一种左炔诺孕酮炔雌醇片的制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种左炔诺孕酮炔雌醇片的制备方法。

背景技术

左炔诺孕酮炔雌醇（三相）片是目前应用较好的一种口服避孕药，它剂量微小，有三个规格，规格一是每片含左炔诺孕酮0.125mg和炔雌醇0.03mg，规格二是每片含左炔诺孕酮0.075mg和炔雌醇0.04mg，规格三是每片含左炔诺孕酮0.05mg和炔雌醇0.03mg。正因左炔诺孕酮炔雌醇片剂量极微小，故其在避孕过程中毒副作用非常小，该产品在欧美广泛应用，在中国也逐渐被大多数人接受。

左炔诺孕酮炔雌醇片通过口服给药，但是该药物为难溶性药物，不溶于水，难溶于乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯等溶剂，常规的制剂技术所制备片剂存在溶出速率和溶出度均较低，从而导致其生物利用度较低的问题。此外，小微剂量的制剂产品，含量均匀度质量指标控制难，这也一直是制剂技术领域的难点。

制备左炔诺孕酮炔雌醇片，传统的方法采用常规等量递加的方法进行原辅料混合后制粒，压片，其溶出度及含量均匀度均不理想，偏差较大，特别是如此低剂量药物很难混合均匀。

CN200910157979.2公开了一种微粉化的含左炔诺孕酮的组合物，采用微粉化的方法提高溶出效果；这是一种很常规的通过减小原药细度，增加溶出的办法，但是此法需用到高耗能的粉碎机，能耗大，损耗也大，粒度不均匀，效果也不理想。

CN201110120200.7公开了一种固体分散体左炔诺孕酮片的制备方法，该方法采用了熔融法制备左炔诺孕酮固体分散体，但是此方法需用到高温熔融，工艺操作不安全，熔融冷却凝固后，还需重新粉碎，同样能耗大，不环保；整个片剂的制备工艺，步骤较多，工艺繁琐。

发明内容

针对现有技术存在的缺点和不足，本发明旨在提供一种左炔诺孕酮炔雌醇片的制备方法，该方法首次将喷雾干燥技术、固体分散技术、一步制粒技术，三种技术融为一体，同时进行，一步直接制得左炔诺孕酮炔雌醇颗粒，再制成片剂。

具体说来，发明人提供如下的技术方案：

一种左炔诺孕酮炔雌醇片的制备方法，包括：将左炔诺孕酮和炔雌醇两种原料药溶于溶剂中，将粘合剂也溶于溶剂中，于流化床设备中，对填充剂同时进行喷雾干燥、固体分散和一步制粒，三个工序融合成一步直接制得颗粒；然后将颗粒与有效量的崩解剂和润滑剂混合均匀，压片，最终包衣得到所述的左炔诺孕酮炔雌醇片。

作为优选，本发明中所述的喷雾干燥中：喷雾速度为2-4ml/min，喷雾压力为20-30psi，进风干燥温度为60-70℃。

作为优选，本发明中所述的固体分散中：风量为70-90?/s，流化物料温度为25-40℃。

作为优选，本发明中所述的左炔诺孕酮的含量为成品片重的0.075%-0.188%。

作为优选，本发明中所述的炔雌醇的含量为成品片重的0.045%-0.06%。

作为优选，本发明中所述的溶剂的重量为左炔诺孕酮和炔雌醇总重量的100-400倍，溶剂为乙醇水溶液、丙酮水溶液中的一种；更优选的是，其中乙醇或丙酮占60%-100%。

作为优选，本发明中所述的粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮k30或聚维酮k25中的一种；粘合剂占成品片重1%-6%。

作为优选，本发明中所述的填充剂为淀粉、微晶纤维素或乳糖中的一种，填充剂占成品片重87%-93%。

作为优选，本发明中所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、淀粉或交联聚维酮中的一种或几种，崩解剂占成品片重1%-7.8%。

作为优选，本发明中所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种，润滑剂占成品片重0.2%-2%。

本发明同时采用喷雾干燥技术、固体分散技术、一步制粒技术，将三种技术融为一体，同时进行，一步直接制得颗粒。溶剂在流化床设备内经历喷雾和干燥两个过程，雾滴与填充剂结合后干燥，雾滴中的原料药成分固化在填充剂中，达到固体分散技术的技术效果，另外雾滴中的粘合剂成分可将填充剂粘结，一步制得颗粒。

与现有技术相比，本发明有益效果是：

1、本发明采用喷雾干燥技术、固体分散技术和一步制粒技术，将三种技术融为一体，同时进行，一步直接制得颗粒，充分发挥了各种技术优势，将该方法用于制备左炔诺孕酮炔雌醇片，大大简化了生产工艺。

2、采用本发明制备左炔诺孕酮炔雌醇片，增加了左炔诺孕酮和炔雌醇的溶解度，提高了成品的溶出度，提高了药物的生物利用度。

3、采用本发明制备左炔诺孕酮炔雌醇片，可以很好地控制左炔诺孕酮炔雌醇片的含量均匀度。

4、采用本发明制备左炔诺孕酮炔雌醇片，工艺简洁，操作简单，设备方面只需要采用常规流化床制粒机便可一次完成，过程控制温和；对比常规工艺，去除了产尘量大，耗能高的粉碎工序，节能环保，同时改善了工人操作环境，大大降低了工人职业健康危害的风险。

具体实施方式

下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。

在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

实施例中采用的设备是重庆英格制药机械有限公司生产的WBF-2的多功能流化床实验机。采用的薄膜包衣预混剂为新菲尔胃溶型，厂家为上海新菲尔生物制药工程技术有限公司。

实施例1

片芯：

左炔诺孕酮1.25g

炔雌醇0.3g

聚维酮k3020g

乙醇200g

纯化水60g

乳糖620g

淀粉20g

硬脂酸镁6g

包衣：

薄膜包衣预混剂（黄色）20g

纯化水100g

制备工艺：

将左炔诺孕酮和炔雌醇两种原料药溶于乙醇水溶剂中，将聚维酮k30也溶于乙醇水溶剂中，于流化床设备中，对乳糖进行喷雾干燥（喷雾速度控制在2ml/min，喷雾压力控制在30psi，进风干燥温度控制在60℃）和固体分散（风量控制在70?/s，流化物料温度控制在25℃），一步制得颗粒，然后将颗粒与淀粉和硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣得到左炔诺孕酮炔雌醇片。

实施例2

片芯：

左炔诺孕酮0.75g

炔雌醇0.4g

聚维酮k3020g

乙醇200g

纯化水60g

乳糖620g

淀粉20g

硬脂酸镁6g

包衣：

薄膜包衣预混剂（白色）20g

纯化水100g

制备工艺：

将左炔诺孕酮和炔雌醇两种原料药溶于乙醇水溶剂中，将聚维酮k30也溶于乙醇水溶剂中，于流化床设备中，对乳糖进行喷雾干燥（喷雾速度控制在3ml/min，喷雾压力控制在25psi，进风干燥温度控制在65℃）和固体分散（风量控制在80?/s，流化物料温度控制在30℃），一步制得颗粒，然后将颗粒与淀粉和硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣得到左炔诺孕酮炔雌醇片。

实施例3

片芯：

左炔诺孕酮0.5g

炔雌醇0.3g

聚维酮k3020g

乙醇200g

纯化水60g

乳糖620g

淀粉20g

硬脂酸镁6g

包衣：

薄膜包衣预混剂（棕色）20g

纯化水100g

制备工艺：

将左炔诺孕酮和炔雌醇两种原料药溶于乙醇水溶剂中，将聚维酮k30也溶于乙醇水溶剂中，于流化床设备中，对乳糖进行喷雾干燥（喷雾速度控制在4ml/min，喷雾压力控制在30psi，进风干燥温度控制在70℃）和固体分散（风量控制在90?/s，流化物料温度控制在40℃），一步制得颗粒，然后将颗粒与淀粉和硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣得到左炔诺孕酮炔雌醇片。

实施例4

片芯：

左炔诺孕酮1.25g

炔雌醇0.3g

聚维酮k2530g

乙醇93g

纯化水62g

乳糖600g

淀粉30g

硬脂酸镁6g

包衣：

薄膜包衣预混剂（黄色）20g

纯化水100g

制备工艺：

将左炔诺孕酮和炔雌醇两种原料药溶于乙醇水溶剂中，将聚维酮k25也溶于乙醇水溶剂中，于流化床设备中，对乳糖进行喷雾干燥（喷雾速度控制在2ml/min，喷雾压力控制在28psi，进风干燥温度控制在70℃）和固体分散（风量控制在90?/s，流化物料温度控制在30℃），一步制得颗粒，然后将颗粒与淀粉和硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣得到左炔诺孕酮炔雌醇片。

实施例5

片芯：

左炔诺孕酮0.75g

炔雌醇0.4g

羟丙甲纤维素30g

乙醇276g

纯化水184g

微晶纤维素600g

羧甲基淀粉钠20g

硬脂酸镁6g

包衣：

薄膜包衣预混剂（白色）20g

纯化水100g

制备工艺：

将左炔诺孕酮和炔雌醇两种原料药溶于乙醇水溶剂中，将羟丙甲纤维素也溶于乙醇水溶剂中，于流化床设备中，对微晶纤维素进行喷雾干燥（喷雾速度控制在3ml/min，喷雾压力控制在20psi，进风干燥温度控制在65℃）和固体分散（风量控制在80?/s，流化物料温度控制在40℃），一步制得颗粒，然后将颗粒与羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣得到左炔诺孕酮炔雌醇片。

实施例6

片芯：

左炔诺孕酮0.5g

炔雌醇0.3g

聚维酮k3030g

乙醇80g

淀粉600g

交联聚维酮30g

微粉硅胶6g

包衣：

薄膜包衣预混剂（棕色）20g

纯化水100g

制备工艺：

将左炔诺孕酮和炔雌醇两种原料药溶于乙醇溶剂中，将聚维酮k30也溶于乙醇水溶剂中，于流化床设备中，对淀粉进行喷雾干燥（喷雾速度控制在3ml/min，喷雾压力控制在30psi，进风干燥温度控制在60℃）和固体分散（风量控制在70?/s，流化物料温度控制在25℃），一步制得颗粒，然后将颗粒与交联聚维酮和微粉硅胶混合均匀，压片，包衣得到左炔诺孕酮炔雌醇片。

实施例7

片芯：

左炔诺孕酮0.5g

炔雌醇0.3g

聚维酮k3040g

乙醇320g

乳糖600g

交联聚维酮20g

微粉硅胶6g

包衣：

薄膜包衣预混剂（棕色）20g

纯化水100g

制备工艺：

将左炔诺孕酮和炔雌醇两种原料药溶于乙醇溶剂中，将聚维酮k30也溶于乙醇水溶剂中，于流化床设备中，对乳糖进行喷雾干燥（喷雾速度控制在3ml/min，喷雾压力控制在30psi，进风干燥温度控制在60℃）和固体分散（风量控制在70?/s，流化物料温度控制在25℃），一步制得颗粒，然后将颗粒与交联聚维酮和微粉硅胶混合均匀，压片，包衣得到左炔诺孕酮炔雌醇片。

实施例8

片芯：

左炔诺孕酮0.75g

炔雌醇0.4g

聚维酮k3015g

丙酮115g

乳糖640g

交联聚维酮5g

硬脂酸镁6g

包衣：

薄膜包衣预混剂（白色）20g

纯化水100g

制备工艺：

将左炔诺孕酮和炔雌醇两种原料药溶于丙酮中，将聚维酮k30也溶于丙酮中，于流化床设备中，对乳糖进行喷雾干燥（喷雾速度控制在4ml/min，喷雾压力控制在30psi，进风干燥温度控制在70℃）和固体分散（风量控制在90?/s，流化物料温度控制在40℃），一步制得颗粒，然后将颗粒与交联聚维酮和硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣得到左炔诺孕酮炔雌醇片。

实施例9

片芯：

左炔诺孕酮0.5g

炔雌醇0.3g

聚维酮k3015g

丙酮320g

乳糖640g

淀粉5g

微粉硅胶6g

包衣：

薄膜包衣预混剂（棕色）20g

纯化水100g

制备工艺：

将左炔诺孕酮和炔雌醇两种原料药溶于丙酮中，将聚维酮k30也溶于丙酮中，于流化床设备中，对乳糖进行喷雾干燥（喷雾速度控制在4ml/min，喷雾压力控制在30psi，进风干燥温度控制在70℃）和固体分散（风量控制在70?/s，流化物料温度控制在25℃），一步制得颗粒，然后将颗粒与淀粉和微粉硅胶混合均匀，压片，包衣得到左炔诺孕酮炔雌醇片。

实施例10

片芯：

左炔诺孕酮1.25g

炔雌醇0.3g

聚维酮k3010g

丙酮93g

纯化水62g

微晶纤维素640g

淀粉10g

硬脂酸镁6g

包衣：

薄膜包衣预混剂（黄色）20g

纯化水100g

制备工艺：

将左炔诺孕酮和炔雌醇两种原料药溶于丙酮水溶剂中，将聚维酮k30也溶于丙酮水溶剂中，于流化床设备中，对微晶纤维素进行喷雾干燥（喷雾速度控制在4ml/min，喷雾压力控制在30psi，进风干燥温度控制在70℃）和固体分散（风量控制在80?/s，流化物料温度控制在30℃），一步制得颗粒，然后将颗粒与淀粉和硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣得到左炔诺孕酮炔雌醇片。

实施例11

片芯：

左炔诺孕酮1.25g

炔雌醇0.3g

聚维酮k3010g

丙酮372g

纯化水248g

淀粉640g

交联聚维酮10g

硬脂酸镁6g

包衣：

薄膜包衣预混剂（黄色）20g

纯化水100g

制备工艺：

将左炔诺孕酮和炔雌醇两种原料药溶于丙酮水溶剂中，将聚维酮k30也溶于丙酮水溶剂中，于流化床设备中，对淀粉进行喷雾干燥（喷雾速度控制在3ml/min，喷雾压力控制在28psi，进风干燥温度控制在65℃）和固体分散（风量控制在80?/s，流化物料温度控制在30℃），一步制得颗粒，然后将颗粒与交联聚维酮和硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣得到左炔诺孕酮炔雌醇片。

实施例12

片芯：

左炔诺孕酮0.5g

炔雌醇0.3g

聚维酮k3018g

乙醇200g

纯化水60g

乳糖640g

交联聚维酮6.66g

硬脂酸镁0.66g

微粉硅胶0.66g

包衣：

薄膜包衣预混剂（棕色）20g

纯化水100g

制备工艺：

将左炔诺孕酮和炔雌醇两种原料药溶于乙醇水溶剂中，将聚维酮k30也溶于乙醇水溶剂中，于流化床设备中，对乳糖进行喷雾干燥（喷雾速度控制在4ml/min，喷雾压力控制在30psi，进风干燥温度控制在70℃）和固体分散（风量控制在90?/s，流化物料温度控制在40℃），一步制得颗粒，然后将颗粒与交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣得到左炔诺孕酮炔雌醇片。

实施例13

片芯：

左炔诺孕酮0.5g

炔雌醇0.3g

聚维酮k306.66g

乙醇200g

纯化水60g

乳糖600g

交联聚维酮8g

羧甲基淀粉钠40g

微粉硅胶13.3g

包衣：

薄膜包衣预混剂（棕色）20g

纯化水100g

制备工艺：

将左炔诺孕酮和炔雌醇两种原料药溶于乙醇水溶剂中，将聚维酮k30也溶于乙醇水溶剂中，于流化床设备中，对乳糖进行喷雾干燥（喷雾速度控制在4ml/min，喷雾压力控制在30psi，进风干燥温度控制在70℃）和固体分散（风量控制在90?/s，流化物料温度控制在40℃），一步制得颗粒，然后将颗粒与交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、和微粉硅胶混合均匀，压片，包衣得到左炔诺孕酮炔雌醇片。

实施例14

片芯：

左炔诺孕酮0.5g

炔雌醇0.3g

聚维酮k256.66g

乙醇200g

纯化水60g

乳糖631.3g

交联聚维酮8g

淀粉6.66g

硬脂酸镁13.3g

包衣：

薄膜包衣预混剂（棕色）20g

纯化水100g

制备工艺：

将左炔诺孕酮和炔雌醇两种原料药溶于乙醇水溶剂中，将聚维酮k25也溶于乙醇水溶剂中，于流化床设备中，对乳糖进行喷雾干燥（喷雾速度控制在4ml/min，喷雾压力控制在30psi，进风干燥温度控制在70℃）和固体分散（风量控制在90?/s，流化物料温度控制在40℃），一步制得颗粒，然后将颗粒与交联聚维酮、淀粉和硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣得到左炔诺孕酮炔雌醇片。

实施例15

片芯：

左炔诺孕酮0.5g

炔雌醇0.3g

羟丙甲纤维素6.66g

乙醇200g

纯化水60g

乳糖600g

交联聚维酮40g

淀粉13.6g

硬脂酸镁6g

包衣：

薄膜包衣预混剂（棕色）20g

纯化水100g

制备工艺：

将左炔诺孕酮和炔雌醇两种原料药溶于乙醇水溶剂中，将羟丙甲纤维素也溶于乙醇水溶剂中，于流化床设备中，对乳糖进行喷雾干燥（喷雾速度控制在4ml/min，喷雾压力控制在30psi，进风干燥温度控制在70℃）和固体分散（风量控制在90?/s，流化物料温度控制在40℃），一步制得颗粒，然后将颗粒与交联聚维酮、淀粉和硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣得到左炔诺孕酮炔雌醇片。

实施例16

片芯：

左炔诺孕酮0.5g

炔雌醇0.3g

聚维酮k3040g

乙醇200g

纯化水60g

乳糖600g

淀粉14g

硬脂酸镁6g

包衣：

薄膜包衣预混剂（棕色）20g

纯化水100g

制备工艺：

将左炔诺孕酮和炔雌醇两种原料药溶于乙醇水溶剂中，将聚维酮K30也溶于乙醇水溶剂中，于流化床设备中，对乳糖进行喷雾干燥（喷雾速度控制在4ml/min，喷雾压力控制在30psi，进风干燥温度控制在70℃）和固体分散（风量控制在90?/s，流化物料温度控制在40℃），一步制得颗粒，然后将颗粒与淀粉、硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣得到左炔诺孕酮炔雌醇片。

实施例17

片芯：

左炔诺孕酮0.5g

炔雌醇0.3g

聚维酮k2540g

乙醇200g

纯化水60g

乳糖600g

羧甲基淀粉钠5g

淀粉6g

交联聚维酮3g

硬脂酸镁6g

包衣：

薄膜包衣预混剂（棕色）20g

纯化水100g

制备工艺：

将左炔诺孕酮和炔雌醇两种原料药溶于乙醇水溶剂中，将聚维酮K25也溶于乙醇水溶剂中，于流化床设备中，对乳糖进行喷雾干燥（喷雾速度控制在4ml/min，喷雾压力控制在30psi，进风干燥温度控制在70℃）和固体分散（风量控制在90?/s，流化物料温度控制在40℃），一步制得颗粒，然后将颗粒与羧甲基淀粉钠、淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣得到左炔诺孕酮炔雌醇片。

实施例18

片芯：

左炔诺孕酮0.5g

炔雌醇0.3g

羟丙甲纤维素40g

乙醇200g

纯化水60g

乳糖600g

羧甲基淀粉钠7g

淀粉7g

硬脂酸镁6g

包衣：

薄膜包衣预混剂（棕色）20g

纯化水100g

制备工艺：

将左炔诺孕酮和炔雌醇两种原料药溶于乙醇水溶剂中，将羟丙甲纤维素也溶于乙醇水溶剂中，于流化床设备中，对乳糖进行喷雾干燥（喷雾速度控制在4ml/min，喷雾压力控制在30psi，进风干燥温度控制在70℃）和固体分散（风量控制在90?/s，流化物料温度控制在40℃），一步制得颗粒，然后将颗粒与羧甲基淀粉钠、淀粉、硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣得到左炔诺孕酮炔雌醇片。

实验例

含量均匀度与溶出度试验

药物：

一组为：进口片（德国先灵公司生产）；另一组为按照本发明方法制得的左炔诺孕酮炔雌醇片（下称自制样品）。

测定方法：

[含量均匀度]取本品1片，置10ml容量瓶中加流动相适量，超声使左炔诺孕酮、炔雌醇溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试液，照含量测定项下的色谱条件，取供试液50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取左炔诺孕酮、炔雌醇对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，应符合规定（中国药典2005版二部附录XE）。

[溶出度]取本品，照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录XC第三法），用200ml浓度为5ppm的吐温80溶液为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经60分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试液。另取(1)左炔诺孕酮对照品约50mg、炔雌醇对照品约30mg,精密称定，于100ml容量瓶中用乙腈溶解定容；(2)左炔诺孕酮对照品约125mg、炔雌醇对照品约40mg；精密称定，于100ml容量瓶中用乙腈溶解定容；精密吸取上述溶液(1)、(2)各1.0ml分别于100ml容量瓶中，用流动相稀释到刻度，再精密吸取各1.0ml分别于20ml容量瓶中用溶出介质溶液稀释至刻度。制成含左炔诺孕酮约为0.25ug/ml、炔雌醇约为0.15ug/ml的溶液和含左炔诺孕酮约为0.625ug/ml、炔雌醇约为0.20ug/ml的溶液作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试液和对照液各50ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片中含左炔诺孕酮和炔雌醇的溶出量。限度为标示量的70％，应符合规定。

规格：每片含左炔诺孕酮0.125mg、炔雌醇0.03mg，

溶出度结果如下：

含量均匀度结果如下：

规格：每片含左炔诺孕酮0.075mg、炔雌醇0.04mg

溶出度结果如下：

含量均匀度结果如下：

规格：每片含左炔诺孕酮0.05mg、炔雌醇0.03mg

溶出度结果如下：

含量均匀度结果如下：

从上述表格可以看出，本发明制备的成品片剂在溶出度方面明显优于进口样品，含量均匀度更好，最终获得的成品更加稳定，质量更佳。