一种系统化放射治疗生物效应评估方法

技术领域

本发明涉及一种临床放射治疗计划方案效果评估。特别是涉及一种系统化放射治疗生物效应评估方法。

背景技术

基本的放射治疗量化标准目前遵循的是宏观物理能量定义的剂量，即单位质量组织中接受的能量(i.e,J/kg＝Gy)。电离性放射产生的生物效应的评估也是通过宏观量来表述，如传统剂量体积参数，以及基于宏观剂量分布的等效生物剂量，等效平均剂量等。然而，宏观剂量没有考虑患者个体化特征，如空间解剖信息，肿瘤微环境信息等。另一方面，宏观吸收剂量是一定时间和空间内的统计平均数据。实际上，决定放射生物效应的因素不仅仅是一定区域的平均剂量，更重要的是能量沉积在微观空间的分布情况。目前可以通过表象模型建立宏观量与宏观生物效应的联系，但难以针对患者个体细胞层级具体特性应用放射生物效应的机理及规律给出真正个性化放射治疗生物效果评估。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种能够对临床肿瘤放射治疗计划方案中体元层级放射生物效应预估的系统化放射治疗生物效应评估方法。

本发明所采用的技术方案是：一种系统化放射治疗生物效应评估方法，包括如下步骤：

1)对患者的放射治疗计划方案进行蒙特卡洛宏观模拟；

2)对患者的放射治疗计划方案进行蒙特卡洛体元层面模拟；

3)根据体元层面蒙特卡洛模拟得到的入射到细胞核内粒子的物理特征进行细胞损伤估计，得到细胞层面放射损伤产额；

4)对细胞损伤随时间演变的修复过程进行模拟，得到放射治疗后细胞的最终致死损伤产额，并进一步计算体元内细胞的最终致死率；

5)对患者接受放射治疗的组织中所有体元重复步骤2)至步骤4)，最终预估患者的放射治疗计划方案产生的肿瘤治疗效果和正常组织受损情况，即从现有的宏观放射治疗剂量出发给出放射治疗的微观生物效果。

步骤1)是首先利用蒙特卡洛技术对放射治疗中粒子在患者体内作用和输运全过程进行模拟，记录患者各个体元内入射粒子的物理统计特征。

步骤2)是根据宏观模拟得到的体元入射粒子物理特征，利用蒙特卡洛技术模拟体元内粒子和物质的相互作用和传输过程，记录入射到体元内细胞核的粒子的物理特征。

步骤3)是根据蒙特卡洛模拟得到的体元内入射到细胞核的粒子的物理特征，结合微观辐射生物效应规律，计算细胞层面放射损伤产额。

所述的结合微观辐射生物效应规律，计算细胞层面放射损伤产额，是采用Semenenko等开发的蒙卡损伤模拟Monte Carlo Damage Simulation方法进行，得到体元内的每个细胞核的DNA损伤总产额。

步骤4)是采用Robert提出的Two-Lesion Kinetic Model,TLK模型，直接建立细胞损伤修复动态过程和细胞致死损伤的联系，将步骤3)得到的反应细胞损伤程度的体元内的每个细胞核的DNA损伤总产额带入TLK模型中，得到每个细胞在修复之后的最终致死损伤产额，进一步计算整个体元内细胞的最终致死率。

步骤5)所述的微观生物效果，是指患者接受放射治疗的组织中所有体元的细胞最终致死率。

本发明的一种系统化放射治疗生物效应评估方法，通过模拟临床放疗方案中辐射粒子在患者体内传输和相互作用过程，并以此为基础对人体细胞层面的累积放射损伤和修复过程进行建模，最终可预估放疗方案产生的局部肿瘤细胞致死率和正常组织的存活率。在对细胞层面的累积放射损伤和修复过程建模时，该方法可以引入了重要的肿瘤微环境因素，如氧含量参数、细胞代谢状态等，因此该方法可以为临床肿瘤个体化治疗提供可能的决策依据以及为现代个体化精准放疗技术方案改进及计划方案设计提供重要参考。

附图说明

图1是本发明一种系统化放射治疗生物效应评估方法的流程图；

图2a是已有技术得到的宏观放射剂量分布等高线效果图；

图2b是采用本发明的方法得到的感兴趣区域内体元的细胞致死率图谱(栅格示意)。

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明的一种系统化放射治疗生物效应评估方法做出详细说明。

如图1所示，本发明的一种系统化放射治疗生物效应评估方法，包括如下步骤：

1)对患者的放射治疗计划方案进行蒙特卡洛宏观模拟；

是首先利用蒙特卡洛技术对放射治疗中粒子在患者体内作用和输运全过程进行模拟，记录患者各个体元内入射粒子的物理统计特征，如体元内沉积能量、入射粒子能谱等。该过程可以在开源的大型通用蒙特卡洛工具包Geant4工具包的基础上编写C++程序实现。

2)对患者的放射治疗计划方案进行蒙特卡洛体元层面模拟；

是根据宏观模拟得到的体元入射粒子物理特征，利用蒙特卡洛技术模拟体元内粒子和物质的相互作用和传输过程，记录入射到细胞核内粒子的物理特征。

由于空间位置及材料密度等区别，人体内部不同体元的宏观沉积剂量及放射模式(入射粒子能谱)均有不同，而该不同则可能导致人体内放射杀伤效应的不同。为了进一步计算不同体元的放射杀伤效应，可以在体元层面进行二次蒙特卡洛模拟。

二次模拟对象是单个体元，可以假设体元内部均匀分布一定数量的球形细胞核模型。本实施例的实验中共使用10^5个直径为10μm的球形细胞核模型，均匀分布于体元空间中，互不重叠。编写程序实现体元内粒子跟踪过程，并记录所有细胞核入射电子的动能以及入射电子在体元内的总沉积剂量。

3)根据体元层面蒙特卡洛模拟得到的入射到细胞核内粒子的物理特征进行细胞损伤估计，得到细胞层面放射损伤产额；

是根据蒙特卡洛模拟得到的体元内入射到细胞核的粒子的物理特征，结合微观辐射生物效应规律，计算细胞层面放射损伤产额。所述的结合微观辐射生物效应规律，计算细胞层面放射损伤产额，是采用Semenenko等开发的蒙卡损伤模拟Monte Carlo Damage Simulation方法进行，得到每个细胞核的DNA损伤总产额。

在放射生物学和放射医学中，DNA放射损伤被认为是电离放射引起细胞杀伤的主要靶点。因此可以通过对体元内DNA放射损伤量化估计来量化体元的细胞损伤。

Semenenko等开发的蒙卡损伤模拟MCDS(Monte Carlo Damage Simulation)方法可以计算一定范围内任意能量点的电子，质子以及a粒子在单细胞尺度产生的各种DNA损伤产额。本实施例利用该方法计算不同入射电子动能下单个细胞产生的简单DSB(simple DSB，sDSB)和复杂DSB的损伤产额(complex DSB，cDSB)及总DSB损伤产额(totalDSB)。

已有研究证实，DNA层面的DSB损伤基本都是由同一条径迹上的不同作用点形成的，不同径迹之间形成DSB的概率非常小。因此本实施例通过累加每条进入细胞核的电子径迹产生的损伤个数而获得单个细胞总放射损伤。损伤总产额等于进入细胞核的所有电子能谱沉积剂量和相应单位剂量损伤产额乘积的累加。如公式(1)所示，Δ_i是损伤总产额，下标i表征cDSB及sDSB两种损伤。Σ_i(E)是能量为E的电子对应的单位剂量损伤产额，也即MCDS所得细胞损伤数据库对应数据。D(E)是能量为E的电子在该细胞核内沉积的总剂量。

根据国际放射单位与度量委员会ICRU报告，微观尺度沉积剂量等于微剂量学频率平均比能和通过粒子个数Φ(E)的乘积。则公式(1)细胞损伤总产额计算公式变换如下：

最终利用第一步得到的体元内不同细胞核入射电子的能谱数据以及公式(2)，可以计算出单个体元的细胞DNA损伤(sDSB，cDSB)总产额。

4)对细胞损伤随时间演变的修复过程进行模拟，得到放射治疗后细胞的最终致死损伤产额，并进一步计算体元内细胞的最终致死率；

是采用Robert提出的Two-Lesion Kinetic Model,TLK模型，直接建立细胞损伤修复动态过程和细胞致死损伤的联系，将步骤3)得到的反应细胞损伤程度的体元内的每个细胞核的DNA损伤总产额带入TLK模型中，得到每个细胞在修复之后的最终致死损伤产额，进一步计算整个体元内细胞的最终致死率。

细胞可以通过生物系统的酶损伤修复系统来修复受放射损伤的DNA位点，未修复或修复错误的损伤可能造成细胞最终的死亡或基因突变，癌变等生物效应。

Robert提出的Two-Lesion Kinetic Model,TLK模型能够直接建立细胞DSB损伤修复动态过程和细胞致死损伤的联系，因此本实施例可以将步骤3)得到的反应细胞损伤程度的DNA损伤(sDSB，cDSB)总产额带入TLK模型中，进一步计算细胞损伤之后的修复程度。TLK模型建立了两个损伤修复动力学方程，分别对应sDSB和cDSB损伤的动态变化。单个细胞的损伤产额时间演变反应速率可以用微分方程表示如下：

其中各参数标示及意义如表所示。

表1 TLK模型相关标识及含义

该模型认为每个损伤位点的修复是相对独立的，且临床剂量范围造成的损伤在细胞修复能力范围之内，远没有达到饱和状态。同时修复以稳定的速率进行，分别以单位时间线性修复的发生率λ₁,λ₂以及双元修复的发生率η表示。在单位时间内，会有β₁λ₁L_1,i(t)的sDSB损伤及β₂λ₂L_2,i(t)的cDSB损伤发生线性修复错误而产生致命损伤。同时单位时间任意两个独立DSB断裂可能发生双元修复的个数为η{L_1,i(t)+L_2,i(t)}²，其中发生错误的重连接而产生双着丝点染色体畸变的概率为0.25。则单位时间细胞内积累的致命损伤个数如公式(5)所示。

最终单个细胞的损伤修复问题可以由5个可调参数(λ₁,λ₂,β₁,β₂,η)及三个时间演变反应速率方程来表示。为求解上述常微分方程组，给定初始条件，即两种DSB初始产额数据(L_1,i(0),L_2,i(0))以及初始致命损伤产额L_Lethal,i(0)＝0，从而可以求解获得任意时刻细胞内致死损伤位点数量L_Lethal,i(t)。已有研究结果证实了细胞存活率S和细胞内致死畸变的平均个数有如下对应关系：

拓展到单细胞模型中，则第i个细胞在时刻t的存活概率S_i(t)为：

S_i(t)＝exp(-L_Lethal,i(t))>

致死概率为1-S_i(T_final)。

可以编写Matlab程序实现TLK模型计算单个体元内经过一定时间后细胞存活百分比。首先，对于每一个细胞，输入参数为sDSB和cDSB的初始损伤产额，该数据为第二步的输出结果。然后以迭代的方式求解微分方程，经修复时间T_final后，获得细胞内累积的致命损伤个数，从而得到存活概率S_i(T_final)。最后，细胞存活状态的确定通过生成一个0到1之间均匀分布的随机数Nrand并和存活概率S_i比较。若大于概率S_i，则认为该细胞死亡，否则细胞存活。对选定体元内所有细胞进行重复操作，最终得到整个体元的细胞存活率(或致死率)量化估计结果。表2给出了实验中使用的肺癌患者肿瘤区域内两体元(等中心点体元和CTV边缘体元)的损伤特征参数估计结果。

表2体元损伤特征参数总结

a.记录的是细胞核入射电子能量<100keV的百分比。

b.模型预测经24小时损伤修复后所得体元内细胞致死比例。

5)对患者接受放射治疗的组织中所有体元重复步骤2)至步骤4)，最终预估对患者的放射治疗计划方案产生的肿瘤治疗效果和正常组织受损情况，即从现有的宏观放射治疗剂量(如图2a所示，给出患者接受治疗后在肿瘤和正常组织中宏观层面得到的治疗剂量分布情况)出发给出放射治疗的微观生物效果。所述的微观生物效果，是指患者接受放射治疗的组织中所有体元内细胞的最终致死率(如图2b所示，本发明得到的经过治疗后肿瘤内细胞的最终致死率和受到影响的正常组织中细胞的最终修复率图谱，图中用栅格示意)。