聚普瑞锌在制备治疗或减轻放化疗所致消化道并发症及肠易激综合征药物中的应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及聚普瑞锌在制备治疗或减轻放化疗所致消化道并发症及肠易激综合征药物中的应用。

背景技术

放化疗是治疗肿瘤的主要手段，放化疗杀灭肿瘤细胞同时常导致患者发生恶心、呕吐、胃黏膜受损等不适症状，降低了患者的生活质量，阻碍肿瘤治疗顺利进行,也容易导致产生一些与之相关的并发症，如营养不良、代谢紊乱、脱水、消化道出血等。

聚普瑞锌是锌与L-肌肽的螯合物，L-肌肽是锌理想的转运体，能够增加锌在体内的吸收与代谢，它兼具抗炎和抗氧化的功能，对酒精，醋酸，盐酸和非甾体抗炎药等引起胃黏膜损伤具有显著的保护和修复作用。

现有技术公开了许多聚普瑞锌治疗胃酸失衡等原因导致的消化道溃疡的技术，如CN201310227401.6公开了一种聚普瑞锌化合物，通过粘附在粘膜受损处，提高粘膜防御作用的功效；现有技术也公开了一些聚普瑞锌对改善放化疗引起的并发症方面的用途，如聚普瑞锌能缓解服用环磷酰胺导致的膀胱疼痛、治疗紫杉醇引起周围神经病变。但是现有技术并没有公开聚普瑞锌治疗放化疗导致的呕吐及消化道损伤的用途。

发明内容

本发明提供了聚普瑞锌在制备治疗或减轻放化疗所致消化道并发症药物中的应用。

进一步的，所述放化疗所致消化道并发症为放化疗所致呕吐。

进一步的，所述放化疗所致消化道并发症为放化疗所致消化道损伤。

本发明还提供了聚普瑞锌在制备治疗或减轻肠易激综合征药物中的应用。

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种常见的功能性肠病，以腹痛或腹部不适为主要症状，排便后可改善，常伴有排便习惯改变，缺乏解释症状的形态学和生化学异常。其病因一般是机体应激反应与心理因素相互作用的结果，不同的个体都可能涉及遗传、环境、心理、社会和胃肠感染等因素，导致胃肠动力改变、脑-肠轴相互作用的紊乱、自主神经和激素的变化等，伴有精神障碍(如恐慌、焦虑、创伤后应激紊乱等)、睡眠障碍和心理应对障碍的患者，应激性生活事件常可导致症状的加重。研究发现肠易激综合征患者均出现体内5-羟色胺水平明显升高的症状，因此推断5-羟色胺水平与肠易激综合征密切相关，肠易激综合征患者可以通过服用聚普瑞锌控制体内5-羟色胺水平来治疗肠易激综合征，减轻肠易激综合征的不适症状。

本发明还提供了一种制剂，所述制剂包括聚普瑞锌和药用载体。

进一步的，所述制剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂或微丸制剂。

进一步的，所述制剂优选为片剂，所述片剂由重量份数比为1：20-30的聚普瑞锌和药用载体制备而成，所述药用载体包括如下重量份数的各成分：

采用由预凝胶淀粉、甘露聚糖、羟甲基纤维素钠、麦芽糖醇、乳酸钠组成的药用载体和聚普瑞锌一起制成片剂可延长片剂在消化道内的作用时间，延长治疗或减轻放化疗所致消化道并发症的疗效。

进一步的，所述药用载体还包括如下重量份数的各成分：

乙基麦芽酚1-3

抗坏血酸棕榈酸酯0.5-1.5。

在片剂中加入乙基麦芽酚和抗坏血酸棕榈酸酯可进一步延长片剂在消化道内的作用时间，延长片剂治疗或减轻放化疗所致消化道并发症的疗效，减少其中一个成分，或变化其中一个成分，片剂的作用时间变短。

进一步的，所述药用载体还包括如下重量份数的各成分：

没食子酸丙酯0.2-0.8

山梨酸钾0.1-0.3。

在片剂中加入没食子酸丙酯和山梨酸钾可提高片剂的稳定性，减少其中一个成分，或变化其中一个成分，片剂的稳定性下降。

进一步的，所述片剂的制备方法包括如下步骤：

S1.将羟甲基纤维素钠和一半的甘露聚糖溶解于10倍质量的蒸馏水中制得混合溶液；

S2.将聚普瑞锌、预凝胶淀粉与余量的甘露聚糖混合均匀后粉碎制得粒径为10-20μm的微颗粒物；

S3.将S1步骤所得的混合溶液和S2步骤所得的微颗粒物混合制软材，再过14目筛制粒，干燥后过14目筛整粒获得药物颗粒；

S4.将S3步骤所得药物颗粒与麦芽糖醇、乳酸钠混合均匀后置于压片机中，制得片剂。

进一步的，所述制剂优选为颗粒剂，所述颗粒剂主要由重量份数比为1：4-10的聚普瑞锌和药用载体制备而成，所述药用载体包括如下重量份数的各成分：

进一步的，所述颗粒剂的制备方法包括：将所有原料混合均匀，加入60％的乙醇水溶液中，搅拌至所有原料溶解后制成颗粒，干燥即可得到颗粒剂。

进一步的，所述制剂优选为微丸制剂，所述微丸制剂主要由重量份数比为1：4-10的聚普瑞锌和药用载体制备而成，所述药用载体包括如下重量份数的各成分：

进一步的，所述微丸制剂的制备方法包括：将聚普瑞锌、羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素和交联聚维酮分别过100目筛后充分混合均匀获得混合料；将混合料与甘露醇混合均匀制成软材；将软材投入挤压机内挤压成条状挤出物；再将条状挤出物加到滚圆机内滚圆5-8min后进行干燥即可制得微丸制剂。

本发明还提供了一种缓释制剂，所述缓释制剂为由缓释层和速释层组成的双层片剂，所述缓释层由重量分数为8-15份的麦芽糊精、5-10份的聚甲基丙烯酸甲酯、5-10份的微晶纤维素、1-3份的麦芽糖醇和0.5-1.5份的肉豆蔻醇制备而成，所述速释层由由重量份数为3-6份的聚普瑞锌、3-8份的预凝胶淀粉、2-5份的葡聚糖、2-5份的淀粉甘醇酸钠和1-2份的海藻酸钾制备而成。

麦芽糊精、聚甲基丙烯酸甲酯、微晶纤维素、麦芽糖醇和肉豆蔻醇制成的缓释层溶解度适宜，起到了缓释的效果；速释层中的预凝胶淀粉和葡聚糖可以促进人体对聚普瑞锌的吸收，淀粉甘醇酸钠和胆酸钠共同发挥崩解剂的作用，使速释层的崩解时限低于10s。

进一步的，所述缓释制剂的制备方法包括：将聚普瑞锌与预凝胶淀粉和葡聚糖混合均匀，采用超微粉碎机粉碎制得粒径为10-25μm的微粉化物，再将微粉化物与淀粉甘醇酸钠、海藻酸钾混合均匀，干法制粒，制得第一颗粒；将麦芽糊精、聚甲基丙烯酸甲酯、微晶纤维素、麦芽糖醇和肉豆蔻醇混合均匀，干法制粒，制得第二颗粒；将第一颗粒和第二颗粒置于双层压片机中，即可制得缓释制剂。

本发明提供了聚普瑞锌在制备治疗或减轻放化疗所致消化道并发症及肠易激综合征药物中的应用，聚普瑞锌可以降低放化疗引起的血液和脑组织中和呕吐有关的神经递质5-羟色胺和NF-κB升高，降低放化疗对消化道的刺激和伤害，同时也可以减轻与5-羟色胺相关的肠易激综合征的相关症状，临床试验证实，聚普瑞锌可以有效减轻放化疗患者的呕吐或消化道损伤的症状，用于治疗与5-羟色胺相关的肠易激综合征也极为有效。

附图说明

图1为连续给药20天后，SD大鼠小肠细胞形态和组织结构图；

图2为连续给药20天后，SD大鼠前胃细胞形态和组织结构图；

图3为连续给药20天后，SD大鼠腺胃细胞形态和组织结构图。

具体实施方式

实施例1

一种片剂，制备100粒该片剂所需各成分的重量如下：

实施例2

一种片剂，制备100粒该片剂所需各成分的重量如下：

所述片剂的制备方法包括：

S1.将羟甲基纤维素钠和一半的甘露聚糖溶解于10倍质量的蒸馏水中制得混合溶液；

S2.将聚普瑞锌、预凝胶淀粉与余量的甘露聚糖混合均匀后粉碎制得粒径为10μm的微颗粒物；

S3.将S1步骤所得的混合溶液和S2步骤所得的微颗粒物混合制软材，再过14目筛制粒，干燥后过14目筛整粒获得药物颗粒；

S4.将S3步骤所得药物颗粒与麦芽糖醇、乳酸钠混合均匀后置于压片机中，制得片剂。

实施例3

一种片剂，制备100粒该片剂所需各成分的重量如下：

实施例4

一种片剂，制备100粒该片剂所需各成分的重量如下：

实施例5

一种片剂，制备100粒该片剂所需各成分的重量如下：

所述片剂的制备方法包括：

S1.将羟甲基纤维素钠和一半的甘露聚糖溶解于10倍质量的蒸馏水中制得混合溶液；

S2.将聚普瑞锌、预凝胶淀粉与余量的甘露聚糖混合均匀后粉碎制得粒径为15μm的微颗粒物；

S3.将S1步骤所得的混合溶液和S2步骤所得的微颗粒物混合制软材，再过14目筛制粒，干燥后过14目筛整粒获得药物颗粒；

S4.将S3步骤所得药物颗粒与麦芽糖醇、乳酸钠混合均匀后置于压片机中，制得片剂。

实施例6

一种片剂，制备100粒该片剂所需各成分的重量如下：

实施例7

一种片剂，制备100粒该片剂所需各成分的重量如下：

实施例8

一种片剂，制备100粒该片剂所需各成分的重量如下：

实施例9

一种片剂，制备100粒该片剂所需各成分的重量如下：

实施例10

一种颗粒剂，由如下重量的各成分制备而成：

实施例11

一种颗粒剂，由如下重量的各成分制备而成：

实施例12

一种颗粒剂，由如下重量的各成分制备而成：

实施例13

一种微丸制剂，由如下重量的各成分制备而成：

实施例14

一种微丸制剂，由如下重量的各成分制备而成：

实施例15

一种微丸制剂，由如下重量的各成分制备而成：

对照例1

一种片剂，制备100粒该片剂所需各成分的重量如下：

对照例2

一种片剂，制备100粒该片剂所需各成分的重量如下：

对照例3

一种片剂，制备100粒该片剂所需各成分的重量如下：

对照例4

一种片剂，制备100粒该片剂所需各成分的重量如下：

对照例5

一种片剂，制备100粒该片剂所需各成分的重量如下：

对照例6

一种片剂，制备100粒该片剂所需各成分的重量如下：

聚普瑞锌治疗或减轻放化疗所致消化道并发症的效果试验

1.材料

聚普瑞锌药粉：吉林省博大伟业制药有限公司；

无菌0.9％氯化钠注射液：天津百特医疗用品有限公司；

注射用顺铂(冻干型)：齐鲁制药有限公司；

注射用环磷酰胺：江苏恒瑞医药股份有限公司；

标准蛋白BSA：Sigma公司；

5-HT Elisa检测试剂盒：北京冬歌博业生物科技有限公司；

NF-κB Elisa检测试剂盒：北京冬歌博业生物科技有限公司；

SD大鼠：30只，雌，雄各半，140-160g，SPF级动物，由中国食品药品检定研究院提供。

2.仪器设备

超净工作台：北京新城县梁家营净化设备厂；

奥豪斯电子精密天平：U.S.A OHAUS corp，量程范围0.01～510g；

倒置显微镜：日本NIKON；

PM-6显微镜：Olympus；

离心机：赛默飞T16-40；

酶标仪：帝肯Infinite F50；

医用净化工作台：苏州市冯氏实验动物设备有限公司，CJ-2F型，净化等级100级(美国联邦标准209E)，平均菌落数≤0.5个/皿·时，平均风速0.4±20％，噪声≦62dB(A)，振动≦3μm(X，Y，Z方向)。

3.试验方法

将30只SD大鼠随机平均分为如下5组，分别为：

对照组(C)：正常饲养；

环磷酰胺组(CTX)：隔三天用一次环磷酰胺，每次用量40mg/kg；

顺铂组(DDP)：隔三天用一次顺铂，每次用量5mg/kg；

聚普瑞锌+环磷酰胺组(PZ+CTX)：聚普瑞锌药粉每天固定时间灌胃1次，每次用量200mg/kg；环磷酰胺隔三天用一次，每次用量40mg/kg；

聚普瑞锌+顺铂组(PZ+DDP)：聚普瑞锌药粉每天固定时间灌胃1次，每次用量200mg/kg；顺铂隔三天用一次，每次用量5mg/kg。

试验共进行20天，试验过程中SD大鼠在具有屏障系统的动物饲养室内饲养，饲养室温度22～25℃、日温差≤3℃，相对湿度40～60％、光照12小时明暗交替，空气洁净度为100级，氨浓度≤14mg/m3，噪声≤60分贝，工作照度为150-300LX，动物照度为100-200LX；SD大鼠食用灭菌鼠饲料，自由饮用过滤消毒水。末次给药24小时后，处死SD大鼠，称取体重；然后取每只SD大鼠的胃、肠组织，采用10％福尔马林固定，HE染色，显微镜观察；并取每只SD大鼠的脑组织和血清检测其中的5-羟色胺和NF-κB，其中，采用5-HT Elisa检测试剂盒分别检测大鼠血和脑组织匀浆液中5-羟色胺的含量；采用NF-κB Elisa检测试剂盒分别检测大鼠血和脑组织匀浆液中NF-κB的含量。

4.统计学分析

数据用±S表示，组间比较采用t检验，p值<0.05为差异显著，p值<0.01为差异非常显著，有统计学意义。

5.试验结果

(1)称量5组SD大鼠试验前和试验结束时的体重，计算SD大鼠试验前后的体重变化，结果见表1。

表1 SD大鼠体重变化统计

其中：*与对照组(C)比较；

**与环磷酰胺组(CTX)比较；

***与顺铂组(DDP)比较。

由上述结果可知，环磷酰胺组(CTX)和顺铂组(DDP)的SD大鼠给药20天后体重与对照组对比明显较低，而聚普瑞锌+环磷酰胺组(PZ+CTX)和聚普瑞锌+顺铂组(PZ+DDP)显示SD大鼠服用聚普瑞锌后体重降低被抑制，聚普瑞锌+环磷酰胺组(PZ+CTX)、聚普瑞锌+顺铂组(PZ+DDP)与环磷酰胺组(CTX)、顺铂组(DDP)相比，体重变化统计学比较差异显著，说明聚普瑞锌可以有效治疗或减轻放化疗所致的消化道并发症。

(2)采取每只SD大鼠的血清和脑组织，分别检测试验结束后SD大鼠的血清和脑组织中的与呕吐相关神经递质5-羟色胺和NF-κB，并将各组的检测结果进行比较，结果见表2。

表2 SD大鼠体内5-羟色胺和NF-κB的检测结果

其中：*与环磷酰胺组(CTX)比较；

**与顺铂组(DDP)比较。

由上述结果可知，环磷酰胺组(CTX)和顺铂组(DDP)的SD大鼠单独用CTX或DDP 20天后5-羟色胺和NF-κB値与对照组相比明显升高；而聚普瑞锌+环磷酰胺组(PZ+CTX)和聚普瑞锌+顺铂组(PZ+DDP)采用灌胃聚普瑞锌联合用药，5-羟色胺和NF-κB値相对于环磷酰胺组(CTX)和顺铂组(DDP)显著降低，统计学比较差异显著，说明聚普瑞锌可以有效治疗或减轻放化疗所致的呕吐症状。

(3)分别采取每只SD大鼠的小肠、前胃、腺胃组织，采用10％福尔马林固定，HE染色，然后置于400x显微镜下观察，结果见图1-3。

由图1可知：对照组(C)SD大鼠小肠组织结构正常，细胞排列整齐；环磷酰胺组(CTX)SD大鼠小肠细胞间隙增宽；顺铂组(DDP)SD大鼠细胞核固缩细胞萎缩；聚普瑞锌+环磷酰胺组(PZ+CTX)SD大鼠小肠结构清楚；聚普瑞锌+顺铂组(PZ+DDP)SD大鼠小肠绒毛排列基本正常，结构清楚。

由图2可知：对照组(C)SD大鼠前胃鳞状上皮结构正常；环磷酰胺组(CTX)SD大鼠前胃细胞肿大、脱落；顺铂组(DDP)SD大鼠前胃细胞肿大、脱落；聚普瑞锌+环磷酰胺组(PZ+CTX)SD大鼠前胃鳞状上皮结构清楚；聚普瑞锌+顺铂组(PZ+DDP)SD大鼠前胃鳞状上皮结构清楚，细胞形态基本正常

由图3可知：对照组(C)SD大鼠腺胃细胞形态正常，绒毛完整，腺体排列整齐；环磷酰胺组(CTX)SD大鼠腺胃细胞间隙增宽，细胞萎缩；顺铂组(DDP)SD大鼠腺胃细胞结构不清，绒毛萎缩；聚普瑞锌+环磷酰胺组(PZ+CTX)SD大鼠腺胃细胞排列整齐，形态基本正常；聚普瑞锌+顺铂组(PZ+DDP)SD大鼠腺胃绒毛完整，腺体排列整齐。

由上述观察结果可知：对SD大鼠腹腔给药CTX或DDP会引起小肠黏膜和胃黏膜的损伤，而聚普瑞锌具有有效治疗或降低放化疗所致消化道损伤的效果。

聚普瑞锌与其他治疗胃溃疡的药物和止吐药物在治疗或减轻放化疗所致消化道并发症的效果上的比较试验

1.材料

聚普瑞锌药粉：吉林省博大伟业制药有限公司；

无菌0.9％氯化钠注射液：天津百特医疗用品有限公司；

注射用顺铂(冻干型)：齐鲁制药有限公司；

注射用环磷酰胺：江苏恒瑞医药股份有限公司；

标准蛋白BSA：Sigma公司；

5-HT Elisa检测试剂盒：北京冬歌博业生物科技有限公司；

NF-κB Elisa检测试剂盒：北京冬歌博业生物科技有限公司；

SD大鼠：30只，雌，雄各半，140-160g，SPF级动物，由中国食品药品检定研究院提供。

2.仪器设备

超净工作台：北京新城县梁家营净化设备厂；

奥豪斯电子精密天平：U.S.A OHAUS corp，量程范围0.01～510g；

离心机：赛默飞T16-40；

酶标仪：帝肯Infinite F50；

医用净化工作台：苏州市冯氏实验动物设备有限公司，CJ-2F型，净化等级100级(美国联邦标准209E)，平均菌落数≤0.5个/皿·时，平均风速0.4±20％，噪声≦62dB(A)，振动≦3μm(X，Y，Z方向)。

3.试验方法

将30只SD大鼠随机平均分为3组，分别为试验1-3组。所有SD大鼠每隔三天用一次环磷酰胺，每次用量40mg/kg；其中试验1组每天固定时间采用聚普瑞锌药粉灌胃1次，每次用量200mg/kg；试验2组每天固定时间采用帕洛诺司琼药粉灌胃1次，每次用量20mg/kg；试验3组每天固定时间采用枸橼酸铋钾药粉灌胃1次，每次用量100mg/kg。

试验共进行20天，试验过程中SD大鼠在具有屏障系统的动物饲养室内饲养，饲养室温度22～25℃、日温差≤3℃，相对湿度40～60％、光照12小时明暗交替，空气洁净度为100级，氨浓度≤14mg/m3，噪声≤60分贝，工作照度为150-300LX，动物照度为100-200LX；SD大鼠食用灭菌鼠饲料，自由饮用过滤消毒水。末次给药24小时后，处死SD大鼠，称取体重；并取每只SD大鼠的脑组织和血清分别检测5-羟色胺和NF-κB，其中，采用5-HT Elisa检测试剂盒分别检测大鼠血和脑组织匀浆液中5-羟色胺的含量；采用NF-κB Elisa检测试剂盒分别检测大鼠血和脑组织匀浆液中NF-κB的含量。

4.统计学分析

数据用±S表示，组间比较采用t检验，p<0.05为差异显著，p<0.01为差异非常显著，有统计学意义。

5.试验结果

(1)称量试验1-3组SD大鼠试验前和试验结束时的体重，计算SD大鼠试验前后的体重变化，结果见表3。

表3 SD大鼠体重变化统计

其中：P值均为与试验1组比较。

由上述结果可知，试验2组和试验3组的SD大鼠给药20天后体重与试验1组相比明显较轻，体重变化统计学比较差异显著，说明聚普瑞锌与止吐药物帕洛诺司琼和治疗胃溃疡药物枸橼酸铋钾相比对治疗或减轻放化疗所致的消化道并发症更为有效。

(2)采取每只SD大鼠的血清和脑组织，分别检测试验结束后SD大鼠的血清和脑组织中的与呕吐相关神经递质5-羟色胺和NF-κB，并将各组的检测结果进行比较，结果见表4。

表4 SD大鼠体内5-羟色胺和NF-κB的检测结果

其中：P值均为与试验1组比较。

由上述结果可知，试验2组和试验3组的SD大鼠给药20天后5-羟色胺和NF-κB値与试验1组相比明显较高，统计学比较差异显著，说明聚普瑞锌与止吐药物帕洛诺司琼和治疗胃溃疡药物枸橼酸铋钾相比对治疗或减轻放化疗所致的呕吐症状效果更佳。

片剂体外释放度评价

分别取本发明实施例3、实施例6、对照例1-4的片剂，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测片剂溶出百分率，并计算片剂的累积释放百分率，结果见表5。

表5 片剂的累积释放百分率(％)试验结果

由上述试验结果可知，本发明实施例3提供的片剂可以持续在16h内缓慢释放，而对照例1和对照例2提供的片剂在6h内就完全释放完毕，说明本发明提供的片剂可延长其在消化道内的作用时间，延长治疗或减轻放化疗所致消化道并发症的疗效。

本发明实施例6提供的片剂可以持续缓慢释放超过24h，而实施例3、对照例3和对照例4提供的片剂在16h内就完全释放完毕，说明在片剂中加入乙基麦芽酚和抗坏血酸棕榈酸酯可进一步延长片剂在消化道内的作用时间，延长片剂治疗或减轻放化疗所致消化道并发症的疗效，减少其中一个成分，或变化其中一个成分，片剂的作用时间变短。

片剂稳定性评价

1.加速试验

取实施例6、实施例9、对照例5-6的片剂，均在温度40℃±2℃下，相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，检测片剂的性状、色泽、气味、主成分含量(标示量％)和水分，结果发现，实施例9的片剂的各项指标均无明显变化；而实施例6和对照例5-6的片剂出现不同程度的水分含量增高和颜色变深现象。

2.长期试验

取实施例6、实施例9、对照例5-6的片剂，均在温度25℃±2℃下，相对湿度为60％±10％的条件下放置12个月，在试验期间0个月、3个月、6个月、9个月、12个月末分别取样一次，检测片剂的性状、色泽、主成分含量(标示量％)和水分，结果发现，实施例9的片剂的各项指标均无明显变化；而实施例6和对照例5-6的片剂出现不同程度的水分含量增高和颜色变深现象。

从上述加速试验和长期试验的结果可知，在片剂中加入没食子酸丙酯和山梨酸钾可显著提高片剂的稳定性，减少其中一个成分，或变化其中一个成分，片剂的稳定性下降。

最后应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。