二甲双胍在制备噪声性听力损失防治产品中的应用

技术领域

本发明涉及二甲双胍的新用途，具体涉及一种二甲双胍在制备噪声性听力损失防治产品中的应用。

背景技术

随着现代工业和武器装备的发展，噪声的危害日益严重，而且体现在多个方面，噪声暴露可引发听觉及非听觉系统或器官的结构与功能损害乃至病理性损伤，其中最主要的损伤为以听力下降为主要表现的感音神经性听觉损伤。然而目前的技术水平和经济条件难以将噪声降至无害化水平，因此加强工业或军事作业环境噪声医学防护具有重要意义。

噪声损伤的最主要靶器官是听觉器官，噪声性听力损失主要表现为听觉敏感度下降，听阈升高，语言接受和信号辨别能力降低，该过程是生理移行至病理的过程，造成病理损伤必须要达到一定的噪声强度和(或)接触时间。噪声对听觉系统的危害与噪声的强度、频率、暴露时间和个体敏感性等因素有关，在一定范围内噪声暴露与听力损失间存在剂量效应关系。噪声可对耳蜗大部分细胞造成损伤，其中最主要的是耳蜗毛细胞的损伤。噪声引起听觉损伤的机理都是通过机械性或代谢性作用损伤内耳感觉毛细胞。研究证实，噪声暴露可显著抑制耳蜗毛细胞有氧能量代谢，进而消耗大量糖原进行无氧糖酵解，这些能量的异常代谢过程可引发毛细胞破坏；另外，兴奋毒性引发的氧化损伤也是声暴露在细胞水平导致毛细胞死亡的主要触发机制。

噪声性听力损伤应防治并重，预防用药或及早用药效果较好，有氧代谢与能量生成抑制以及兴奋毒性引发的氧化损伤在毛细胞代谢性损伤中起着非常重要的作用，而改善有氧代谢与能量生成和提高耳蜗内源性抗氧化水平或体外补给抗氧化剂可以减轻毛细胞损伤和听力损失。常用改善内耳微循环、抗氧化损伤、促进耳蜗有氧代谢与能量生成等药物。低分子右旋糖酐、三磷酸腺苷可促进耳蜗有氧代谢与能量生成，苯基异丙基苷(PIA)可以提高外淋巴中谷胱甘肽和SOD水平，增强了耳蜗抗氧化能力，有效降低噪声性听力损失和毛细胞缺失；别嘌呤醇、聚乙烯乙二醇、甘露醇、N-乙酰半胱氨酸、乙酰左旋肉碱、水杨酸盐等通过对氧自由基清除或抑制其产生，也可有效防治噪声性听力损伤，脂质过氧化抑制剂以及乌司他丁、α-硫辛酸、银杏多糖等抗氧化剂也被证实有效。另外，钙离子调节剂地卓西平、尼莫地平等可通过改善兴奋毒性引发的钙离子失衡，进而起到防治噪声性听力损失的作用。

二甲双胍适用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制的2型糖尿病患者。二甲双胍降血糖的机制是：1增加周围组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖利用。2增加非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用，如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤等。3抑制肝糖原异生作用，降低肝糖输出。4抑制肠壁细胞摄取葡萄糖。与胰岛素作用不同，二甲双胍无促进脂肪合成作用，对正常人无明显降血糖作用，对2型糖尿病单独应用时一般不引起低血糖。现有技术中，关于二甲双胍防治噪声性听力损失的作用，目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供二甲双胍在制备防治噪声性听力损失的产品中的应用，其原因是二甲双胍可发挥良好的抗氧化、抗兴奋毒性、改善内耳有氧代谢与能量生成等作用，进而有效改善噪声暴露所致的毛细胞状态，防止或减轻听力损失。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种二甲双胍在制备防治噪声性听力损失的产品中的应用。

进一步，所述噪声性听力损失为由于超过限值的噪声暴露而引发的以听力下降为主要表现的听力感音神经性听觉损伤。

进一步，所述二甲双胍在制备对噪声暴露所致暂时性听阈位移和/或永久性听阈位移为主要表现的听力损失防治产品中的应用。

进一步，所述二甲双胍作为唯一活性成分。

进一步，所述的产品包括药物、试剂、食品、保健品中的一种或多种。

进一步，所述二甲双胍可以单独使用或者以药物组合物的形式使用，所述药物组合物包含治疗有效量的二甲双胍，其药学上可接受的盐或它的前药，以及药学上的载体。

进一步，所述药学上的载体，包括赋形剂，如淀粉或水中的一种或多种；润滑剂，如甘油或硬脂酸镁等中的一种或多种；崩解剂，如微晶纤维素等；填充剂，如淀粉或乳糖等中的一种或多种；粘接剂，如预胶化淀粉、糊精、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或多种；渗透压调节剂，如葡萄糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇等中的一种或多种；稀释剂，如水等；崩解剂，如琼脂、碳酸钙或碳酸氢钠等中的一种或多种；吸收促进剂，如季铵化合物等；表面活性剂，如十六烷醇等；吸附载体，如高岭土或皂粘土等中的一种或多种；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁或聚乙二醇等中的一种或多种；另外，还可以在药物组合物中加入其它辅剂，如香味剂或甜味剂等中的一种或多种。

进一步，所述二甲双胍可以以其一种药学上可接受的盐的形式施用，具体其药学上可接受的盐包括：盐酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐、羟乙酸盐、门冬氨酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、对氯苯氧基异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷羧酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、金刚烷羧酸盐、谷氨酸盐、吡咯琓酮羧酸盐、萘磺酸盐、1-葡糖磷酸、硝酸盐、亚硫酸盐、连二硫酸盐或；磷酸盐。其中优选的盐形式是盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐或氯苯氧基乙酸盐。

本发明优点在于：

本发明通过对多种化合物进行试验研究，筛选并证实二甲双胍的新活性和新用途。经二甲双胍对噪声暴露大鼠听力损失的防治作用药理学实验表明，二甲双胍能显著预防和治疗性保护噪声暴露所致的听力下降，表明其具有防治噪声性听力损失的作用，因此可用于防治噪声性听力损失的药物。本发明不仅提供了二甲双胍新的治疗用途，也为防治噪声性听力损失提供了新的药物。

附图说明

图1是二甲双胍防治噪声性听力损失的剂量-效应关系。二甲双胍对噪声暴露所致较长时间后的暂时性听阈位移以及永久性听阈位移具有显著防治作用，且二甲双胍防治噪声性听力损失具有明确的剂量-效应关系。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

本发明所用术语“可接受的”，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。

本发明所用术语“防治”，包括预防、缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。如本文所用，某一化合物或药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药，可以归因于或与给药有关的情况。

本发明所用术语“药学上可接受”这里指一种物质，如载体或稀释液，不会使化合物的生物活性或性质消失，且相对无毒，如，给予个体某物质，不会引起不想要的生物影响或以有害的方式与任何其含有的组分相互作用。药学上可接受载体的例子包括一种或多种的水、盐水、磷酸缓冲盐水、葡萄糖、甘油或乙醇等及其组合物中的一种或多种。在许多情况下，在该组合物中最好包括等渗剂，例如，糖、诸如甘露醇、山梨醇、山梨醇的多元醇或氯化钠等中的一种或多种。医药学上可接受载体还可以包含少量的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲液等中的一种或多种。

在具体使用方面，本发明所述的二甲双胍可单独使用，还可与其他许多化学物质组合使用。无论这些化学物质是否具有生物活性或具有治疗疾病的功能，包括辅助功能如协同放大作用、拮抗或缓解二甲双胍的副作用等，这些化学物质是包括医药学上可接受的载体、食品、天然产物、化学合成药物或人类用药等中的一种或多种；优选包括医药学上可接受的载体或者食品等中的一种或多种；进一步优选医药学上可接受的载体。

以下实施例中所用的二甲双胍为白色粉末，含量>99％，级别为医用级，以下发明过程仅简述在本发明中具有显著意义的实验内容。

实施例1二甲双胍对噪声性听力损失的防治作用

(一)动物分组及处理

健康成年雄性Sprague Dawley大鼠，体质量230-280g，由军事科学院军事医学研究院环境医学与作业医学研究所实验动物中心提供。动物于实验前观察3天，随机分为4组，其中：实验对照组，共5只Sprague Dawley大鼠(10耳)；实验对照组给予去离子水灌胃。二甲双胍低剂量组，共5只Sprague Dawley大鼠(10耳)，给予二甲双胍75mg/kg/日。二甲双胍中剂量组，共5只Sprague Dawley大鼠(10耳)，给予二甲双胍150mg/kg/日。二甲双胍高剂量组，共7只Sprague Dawley大鼠(14耳)，给予二甲双胍300mg/kg/日。将二甲双胍溶于去离子水，配制成500mg/100ml悬浊液，灌胃法给药。暴露前3天直至暴露后第7天实验结束时全程给药。

(二)实验动物噪声暴露

将所有受试大鼠置于铁丝笼中，置于声混响室地面，上方悬挂扬声器。由B&K3560C信号发生系统(B&K公司，丹麦)发出白噪声，经功率放大器连于扬声器。由B&K2209型精密声级计(B&K公司，丹麦)监测控制，噪声暴露声强为(130.0±1)dB SPL，连续暴露4h。

(三)听阈检测

噪声暴露前及噪声暴露后0天、3天、7天、14天分别测量基础值和噪声暴露后听阈变化情况，测量方法：将3根针状电极插入豚鼠皮下。记录电极插于颅顶正中位置，参考电极置于同侧耳乳突位置，地线电极插于对侧耳乳突皮下，然后置于电屏蔽铁箱中。应用Smart-EP Manual Version 3.97测试系统(美国IHS公司)。刺激信号为短声100ms，刺激频率11.1/s，滤波带宽100-3000Hz，叠加512次，观察时程12.8ms，测定时采用TDH-49P耳机给声。

(四)统计学处理

数据采用均值±标准差表示，使用SPSS 19软件包对结果进行统计学分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

(五)实验结果

表1.二甲双胍对噪声性听力损失的防治作用

表1中，0组为实验对照组，1组为二甲双胍低剂量组，2组为二甲双胍中剂量组，3组为二甲双胍高剂量组；与0组相比，^*P<0.05，^**P<0.01。

如表1所示：噪声暴露后即刻，各组听力阈值均无显著差异，表明各组对噪声暴露所致听阈位移基本相同，即听力损失程度基本相同；在噪声暴露后第3、7、14天，应用不同剂量的二甲双胍防治各组听力阈值均显著低于对照组，证明二甲双胍对噪声暴露所致暂时性听阈位移以及永久性听阈位移具有显著防治作用。另外，如图1所示：二甲双胍防治噪声性听力损失具有明确的剂量-效应关系。

(四)实验结论

二甲双胍能防治由于超过限值的噪声暴露而引发的以听力下降为主要表现的感音神经性听觉损伤，具有防治噪声性听力损失的作用。

实施例2二甲双胍片剂的制备

制备工艺：将羟丙甲基纤维素溶于适量水中，制成8％的溶液，乳糖溶于羟丙甲基纤维素溶液作为粘合剂溶液。二甲双胍研碎过100目筛，与微晶纤维素一起混合用粘合剂质粒。所制得的颗粒加入硬脂酸镁混合均匀，用压片机进行压片，得到二甲双胍片。

实施例3二甲双胍胶囊剂的制备

制备工艺：(1)将二甲双胍、微晶纤维素、2％羟丙甲纤维素预混并湿法制粒；(2)对湿法制粒得的颗粒进行干燥并整粒，得到干燥颗粒；(3)将干燥颗粒与硬脂酸镁进行总混，得到总混颗粒；(3)对总混颗粒进行胶囊充填，得二甲双胍胶囊制剂。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。