算出AUC，结果表明受试制剂的AUC也优于参比制剂。