具有经改善药代动力学的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂

本发明申请是基于申请日为2017年7月21日，申请号为201780057633.8，发明名称为“具有经改善药代动力学的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂”的专利申请的分案申请。

先前申请

本申请要求美国临时专利申请号62/365,812(2016年7月22日提交)、62/399,413(2016年9月25日提交)和62/474,330(2017年3月21日提交)的优先权。先前申请的内容据此以引用的方式并入本文，并且好像完全含于本文中一样构成其一部分。

技术领域

本发明涉及具有经改善药代动力学(PK)性质的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂以及其治疗用途。

背景技术

嗜睡病是一种破坏性失能疾患。主要症状是过度日间困倦(EDS)、猝倒(由强烈情绪触发的突然丧失肌肉张力，见于约60％的患者中)、入睡前幻觉(HH)、睡眠性麻痹(SP)和夜间睡眠障碍(DNS)。除EDS以外，DNS是见于嗜睡病患者之中的最常见症状。

对嗜睡病的诊断部分地依赖于临床基础。当怀疑有嗜睡病时，标准规范是依次施用过夜多导睡眠描记(PSG)和多次睡眠潜伏期测试(MSLT)以用文件记载表征病症的快速眼动(REM)异常。就MSLT来说，平均睡眠潜伏期小于或等于8分钟以及两个或更多个睡眠起始REM时期(SOREMP)为确认对1型或2型嗜睡病的诊断所需。也有可能但不经常优选的是在其中PSG和/或MSLT未完成的情况下通过测量脑脊髓液(CSF)中的下丘泌素(hypocretin)来诊断嗜睡病。对于这些情况，小于110pg/nL的下丘泌素浓度确认1型嗜睡病诊断。

对于嗜睡病的一种主要治疗剂是羟丁酸钠，即一种具有多种中枢神经系统(CNS)药理学性质的神经活性剂。所述物质内源性地存在于许多组织中，在所述组织中，它充当γ-羟基丁酸(GHB)受体(GHBR)上的神经递质，并且具有对多巴胺和γ-氨基丁酸(GABA)具有显著影响的神经调节性质。研究已表明与抗抑郁药物相比，羟丁酸钠使嗜睡病患者的快速眼动睡眠(REM睡眠，REMS)改善。

羟丁酸钠也称为4-羟基丁酸钠或γ-羟基丁酸钠盐，具有以下化学结构：

羟丁酸钠在美国以

当启动用羟丁酸钠进行的治疗时，仔细滴定直至足够水平为获得正性结果与避免不利作用两者所必需。推荐的起始剂量是4.5g，分成2次相等2.25g剂量，第一剂量在就寝时间服用，并且第二剂量在2.5至4小时后服用。起始剂量可降低至3.0g/天或以1.5g/天(每剂0.75g)的增量增加至高达9.0g/天。在剂量调节之间推荐有两周时间来使日间症状的减轻最优化以及使副作用最小化。理想剂量将提供有效八小时睡眠，但在八小时结束时，极其少许药物将保持在患者的血流中以影响患者的觉醒。

每晚要求服用

这些每晚一次制剂的一个最大缺点是当羟丁酸钠被配制成改进释放剂型时发生的生物利用度降低，如由血液浓度/时间曲线下面积(“AUC”)所度量。Allphin等人的U.S.2012/0076865A1(“Allphin”)例如进行了涉及三种单独改进释放制剂和立即释放溶液的两个单独交叉生物利用度试验，并且报道了以下生物利用度结果：

治疗A：两次3g IR剂量，相隔4小时施用

治疗B：一次6g CR剂量，在时间零时施用(无IR组分)

治疗C：一次6g CR剂量，在时间零时施用(无IR组分)

治疗D：包括IR部分和CR部分的一次4g剂量，在时间零时施用

治疗E：包括IR部分和CR部分的一次8g剂量，在时间零时施用

如可见，当相较于立即释放剂量时，对于具有改进释放组分的剂量，度量身体对给定剂量的羟丁酸钠的总暴露量的平均AUC

Liang等人的美国专利号8,193,211(“Liang”)报道由他的每晚一次制剂获得的甚至更低生物利用度。Liang开发羟丁酸钠的若干肠溶包衣延迟释放制剂，并且与立即释放制剂一起在狗中测试这些制剂以比较这些制剂的相对药代动力学(PK)。Liang的测试结果在以下加以报道：

DR1-有酸：两个1g DR胶囊，在时间零时施用

DR1-无酸：两个1g DR胶囊，在时间零时施用

IR：两个1g IR胶囊，在时间零时施用

DR2：两个1g DR胶囊，在时间零时施用

如可见，通过将羟丁酸钠囊封在肠溶/延迟释放包衣中，Liang使羟丁酸钠的AUC显著降低。相较于立即释放剂型，一种制剂(DR1-有酸)具有仅22％的相对生物利用度。DR2具有最大相对生物利用度，但相较于立即释放剂型，仍然仅是53％。可易于计算的是如美国专利号8,193,211的第5栏第3至28行中所述的立即释放(IR)组分和延迟释放(DR)组分的任何设想组合都将不产生大于78％的相对生物利用度。

所有这些制剂都由于至少两个以下原因而是不方便的：(1)相较于已需要大剂量(一天4.5至9g)的当前IR治疗，低相对生物利用度使得必须增加剂量，和(2)当以丸剂形式提供时，患者必须每剂吞咽约4至9个丸剂，此对于患者是严重不便，并且对于达成患者顺应性来说是潜在缺点。

用于配制改进释放剂型的各种其他技术是已知的，包括例如Legrand等人的美国专利号8,101,209(“Legrand”)中所述的技术。Legrand提供一种借助于“时间依赖性”释放和“pH依赖性”释放的双重机理来确保活性成分确定地从改进释放剂型释放的系统。Legrand未描述用于递送羟丁酸钠或其他形式的γ-羟基丁酸盐的任何剂型。

因此，本发明的一个目标在于提供γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其仅在就寝时间时施用一次，具有经改善溶出和药代动力学特征。

本发明的另一目标在于提供γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其使γ-羟基丁酸盐的生物利用度最优化，并且大致近似于每晚两次施用的相等剂量的立即释放羟丁酸钠液体溶液的生物利用度。

本发明的另一目标在于提供每晚一次γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其跨越整个治疗范围的羟丁酸钠剂量大致近似于或超过每晚两次施用的相等剂量的立即释放羟丁酸钠溶液的生物利用度。

本发明的另一目标在于提供γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其在施用之后8小时在大多数患者的血流中产生极其少许残余药物含量，但仍然类似于在施用每晚两次施用的相等剂量的立即释放羟丁酸钠液体溶液之后观察到的情况。

本发明的另一目标在于基于新型溶出和药代动力学特征来使γ-羟基丁酸盐的治疗有效性和安全性特征改善。

本发明的另一目标在于提供γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其相较于每晚两次施用的立即释放羟丁酸钠液体溶液产生类似药代动力学特征，同时潜在地给与降低剂量。

本发明的另一目标在于提供γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其相较于商业治疗剂

本发明的另一目标在于提供一种可易于吞咽的方便γ-羟基丁酸盐剂型。

本发明的另一目标在于提供γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其相较于每晚两次施用的立即释放羟丁酸钠液体溶液仅在就寝时间时施用一次，具有经改善溶出和药代动力学特征以及降低的钠含量。

发明内容

如先前技术所证明，极其难以得到在每晚仅一次施用时与每晚两次施用的立即释放羟丁酸钠液体溶液具有类似生物利用度的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂。即使可得到这种制剂，它也可能仍然将不令人满意，因为γ-羟基丁酸盐的剂量在个体之中有差异，并且剂量的大小会影响通过胃肠道吸收的药物的量。也就是，即使先前技术制剂在一种剂量下达到-它们未达到的-类似生物利用度，它们在其他剂量下也将不会类似。

本发明者已发现γ-羟基丁酸盐改进释放制剂的体外释放特征与体内吸收之间的新型关系，其首次容许γ-羟基丁酸盐改进释放制剂近似于每晚两次等效力立即释放羟丁酸钠液体溶液的生物利用度，并且那个γ-羟基丁酸盐改进释放制剂跨越一定范围的治疗剂量都是这样。特定来说，本发明者已发现在0.1N盐酸溶出介质中快速释放它的一半γ-羟基丁酸盐，并且在pH 6.8磷酸盐缓冲液溶出介质中快速释放它的另外一半γ-羟基丁酸盐的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂近似于或超过每晚两次施用的等效力立即释放羟丁酸钠液体溶液的体内生物利用度。这可通过将实施例1和4的满足本发明的溶解要求，并且达到商业制剂的必要生物利用度的制剂与实施例7的展现与先前技术溶出特征类似的溶出特征，并且不达到商业制剂的必要生物利用度的比较制剂进行比较而得见。

这个现象尤其以较高剂量的γ-羟基丁酸盐观察到。举例来说，本发明者已发现在标准化晚餐之后约2小时在等效于7.5g羟丁酸钠的剂量下施用一次的本发明改进释放γ-羟基丁酸盐组合物与以各自在t

γ-羟基丁酸盐改进释放制剂优选具有立即释放部分与改进释放部分两者。γ-羟基丁酸盐从立即释放部分的释放实际上未受抑制，并且在0.1N盐酸溶出介质中几乎立即发生。相比之下，尽管改进释放部分在被完全触发时也优选几乎立即释放它的γ-羟基丁酸盐，但释放直至预定迟滞时间或药物经受适合溶出介质诸如pH 6.8磷酸盐缓冲液溶出介质才被触发。在不希望受任何理论束缚下，据信在两种溶出介质中的这个快速释放使体内血液浓度对时间曲线压缩，从而导致γ-羟基丁酸盐的相对生物利用度类似于或大于每晚两次施用的等效力剂量的立即释放羟丁酸钠液体溶液。

达到这个经改善生物利用度的制剂可使用若干不同药代动力学和体外溶解参数来描述。在第一主要实施方案中，本发明提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中已显示7.5g剂量的所述制剂会达到大于340hr×μg/mL的平均AUC

在第二主要实施方案中，本发明提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中已显示7.5g剂量的所述制剂会达到大于340hr×μg/mL的平均AUC

在第三主要实施方案中，本发明提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中(a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时时所述制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，以及(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时和3小时时所述制剂释放它的10％至65％的γ-羟基丁酸盐。

在第四主要实施方案中，本发明提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中(a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时时所述制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时和3小时时所述制剂释放它的10％至65％的γ-羟基丁酸盐，以及(c)在始于750mL 0.1N盐酸中持续2小时，接着转换成950mL 0.05M调节至pH 6.8的磷酸二氢钾缓冲液，在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下进行的溶出度检查中，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

在第五主要实施方案中，本发明提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中(a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时时所述制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时以及在3小时时所述制剂释放它的10％至65％的γ-羟基丁酸盐，(c)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在10小时时所述制剂释放它的大于60％的γ-羟基丁酸盐，以及(d)在始于750mL 0.1N盐酸中持续2小时，接着转换成950mL 0.05M调节至pH 6.8的磷酸二氢钾缓冲液，在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下进行的溶出度检查中，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

在第六主要实施方案中，本发明提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中(a)已显示7.5g剂量的所述制剂会达到大于340hr×μg/mL的平均AUC

在第七主要实施方案中，本发明提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中：(a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述立即释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐；(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述改进释放部分释放它的小于20％的γ-羟基丁酸盐；以及(c)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

在第八主要实施方案中，本发明提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中：(a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述立即释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐；(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述改进释放部分释放它的小于20％的γ-羟基丁酸盐；(c)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐；以及(d)在始于750mL 0.1N盐酸中持续2小时，接着转换成950mL 0.05M调节至pH 6.8的磷酸二氢钾缓冲液，在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下进行的溶出度检查中，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

在第九主要实施方案中，本发明提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中当在标准化晚餐之后约2小时施用时，在相较于在t

在第十主要实施方案中，本发明提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中当在标准化晚餐之后约2小时施用时，在相较于在t

在第十一主要实施方案中，本发明提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，当在标准化晚餐之后约2小时，在4.5g、6.0g或7.5g的规格下每晚一次施用时，其产生大致上如图12或图13中对于相应规格描绘的血浆浓度对时间曲线。

在第十二主要实施方案中，本发明提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，当在标准化晚餐之后约2小时，在4.5g的规格下每晚一次施用时，其产生大致上如图22中描绘的血浆浓度对时间曲线。

在第十三主要实施方案中，本发明提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其产生大致上如图7和图8中描绘的溶出特征。

在第十四主要实施方案中，本发明提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其产生大致上如图20和图21中描绘的溶出特征。

在第十五主要实施方案中，本发明提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中所述改进释放部分产生大致上如图3或图16中描绘的溶出特征。

在第十六主要实施方案中，本发明提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其产生图25和图26中描绘的在最小值与最大值之间的溶出特征。

在第十七主要实施方案中，本发明提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其产生图27和图28中描绘的在最小值与最大值之间的溶出特征。

在第十八主要实施方案中，本发明提供一种γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其产生大致上如图29至图89中的任一者中所示的溶出特征。

本发明的第十九主要实施方案提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，当在标准化晚餐之后约2小时，在4.5g、7.5g或9.0g的规格下每晚一次施用时，其产生大致上如图90中对于相应规格描绘的血浆浓度对时间曲线。

本发明的第二十主要实施方案提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其产生图26和图28中描绘的在最小值与最大值之间的溶出特征。

其他实施方案涉及使用本发明制剂来治疗嗜睡病以及相关病症和症状的方法以及本发明制剂的物理方面。额外主要实施方案及其子实施方案将部分地阐述于随后描述中，并且部分地将根据描述而显而易见，或可通过实施本发明来获悉。本发明的实施方案和优势将借助于在随附权利要求中特定指出的要素和组合来达到和获得。应了解上文一般性描述与下文详细描述两者均仅具有示例性和说明性，并且不限制如要求保护的本发明。

本发明包括：

1.一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中：

a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时时所述制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，

b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时以及在3小时时所述制剂释放它的10％至65％的γ-羟基丁酸盐，

c)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在10小时时所述制剂释放它的大于60％的γ-羟基丁酸盐，以及

d)在始于750mL 0.1N盐酸中持续2小时，接着转换成950mL 0.05M调节至pH 6.8的磷酸二氢钾缓冲液，在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下进行的溶出度检查中，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

2.一种γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中已显示7.5g剂量的所述制剂会达到大于340hr×μg/mL的平均AUC

3.一种γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中已显示7.5g剂量的所述制剂会达到大于340hr×μg/mL的平均AUC

4.一种γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中(a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时时所述制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，以及(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时和3小时时所述制剂释放它的10％至65％的γ-羟基丁酸盐。

5.一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中：

a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时时所述制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，

b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时和3小时时所述制剂释放它的10％至65％的γ-羟基丁酸盐，以及

c)在始于750mL 0.1N盐酸中持续2小时，接着转换成950mL 0.05M调节至pH 6.8的磷酸二氢钾缓冲液，在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下进行的溶出度检查中，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

6.一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中

a)已显示7.5g剂量的所述制剂会达到大于340hr×μg/mL的平均AUC

b)(i)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时时所述制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，以及(ii)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时和3小时时所述制剂释放它的10％至65％的γ-羟基丁酸盐，以及

c)在始于750mL 0.1N盐酸中持续2小时，接着转换成950mL 0.05M调节至pH 6.8的磷酸二氢钾缓冲液，在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下进行的溶出度检查中，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

7.一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中：

a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述立即释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐；

b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述改进释放部分释放它的小于20％的γ-羟基丁酸盐；以及

c)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

8.一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中：

a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述立即释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐；

b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述改进释放部分释放它的小于20％的γ-羟基丁酸盐；

c)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐；以及

d)在始于750mL 0.1N盐酸中持续2小时，接着转换成950mL 0.05M调节至pH 6.8的磷酸二氢钾缓冲液，在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下进行的溶出度检查中，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

9.一种γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中当在标准化晚餐之后约2小时施用时，在相较于在t

10.一种γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中当在标准化晚餐之后约2小时施用时，在相较于在t

11.一种γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，当在标准化晚餐之后约2小时，在4.5g、6.0g或7.5g的规格下每晚一次施用时，其产生大致上如图12或图13中对于所述相应规格描绘的血浆浓度对时间曲线。

12.一种γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，当在标准化晚餐之后约2小时，在4.5g的规格下每晚一次施用时，其产生大致上如图22中描绘的血浆浓度对时间曲线。

13.一种γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其产生大致上如图7和图8中描绘的溶出特征。

14.一种γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其产生大致上如图20和图21中描绘的溶出特征。

15.一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中所述改进释放部分产生大致上如图3或图16中描绘的溶出特征。

16.一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其产生图25和图26中描绘的在最小值与最大值之间的溶出特征。

17.一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其产生图26和图28中描绘的在最小值与最大值之间的溶出特征。

18.一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其产生图27和图28中描绘的在最小值与最大值之间的溶出特征。

19.一种γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其产生大致上如图29至图89中的任一者中所示的溶出特征。

20.一种γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，当在标准化晚餐之后约2小时，在4.5g、7.5g或9.0g的规格下每晚一次施用时，其产生大致上如图90中对于所述相应规格描绘的血浆浓度对时间曲线。

21.如项2、3、9和10中任一项所述的制剂，其中(a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时时所述制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，以及(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时和3小时时所述制剂释放它的10％至65％的γ-羟基丁酸盐。

22.如项1-10中任一项所述的制剂，其包含立即释放部分和改进释放部分，其中当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

23.如项2、3、9和10中任一项所述的制剂，其包含立即释放部分和改进释放部分，其中：

a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述立即释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐；

b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述改进释放部分释放它的小于20％的γ-羟基丁酸盐；以及

c)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

24.如项2、3、9和10中任一项所述的制剂，其包含立即释放部分和改进释放部分，其中：

a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时时所述制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，

b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述制剂释放它的10％至65％的γ-羟基丁酸盐，以及

c)在始于750mL 0.1N盐酸中持续2小时，接着转换成950mL 0.05M调节至pH 6.8的磷酸二氢钾缓冲液，在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下进行的溶出度检查中，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

25.如项2、3、9和10中任一项所述的制剂，其包含立即释放部分和改进释放部分，其中：

a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时时所述制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，

b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时以及在3小时时所述制剂释放它的10％至65％的γ-羟基丁酸盐，

c)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在10小时时所述制剂释放它的大于60％的γ-羟基丁酸盐，以及

d)在始于750mL 0.1N盐酸中持续2小时，接着转换成950mL 0.05M调节至pH 6.8的磷酸二氢钾缓冲液，在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下进行的溶出度检查中，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

26.如项1-10中任一项所述的制剂，其中所述制剂达到以下体外溶出特征：

a)在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测量，特征在于溶解的γ-羟基丁酸盐的百分比是：

(i)在1小时时，40％至65％，

(ii)在3小时时，40％至65％，

(iii)在8小时时，47％至85％，

(iv)在10小时时，大于或等于60％，

(v)在16小时时，大于或等于80％，以及

b)在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测量，特征在于溶解的γ-羟基丁酸盐的百分比是：

(i)在0.25小时时，43％至94％，

(ii)在0.35小时时，大于或等于65％，以及

(iii)在1小时时，大于或等于88％。

27.如项1和4-10中任一项所述的制剂，其中已显示7.5g剂量的所述制剂会达到大于340hr×μg/mL的平均AUC

28.如项1和4-10中任一项所述的制剂，其中已显示7.5g剂量的所述制剂会达到大于340hr×μg/mL的平均AUC

29.如项1-8中任一项所述的制剂，其中当在标准化晚餐之后约2小时施用时，在相较于在t

30.如项1-8中任一项所述的制剂，其中当在标准化晚餐之后约2小时施用时，在相较于在t

31.如项1-10中任一项所述的制剂，其包含立即释放γ-羟基丁酸盐部分和改进释放γ-羟基丁酸盐部分。

32.如项1-10中任一项所述的制剂，其包含立即释放γ-羟基丁酸盐部分和改进释放γ-羟基丁酸盐部分，其中所述立即释放部分中的γ-羟基丁酸盐相对于所述制剂中的γ-羟基丁酸盐的总和的摩尔百分比在10％至65％的范围内。

33.如项1-10中任一项所述的制剂，其包含立即释放γ-羟基丁酸盐部分和改进释放γ-羟基丁酸盐部分，其中所述立即释放部分中的γ-羟基丁酸盐相对于所述制剂中的γ-羟基丁酸盐的总和的摩尔百分比在40％至60％的范围内。

34.如项1-10中任一项所述的制剂，其包含立即释放部分和改进释放部分，其中所述改进释放部分包含时间依赖性释放机理和pH依赖性释放机理。

35.如项1-10中任一项所述的制剂，其包含立即释放部分和改进释放部分，其中：

a)所述改进释放部分包含γ-羟基丁酸盐包衣颗粒；

b)所述改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒的包衣包含带有游离羧基的聚合物和具有等于或大于40℃的熔点的疏水性化合物；以及

c)所述立即释放部分和所述改进释放部分中的γ-羟基丁酸盐比率是10/90至65/35。

36.如项1-10中任一项所述的制剂，其包含立即释放部分和改进释放部分，其中：

a)所述改进释放部分包含γ-羟基丁酸盐包衣颗粒；

b)所述改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒的包衣包含带有游离羧基的聚合物和具有等于或大于40℃的熔点的疏水性化合物；

c)所述疏水性化合物与带有游离羧基的所述聚合物的重量比是0.4至4；

d)所述立即释放部分和所述改进释放部分中的γ-羟基丁酸盐比率是10/90至65/35；以及

e)所述改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒的包衣是所述颗粒的重量的10至50％。

37.如项1-10中任一项所述的制剂，其包含立即释放部分和改进释放部分，其中：

a)所述改进释放部分包含γ-羟基丁酸盐包衣颗粒；

b)所述改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒的包衣包含具有5.5至6.97的触发pH的带有游离羧基的聚合物和具有等于或大于40℃的熔点的疏水性化合物；

c)所述疏水性化合物与带有游离羧基的所述聚合物的重量比是0.4至4；

d)所述立即释放部分和所述改进释放部分中的γ-羟基丁酸盐比率是10/90至65/35；以及

e)所述改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒的包衣是所述颗粒的重量的10至50％。

38.如项35-37中任一项所述的制剂，其中所述游离羧基在pH 7.5下大致上离子化。

39.如项35-37中任一项所述的制剂，其中带有游离羧基的所述聚合物选自由以下组成的组：(甲基)丙烯酸/(甲基)丙烯酸烷酯共聚物，或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，或A、B或C型甲基丙烯酸共聚物、带有游离羧基的纤维素衍生物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁二酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸偏苯三甲酸纤维素、乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素，聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、玉米蛋白、虫胶、海藻酸盐及其混合物。

40.如项35-37中任一项所述的制剂，其中带有游离羧基的所述聚合物选自由以下组成的组：1:1甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、1:2甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，及其混合物。

41.如项35-37中任一项所述的制剂，其中所述疏水性化合物选自由以下组成的组：氢化植物油、植物蜡、黄蜡、白蜡、微晶蜡、羊毛脂、无水乳脂、硬脂栓剂基质、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、聚甘油二异硬脂酸酯、甘油与脂肪酸的二酯或三酯，及其混合物。

42.如项35-37中任一项所述的制剂，其中所述疏水性化合物选自由以下组成的组：氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油、小烛树蜡、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、黄蜡、硬脂或适用作栓剂基质的脂肪、无水乳脂、羊毛脂、棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、月桂基聚乙二醇甘油酯、聚甘油二异硬脂酸酯、二乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、ω3脂肪酸及其混合物。

43.如项35-37中任一项所述的制剂，其中所述疏水性化合物选自由以下组成的组：氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油、小烛树蜡、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、蜂蜡、氢化聚1-癸烯、棕榈蜡及其混合物。

44.如项35-37中任一项所述的制剂，其中：

a)带有游离羧基的所述聚合物包含100％1:1聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)和0％1:2聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)至2％1:1聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)和98％1:2聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)；并且

b)所述疏水性化合物包含氢化植物油。

45.如项1和5-8中任一项所述的制剂，其中所述改进释放部分包含颗粒，所述颗粒包含：

a)惰性核心；

b)包衣；和

c)包含插入所述核心与所述包衣之间的γ羟基丁酸盐的分层。

46.如项1和5-8中任一项所述的制剂，其中所述改进释放部分包含具有200至800微米的体积平均直径的颗粒。

47.如项35-37中任一项所述的制剂，其呈意图在施用之前分散于水中的粉剂形式，进一步包含酸化剂和助悬剂或增粘剂。

48.如项35-37和47中任一项所述的制剂，其呈意图在施用之前分散于水中的粉剂形式，进一步包含1.2至15％的酸化剂。

49.如项35-37和47中任一项所述的制剂，其呈意图在施用之前分散于水中的粉剂形式，进一步包含1至15％的增粘剂或助悬剂。

50.如项35-37和47中任一项所述的制剂，其呈意图在施用之前分散于水中的粉剂形式，进一步包含1至15％的选自黄原胶、角叉菜胶和羟乙基纤维素的混合物，或黄原胶和角叉菜胶的混合物的助悬剂或增粘剂。

51.如项35-37和47中任一项所述的制剂，其呈意图在施用之前分散于水中的粉剂形式，进一步包含：

a)选自以下的助悬剂或增粘剂：黄原胶、中等粘度羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物、微晶纤维素和瓜尔胶的混合物、中等粘度羟乙基纤维素、琼脂、海藻酸钠、海藻酸钠和海藻酸钙的混合物、结冷胶、ι、κ或λ等级角叉菜胶、中等粘度羟丙基甲基纤维素及其混合物；和

b)选自以下的酸化剂：苹果酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、硼酸、马来酸、磷酸、抗坏血酸、油酸、癸酸、辛酸、苯甲酸及其混合物。

52.如项35-37和47中任一项所述的制剂，其呈意图在施用之前分散于水中的粉剂形式，进一步包含：

a)1.2至15％的选自苹果酸和酒石酸的酸化剂；和

b)1至15％的选自黄原胶、角叉菜胶和羟乙基纤维素的混合物，或黄原胶和角叉菜胶的混合物的助悬剂或增粘剂。

53.如项1-10中任一项所述的制剂，其中：

a)当在标准化晚餐之后约2小时一次施用时，已显示4.5g剂量会产生4.7至9.0、5.4至8.3、6.1至7.6、3.5至7.0，或4.0至5.5μg/mL的平均C

b)已显示6g剂量会达到6.3至16.7、7.3至15.4、8.2至14.1、8.9至16.7、10.2至15.4，或11.5至14.1μg/mL的平均C

c)已显示7.5g剂量会达到13.0至40.3、16.0至26.0、15.0至25.0、17.5至22.0、21.6至40.3、24.7至37.2，或27.8至34.1μg/mL的平均C

d)其任何组合。

54.如项1和4-10中任一项所述的制剂，其中当在标准化晚餐之后约2小时一次施用时，已显示7.5g剂量的所述制剂会达到大于300hr×μg/mL的平均AUC

55.如项1-10中任一项所述的制剂，其中当在标准化晚餐之后约2小时一次施用时，已显示7.5g剂量的所述制剂会达到大于350hr×μg/mL的平均AUC

56.如项1-10中任一项所述的制剂，其中当在标准化晚餐之后约2小时一次施用时，已显示4.5g、6.0g、7.5g或9.0g剂量的所述制剂或其任何组合会达到大于0.80、0.85、0.90、0.95或0.98的平均AUC

57.如项1-10中任一项所述的制剂，其中当在标准化晚餐之后约2小时施用时，已显示4.5g、6.0g、7.5g或9.0g剂量的所述制剂会达到在一半所述剂量的立即释放羟丁酸钠液体溶液的中值T

58.如项1-10中任一项所述的制剂，其中当在标准化晚餐之后约2小时施用时，已显示相比于一半所述剂量的立即释放羟丁酸钠液体溶液的平均C

59.如项1-10中任一项所述的制剂，其中已显示4.5、6.0、7.5和9.0g剂量的所述制剂会达到是由在标准化晚餐之后约2小时在t

60.如项1和5-8中任一项所述的制剂，其中所述改进释放部分和所述立即释放部分包含在结构上离散的改进释放颗粒和立即释放颗粒。

61.如项1和5-8中任一项所述的制剂，其中所述改进释放部分和所述立即释放部分包含在结构上不离散的颗粒。

62.如项3、9和10中任一项所述的制剂，其中与在t

63.如项2、3、9和10中任一项所述的制剂，其中叙述的一个或多个药代动力学参数已加以直接或间接显示。

64.如项1-63所述的制剂，其呈选自由片剂、粉剂和胶囊组成的组的剂型。

65.如项1-64所述的制剂，其中γ-羟基丁酸盐呈羟丁酸钠形式。

66.如项1-65中任一项所述的制剂，其呈粉剂形式。

67.如项1-66中任一项所述的制剂，其有效用以治疗1型或2型嗜睡病，其中对嗜睡病的所述治疗被定义为减轻过度日间困倦或降低猝倒发作的频率。

68.如项1-67所述的制剂，其有效用以连续8小时诱导睡眠。

69.如前述项中任一项所述的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其用于治疗有需要的人受试者的可用羟丁酸钠治疗的病症，所述制剂以等效于3.0至12.0g羟丁酸钠的单次就寝时间每日剂量向所述人口服施用。

70.如项1-68中任一项所述的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其用于治疗嗜睡病情况下的猝倒或嗜睡病情况下的过度日间困倦(“EDS”)，所述制剂以等效于3.0至12.0g羟丁酸钠的单次就寝时间每日剂量向所述人受试者口服施用。

71.根据项69或70所述的供使用的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中相较于由以立即释放液体溶液形式在t

72.根据项70所述的供使用的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中相较于由以立即释放液体溶液形式在t

a)使猝倒发作次数降低；

b)当根据爱普沃斯困倦量表测量时，使日间困倦减轻；

c)使日间困倦减轻，如基于对觉醒的EEG量度通过觉醒维持测试所测量；

d)使所述受试者的对困倦的临床总体印象(CGI)评级改善；

e)使夜间搅扰事件或不利呼吸事件减少，如通过多导睡眠描记(PSG)所确定；

f)使入睡前幻觉减轻；

g)使睡眠性麻痹减轻；

h)使MWT睡眠潜伏期增加；

i)使从N2至N3以及REM睡眠至醒来和N1睡眠的PSG过渡段缩短；

j)使NT1和/或NT2受试者的唤醒次数降低，根据PSG所获得；

k)使NT1和/或NT2受试者的睡眠质量和睡眠的精力恢复性质改善，如根据视觉模拟量表(VAS)所测量；

l)使醒来的次数降低；或

m)其任何组合。

附图说明

并入本说明书中并构成本说明书的一部分的附图说明本发明的若干实施方案，并且连同描述一起用于解释本发明的原理。

图1描绘实施例1的立即释放(IR)γ-羟基丁酸盐微粒和改进释放(MR)γ-羟基丁酸盐微粒的定性和定量结构。

图2绘制实施例1(◆)和1bis(■)的IRγ-羟基丁酸盐微粒在0.1NHCl溶出介质中的时间释放溶出特征。

图3绘制实施例1的MRγ-羟基丁酸盐微粒在两种依序溶出介质(0.1N HCl/pH 6.8磷酸盐缓冲液)中的时间释放溶出特征。

图4绘制实施例1的MR微粒在两种依序溶出介质(0.1N HCl/pH6.8磷酸盐缓冲液)中的时间释放溶出特征(▲符号)，相对于US8,193,211的图3中所述的溶出特征(●符号)加以叠加。

图5绘制实施例1的成品制剂在去离子水中的时间释放溶出特征。

图6绘制实施例1的成品组合物在去离子水中的时间释放溶出特征(▲符号)，相对于USP 2012/0076865的图2中所述的溶出特征(●符号)加以叠加。

图7绘制根据实施例1或实施例1bis产生的四个单独批次的成品组合物在0.1NHCl中的时间释放溶出特征。

图8绘制根据实施例l或实施例1bis产生的四个单独批次的成品组合物在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的时间释放溶出特征。

图9绘制根据实施例1产生的MRγ-羟基丁酸盐微粒在75rpm(■符号)和100rpm(▲符号)下在0.1N HCl中的时间释放溶出特征。

图10绘制根据实施例1产生的成品组合物在0.1N HCl中的时间释放溶出特征，以设置在75rpm(■符号)和100rpm(▲符号)下的桨叶旋转速度进行。

图11相对于时间绘制根据实施例3的方法在体内测试的两种不同γ-羟基丁酸盐改进释放制剂的平均值+SD(标准偏差)血浆γ-羟基丁酸盐浓度(μg/mL)。给出一次施用的4.5g剂量的实施例1bis的成品组合物(●符号)(N＝26)和以两个分次剂量施用的4.5g剂量的

图12相对于时间绘制在根据实施例3的方法在体内测试的于相同7名受试者中单次口服施用4.5g(●符号)和6g(▲符号)实施例1bis的成品组合物之后的平均值+SD(标准偏差)血浆γ-羟基丁酸盐浓度(μg/mL)。

图13相对于时间绘制根据实施例3的方法在体内测试的三个单独剂量的根据实施例1bis制备的成品组合物的平均值+SD(标准偏差)血浆γ-羟基丁酸盐浓度(μg/mL)。给出单次口服施用4.5g(N＝26)()、6.0g(N＝19)(▲)或7.5g(■)(N＝11)剂量的平均时间特征。

图14绘制7.5g(■)单次剂量的根据实施例1bis制备的成品组合物相较于餐后2x4.5g

图15描绘实施例4的立即释放(IR)γ-羟基丁酸盐微粒和改进释放(MR)γ-羟基丁酸盐微粒的定性和定量结构。

图16绘制实施例4的MRγ-羟基丁酸盐微粒在两种依序溶出介质(0.1N HCl和pH6.8磷酸盐缓冲液)中的时间释放溶出特征。

图17绘制实施例4的MR微粒在两种依序溶出介质(0.1N HCl和pH 6.8磷酸盐缓冲液)中的时间释放溶出特征(▲符号)，相对于US 8,193,211的图3中所述的溶出特征(●符号)加以叠加。

图18绘制实施例4的成品组合物在去离子水中的时间释放溶出特征。

图19绘制实施例4的成品组合物在去离子水中的时间释放溶出特征(●符号)，相对于USP 2012/0076865的图2中所述的溶出特征(▲符号)加以叠加。

图20绘制根据实施例4或4bis产生的三个单独批次的成品组合物在0.1N HCl中的时间释放溶出特征。

图21绘制根据实施例4产生的成品组合物在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的时间释放溶出特征。

图22绘制相较于餐后2x2.25g

图23描绘实施例7的立即释放(IR)γ-羟基丁酸盐微粒和改进释放(MR)γ-羟基丁酸盐微粒的定性和定量结构。

图24绘制实施例7的MRγ-羟基丁酸盐微粒在两种依序溶出介质(0.1N HCl和pH6.8磷酸盐缓冲液)中的时间释放溶出特征(▲符号)，相对于US 8,193,211的图3中所述的溶出特征(●符号)加以叠加。

图25绘制本发明的成品组合物在0.1N HCl中的优选溶出特征的最小(■)和最大(▲)值。

图26绘制本发明的成品组合物在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的优选溶出特征的最小(■)和最大(▲)值。

图27绘制本发明的成品组合物在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的另一优选溶出特征的最小(■)和最大(▲)值。

图28绘制本发明的成品组合物在0.1N HCl中的另一优选溶出特征的最小(■)和最大(▲)值。

图29描绘在于水中复溶之后5分钟和15分钟，使用USP设备2对实施例9.1的制剂在0.1N HCl中测定的溶出特征。

图30描绘在于水中复溶之后5分钟和15分钟，使用USP设备2对实施例9.2的制剂在0.1N HCl中测定的溶出特征。

图31描绘在于水中复溶之后5分钟和15分钟，使用USP设备2对实施例9.3的制剂在0.1N HCl中测定的溶出特征。

图32描绘在伴有以及不伴有冲洗下使用USP设备2对9g剂量的实施例10的制剂在0.1N HCl中测定的溶出特征。

图33描绘在使用USP设备2的情况下，实施例11a的制剂的MR部分在900ml 0.1NHCl和pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图34描绘在使用USP设备2的情况下，实施例11a的制剂在900ml 0.1N HCl中的溶出特征。

图35描绘在使用USP设备2的情况下，实施例11a的制剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图36描绘在使用USP设备2的情况下，实施例11b的制剂的MR部分在900ml 0.1NHCl中的溶出特征。

图37描绘在使用USP设备2的情况下，实施例11b的制剂在900ml 0.1N HCl中的溶出特征。

图38描绘在使用USP设备2的情况下，实施例11b的制剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图39描绘在使用USP设备2的情况下，实施例11c的制剂在900ml 0.1N HCl中的溶出特征。

图40描绘在使用USP设备2的情况下，实施例11c的制剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图41描绘在使用USP设备2的情况下，实施例12a的制剂的MR部分在900ml 0.1NHCl中的溶出特征。

图42描绘在使用USP设备2的情况下，实施例12a的制剂在0.1N HCl中的溶出特征。

图43描绘在使用USP设备2的情况下，实施例12b的制剂在900ml 0.1N HCl中的溶出特征。

图44描绘在使用USP设备2的情况下，实施例12b的制剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图45描绘在使用USP设备2的情况下，实施例13的制剂的MR部分在900ml 0.1N HCl和pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图46描绘在使用USP设备2的情况下，实施例13的制剂在900ml 0.1N HCl中的溶出特征。

图47描绘在使用USP设备2的情况下，实施例13的制剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图48描绘在使用USP设备2的情况下，实施例14的制剂的MR部分在900ml 0.1N HCl和pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图49描绘在使用USP设备2的情况下，实施例14的制剂在900ml 0.1N HCl中的溶出特征。

图50描绘在使用USP设备2的情况下，实施例14的制剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图51描绘在使用USP设备2的情况下，实施例15a的制剂的MR部分(包衣重量35％)在900ml 0.1N HCl中的溶出特征。

图52描绘在使用USP设备2的情况下，实施例15a的制剂的MR部分(包衣重量50％)在900ml 0.1N HCl中的溶出特征。

图53描绘在使用USP设备2的情况下，实施例15a的制剂在900ml 0.1N HCl中的溶出特征。

图54描绘在使用USP设备2的情况下，实施例15b的制剂的MR部分在900ml 0.1NHCl和pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图55描绘在使用USP设备2的情况下，实施例15b的制剂在900ml 0.1N HCl中的溶出特征。

图56描绘在使用USP设备2的情况下，实施例15b的制剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图57描绘在使用USP设备2的情况下，实施例15c的制剂的MR部分在900ml 0.1NHCl中的溶出特征。

图58描绘在使用USP设备2的情况下，实施例15c的制剂在900ml 0.1N HCl中的溶出特征。

图59描绘在使用USP设备2的情况下，实施例15c的制剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图60描绘在使用USP设备2的情况下，实施例15d的制剂的MR部分在900ml 0.1NHCl和pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图61描绘在使用USP设备2的情况下，实施例15d的制剂在900ml 0.1N HCl中的溶出特征。

图62描绘在使用USP设备2的情况下，实施例15d的制剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图63描绘在使用USP设备2的情况下，实施例16a的制剂的MR部分在900ml 0.1NHCl和pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图64描绘在使用USP设备2的情况下，实施例16a的制剂在900ml 0.1N HCl中的溶出特征。

图65描绘在使用USP设备2的情况下，实施例16a的制剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图66描绘在使用USP设备2的情况下，实施例16b的制剂的MR部分在900ml 0.1NHCl和pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图67描绘在使用USP设备2的情况下，实施例16b的制剂在900ml 0.1N HCl中的溶出特征。

图68描绘在使用USP设备2的情况下，实施例16b的制剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图69描绘在使用USP设备2的情况下，实施例16c的制剂的MR部分在900ml 0.1NHCl和pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图70描绘在使用USP设备2的情况下，实施例16c的制剂在900ml 0.1N HCl中的溶出特征。

图71描绘在使用USP设备2的情况下，实施例16c的制剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图72描绘在使用USP设备2的情况下，实施例16d的制剂的MR部分在900ml 0.1NHCl中的溶出特征。

图73描绘在使用USP设备2的情况下，实施例17a的制剂的MR部分在900ml 0.1NHCl中的溶出特征。

图74描绘在使用USP设备2的情况下，实施例17a的制剂在900ml 0.1N HCl中的溶出特征。

图75描绘在使用USP设备2的情况下，实施例17a的制剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图76描绘在使用USP设备2的情况下，实施例17b的制剂的MR部分在900ml 0.1NHCl和pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图77描绘在使用USP设备2的情况下，实施例17b的制剂在900ml 0.1N HCl中的溶出特征。

图78描绘在使用USP设备2的情况下，实施例17b的制剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图79描绘在使用USP设备2的情况下，实施例17c的制剂的MR部分在900ml 0.1NHCl和pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图80描绘在使用USP设备2的情况下，实施例17c的制剂在900ml 0.1N HCl中的溶出特征。

图81描绘在使用USP设备2的情况下，实施例17c的制剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的溶出特征。

图82描绘在使用USP设备2的情况下，在75rpm下，羟丁酸钠MR微粒在900ml 0.1NHCl中的优选溶出特征。

图83描绘在使用USP设备2的情况下，在75rpm下，羟丁酸钠MR微粒在900ml pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的优选溶出特征。

图84描绘在使用USP设备2的情况下，在75rpm下，包含IR微粒和MR微粒的羟丁酸钠成品制剂在900ml 0.1N HCl中的优选溶出特征。

图85描绘在使用USP设备2的情况下，在75rpm下，包含IR微粒和MR微粒的羟丁酸钠成品制剂在900ml pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中的优选溶出特征。

图86是存在于实施例18的成品组合物中的两个单独批次的羟丁酸钠MR微粒在0.1N HCl中的溶出特征。

图87是存在于实施例18的成品组合物中的两个单独批次的羟丁酸钠MR微粒在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出特征。

图88是3g(▲符号)和4.5g(●符号)这两个单位剂量的实施例18的成品组合物在0.1N HCl中的溶出特征。

图89是3g(▲符号)和4.5g(●符号)这两个单位剂量的实施例18的成品组合物在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出特征。

图90绘制在单次口服施用4.5g(●符号)、7.5g(■符号)和9g(▲符号)实施例18的成品组合物之后的平均血浆γ-羟基丁酸盐浓度(μg/mL)+SD-时间特征。

具体实施方式

本发明可通过参照其中包括的以下对本发明的优选实施方案的详细描述和实施例而更易于了解。

术语的定义和使用

每当分析或测试为了解本文叙述的给定性质或特征所需时，应了解除非另外规定，否则所述分析或测试根据美国食品与药物管理局(“FDA”)和美国药典(“USP”)的截至2015年11月1日处于有效期中的可在美国适用于药物产品的适用指导、草案指导、法规和专著进行。临床终点可参照由美国睡眠医学学会(American Academy of Sleep Medicine)采用的标准加以判断，包括由C Iber,S Ancoli-Israel,A Chesson,SF Quan.The AASMManual for the Scoring of Sleep and Associated Events.Westchester,IL:AmericanAcademy of Sleep Medicine；2007公布的标准。

当在本文描述或要求保护的制剂与参照产品之间进行药代动力学比较时，应了解比较优选在适合经设计交叉试验中进行，但也应了解除非明确陈述，否则不要求交叉试验。也应了解可直接或间接进行比较。举例来说，即使制剂尚未相对于参照制剂加以直接测试，它也可仍然满足与所述参照制剂的比较，条件是它已相对于不同制剂加以测试，并且与所述参照制剂的比较可由此推导。

除非上下文另外要求，否则如本说明书中以及随后权利要求中所用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“这个(种)(the)”包括复数个(种)指示物。因此，举例来说，提及“一种成分”包括各成分的混合物，提及“一种活性药物制剂”包括超过一种活性药物制剂，诸如此类。

“生物利用度”意指活性成分或活性部分从药物产品被吸收以及变得在作用部位处可用的速率和程度。

“相对生物利用度”或“Rel BA”或“RBA”意指测试产品的平均AUC

“生物等效性”意指当在经适当设计研究中在类似条件下在相同摩尔剂量下施用时，在药物等效物或药物替代物中的活性成分或活性部分变得在药物作用部位处可用的速率和程度方面不存在显著差异。

当通过与范围的上端分开指定所述范围的下端来给出范围时，应了解所述范围可通过选择性组合在数学上以及在物理上可能的任一下端变量与任一上端变量来界定。因此，举例来说，如果制剂可含有1至10重量份的特定成分，或2至8份特定成分，那么应了解所述制剂也可含有2至10份所述成分。以类似方式，如果制剂可含有大于1或2重量份的成分以及直至10或9重量份的所述成分，那么应了解除非另外规定，否则所述制剂可含有1-10重量份的所述成分、2-9重量份的所述成分等，范围的边界(范围的下端和上端)包括在要求保护的范围中。

以类似方式，当本文描述上级(即主要)实施方案的各种子实施方案时，应了解所述上级实施方案的子实施方案可加以组合以确定另一子实施方案。因此，举例来说，当主要实施方案包括子实施方案1、2和3时，应了解所述主要实施方案可进一步受限于子实施方案1、2和3中的任一者，或子实施方案1、2和3的在数学上以及在物理上可能的任何组合。以类似方式，应了解本文所述的主要实施方案可以在数学上以及在物理上可能的任何方式组合，并且本发明延伸至所述组合。

当在本文中使用时，术语“约”或“大致上”或“近似”将弥补在制药行业中允许以及在药物产品中固有的可变性，诸如归因于制造变化和时间诱导的产品降解的产品规格差异。所述术语虑及在药物规范中将允许所评估产品被视为生物等效于所叙述规格的任何变化，如FDA2003年3月关于口服施用药物产品的生物利用度和生物等效性研究的行业指导-总则(Guidance for Industry on B

当在本文中使用时，除非另外规定，否则术语“γ-羟基丁酸盐”或GHB是指γ羟基-丁酸根的游离碱、γ-羟基丁酸的药学上可接受的盐及其组合、它们的水合物、溶剂合物、络合物或互变异构体形式。γ-羟基丁酸盐可选自γ-羟基丁酸的钠盐或羟丁酸钠、γ-羟基丁酸的钾盐、γ-羟基丁酸的镁盐、γ-羟基丁酸的钙盐、γ-羟基丁酸的锂盐、γ-羟基丁酸的四铵盐或γ-羟基丁酸的任何其他药学上可接受的盐形式。

“药学上可接受”意指适用于制备药物组合物，通常安全、无毒且在生物学上和在其他方面都并非不合需要，并且包括可为兽医学使用以及人药物使用所接受。术语“制剂”或“组合物”是指根据本发明制备的药物产品或剂型的定量和定性特征。

如本文所用，除非相反明确陈述，否则γ-羟基丁酸盐的剂量和规格用羟丁酸钠的等效克(g)重量表示。因此，当考虑除γ-羟基丁酸的钠盐以外的γ-羟基丁酸盐的剂量时，必须将根据羟丁酸钠叙述的剂量或规格换算成所评估的γ-羟基丁酸盐。因此，如果一实施方案被称为提供4.5g剂量的γ-羟基丁酸盐，那么因为未指定γ-羟基丁酸盐的形式，所以应了解所述剂量涵盖4.5g剂量的羟丁酸钠、5.1g剂量的γ-羟基丁酸钾(假定羟丁酸钠的MW是126.09g/mol，并且γ-羟基丁酸钾的MW是142.20g/mol)和3.7g剂量的游离碱(假定羟丁酸钠的MW是126.09g/mol，并且γ-羟基丁酸根的游离碱的MW是104.1g/mol)，或提供与4.5g羟丁酸钠相同量的GHB的重量的任何γ-羟基丁酸盐混合物。

如本文所用，“微粒”意指固体物质的任何离散颗粒。颗粒可由单一物质制得，或具有含有核心和外壳，并且由若干物质制得的复杂结构。术语“微粒”、“颗粒”、“微球体”或“丸粒”可互换，并且具有相同含义。除非另外规定，否则微粒不具有特定粒度或粒径，并且不限于具有低于1mm的体积平均直径D(4,3)的颗粒。

如本文所用，“体积平均直径D(4,3)”根据下式计算：

D(4，3)＝∑(d

其中给定颗粒的直径d是具有与那个颗粒的体积相同体积的硬球体的直径。

如本文所用，术语“成品组合物”、“成品制剂”或“制剂”可互换，并且表示优选包含改进释放γ-羟基丁酸盐微粒、立即释放γ-羟基丁酸盐微粒和任何其他赋形剂的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂。

如本文以及随后权利要求中所用，制剂的“立即释放(IR)部分”包括制剂的物理离散部分、制剂的机械离散部分和制剂的药代动力学离散部分，其提供或支持确定IR药代动力学特征。因此，举例来说，在本发明制剂的立即释放部分的所需速率和程度下释放活性成分的任何制剂都包括“立即释放部分”，即使所述立即释放部分在物理上整合在可能另外被视为延长释放制剂的制剂中。因此，IR部分可在结构上与MR部分离散或在结构上不与MR部分离散(即与MR部分整合)。在一优选实施方案中，IR部分和MR部分以颗粒形式提供，并且在一甚至更优选子实施方案中，IR部分和MR部分以彼此离散的颗粒形式提供。

因此，在本发明的一实施方案中，改进释放部分和立即释放部分包含在结构上离散的改进释放颗粒和立即释放颗粒。在本发明的另一实施方案中，改进释放部分和立即释放部分包含在结构上不离散的颗粒。

如本文所用，“立即释放制剂”或“立即释放部分”是指当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在0.1N HCl溶出介质中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时内释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐的组合物。

以类似方式，“改进释放(MR)部分”包括制剂或剂型的提供或支持特定MR药代动力学特征的部分，而与MR部分整合在其中的物理制剂无关。改进释放药物递送系统被设计来在施用之后在特定时间或历经一段时期或在身体中的特定位置处递送药物。USP将改进释放系统定义为其中药物释放的时间过程或位置被选择以达到未由常规IR剂型完成的治疗有效性或便利性的目标的系统。更具体来说，MR固体口服剂型包括延长释放(ER)和延迟释放(DR)产品。DR产品是在施用之后并非即时而是在某一时间一次性释放药物的产品。通常，包衣(例如肠溶性包衣)用于延迟原料药的释放直至剂型已穿过胃的酸性介质。ER产品被配制来使得药物在摄取之后历经延长时期可用，由此相较于呈现为常规剂型例如溶液或立即释放剂型的药物，使得给药频率降低。对于口服施加，术语“延长释放”通常可与“持续释放”、“延期释放”或“控制释放”互换。

在传统上，延长释放系统提供恒定药物释放以维持药物的稳定浓度。然而，对于一些药物，零级递送可能不是最优的，并且已开发更复杂和精密的系统来提供多相递送。可在四个种类的口服MR递送系统之间进行区分：(1)使用肠溶性包衣进行的延迟释放，(2)位点特异性或定时释放(例如对于结肠递送)，(3)延长释放(例如零级、一级、两相释放等)，和(4)程序化释放(例如脉冲、延迟延长释放等)。参见Mo dified Oral Drug DeliverySystems,第34页,Gibaldi’s DRUG DELI VERY SYSTEMS IN PHARMACEUTICAL CARE,AMERICAN S OCIETY OF HEALTH-SYSTEM PHARMACISTS,2007以及Ration al Design ofOral Modified-release Drug Delivery Systems,第469页,DEVELOPING SOLID ORALDOSAGE FORMS:PHARMACE UTICAL THEORY AND PRACTICE,Academic Press,Elsevier,2009。如本文所用，在一个实施方案中，“改进释放制剂”或“改进释放部分”是指包含在例如延迟延长释放的第四类别的MR产品中的根据多相递送来释放它的γ-羟基丁酸盐的组合物。因此，它不同于被分类在第一类别的MR产品中的延迟释放产品。

如本文所用，术语“包衣”、“包衣层”、“包衣薄膜”或“薄膜包衣”和类似术语可互换，并且具有相同含义。所述术语是指涂覆于包含γ-羟基丁酸盐的颗粒的控制γ-羟基丁酸盐的改进释放的包衣。

在本文所述的所有药代动力学测试中，除非另外陈述，否则剂型或初始剂型(如果给药方案要求超过一次施用)在食用由25.5％脂肪、19.6％蛋白质和54.9％碳水化合物组成的标准化晚餐之后约2小时施用。

“类似PK特征”或“类似生物利用度”意指在经适合设计交叉试验中，测试产品的平均AUC

1型嗜睡病(NT1)是指特征在于过度日间困倦(“EDS”)和猝倒的嗜睡病。2型嗜睡病(NT2)是指特征在于过度日间困倦而不伴有猝倒的嗜睡病。对嗜睡病(伴有或不伴有猝倒)的诊断可通过以下中的一者或其组合确认：(i)在过去2年内进行的过夜多导睡眠描记(PSG)和多次睡眠潜伏期测试(MSLT)，(ii)必须使得由睡眠实验室根据PSG和MSLT确认诊断的全面文件证据可用，(iii)嗜睡病的当前症状，包括：当前陈诉EDS持续过去3个月(ESS大于10)，(iv)平均MWT小于8分钟，(v)根据基线睡眠/猝倒日记，每周猝倒事件的平均次数是8，和/或(vi)在筛选时期期间存在猝倒持续过去3个月以及每周28次事件。

除非在本文中另外规定，否则本文叙述的百分比、比率和数值基于重量；平均数和平均值是算术平均值；基于体液测量的所有药代动力学测量结果都基于血浆浓度。

应了解，当在本文中通过组合物的药代动力学或溶出性质来对它进行定义时，在替代方案中，制剂可被定义为“用于达到所叙述药代动力学或溶出性质的手段”。因此，其中改进释放部分在1小时时释放它的小于20％的γ-羟基丁酸盐的制剂可替代地定义为包含“用于在1小时时释放它的小于20％的γ-羟基丁酸盐的手段”或“改进释放手段”的制剂。应进一步了解用于达到所叙述药代动力学或溶出性质的优选结构是本文实施例中所述的达到所叙述药代动力学或溶出性质的结构。

对主要实施方案的讨论

本发明可以主要实施方案加以描述，所述主要实施方案转而可重新组合以构成其他主要实施方案，并且受限于子实施方案以构成其他主要实施方案。

本发明的第一主要实施方案提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中已显示7.5g剂量的所述制剂会达到大于245、300、325、340、375、400、425或450hr×μg/mL，最优选大于340hr×μg/mL的平均AUC

本发明的第二主要实施方案提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中已显示7.5g剂量的所述制剂会达到大于245、265、285、300、315、325、340、350、375、400、425或450hr×μg/mL，最优选大于340hr×μg/mL的平均AUC

本发明的第三主要实施方案提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中(a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时、2小时、1小时、0.5小时或0.25小时，优选是1小时时所述制剂释放它的至少80％或90％的γ-羟基丁酸盐，以及(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时和3小时时所述制剂释放它的10至65％、15至60％、20至55％、25至55％、30至55％、35至55％、40至55％、40至60％，或45至55％，优选是40％至60％的γ-羟基丁酸盐。

本发明的第四主要实施方案提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，(a)在3小时、2小时、1小时、0.5小时或0.25小时，优选是1小时时所述制剂释放它的至少80％或90％的γ-羟基丁酸盐，(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时以及在3小时时所述制剂释放它的10至65％、15至60％、20至55％、25至55％、30至55％、35至55％、40至55％、40至60％，或45至55％，优选是40％至60％的γ-羟基丁酸盐，以及(c)在始于750mL 0.1N盐酸中持续2小时，接着转换成950mL 0.05M调节至pH 6.8的磷酸二氢钾缓冲液，在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下进行的溶出度检查中，在3小时时所述改进释放部分优选释放它的大于80％或90％的γ-羟基丁酸盐。

本发明的第五主要实施方案提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中(a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时、2小时、1小时、0.5小时或0.25小时，优选是1小时时所述制剂释放它的至少80％或90％的γ-羟基丁酸盐，(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时以及在3小时时所述制剂释放它的10至65％、15至60％、20至55％、25至55％、30至55％、35至55％、40至55％、40至60％，或45至55％，优选是40％至60％的γ-羟基丁酸盐，(c)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在10小时时所述制剂释放它的大于60％、70％或80％，优选大于80％的γ-羟基丁酸盐，以及(d)在始于750mL 0.1N盐酸中持续2小时，接着转换成950mL 0.05M调节至pH 6.8的磷酸二氢钾缓冲液，在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下进行的溶出度检查中，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

本发明的第六主要实施方案提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中(a)已显示7.5g剂量的所述制剂会达到大于245、300、325、340、375、400、425或450hr×μg/mL，优选是340hr×μg/mL的平均AUC

本发明的第七主要实施方案提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中：(a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述立即释放部分释放它的大于80％或90％的γ-羟基丁酸盐；(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述改进释放部分释放它的小于20％或10％的γ-羟基丁酸盐；以及(c)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL0.05MpH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时、2小时或1小时时所述改进释放部分释放它的大于80％或90％的γ-羟基丁酸盐。

本发明的第八主要实施方案提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中：(a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时、2小时或3小时时所述立即释放部分释放它的大于80％或90％的γ-羟基丁酸盐；(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述改进释放部分释放它的小于20％或10％的γ-羟基丁酸盐；(c)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时、2小时或1小时时所述改进释放部分释放它的大于80％或90％的γ-羟基丁酸盐；以及(d)在始于750mL 0.1N盐酸中持续2小时，接着转换成950mL 0.05M调节至pH 6.8的磷酸二氢钾缓冲液，在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下进行的溶出度检查中，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％或90％的γ-羟基丁酸盐。

本发明的第九主要实施方案提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中当在标准化晚餐之后约2小时施用时，在相较于在t

本发明的第十主要实施方案提供一种γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中当在标准化晚餐之后约2小时施用时，在相较于在t

本发明的第十一主要实施方案提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，当在标准化晚餐之后约2小时，在4.5g、6.0g或7.5g的规格下每晚一次施用时，其产生大致上如图12或图13中对于相应规格描绘的血浆浓度对时间曲线。

本发明的第十二主要实施方案提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，当在标准化晚餐之后约2小时，在4.5g的规格下每晚一次施用时，其产生大致上如图22中描绘的血浆浓度对时间曲线。

本发明的第十三主要实施方案提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其产生大致上如图7和图8中描绘的溶出特征。

本发明的第十四主要实施方案提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其产生大致上如图20和图21中描绘的溶出特征。

本发明的第十五主要实施方案提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其产生大致上如图3或图16中描绘的溶出特征。

在第十六主要实施方案中，本发明提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其产生图25和图26中描绘的在最小值与最大值之间的溶出特征。

在第十七主要实施方案中，本发明提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其产生图27和图28中描绘的在最小值与最大值之间的溶出特征。

在第十八主要实施方案中，本发明提供一种γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其产生大致上如图29至图89中的任一者中所示的溶出特征。应了解这个第十七主要实施方案可仅限于这些溶出特征中的一者。

本发明的第十九主要实施方案提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，当在标准化晚餐之后约2小时，在4.5g、7.5g或9.0g的规格下每晚一次施用时，其产生大致上如图90中对于相应规格描绘的血浆浓度对时间曲线。

在任何这些主要实施方案中，制剂优选有效用以治疗1型或2型嗜睡病。制剂也优选有效用以连续6至8小时，最优选是连续8小时诱导睡眠。

在任何这些主要实施方案中，制剂优选包含立即释放部分和改进释放部分，其中所述改进释放部分包含由带有游离羧基的聚合物和具有等于或大于40℃的熔点的疏水性化合物包衣的γ羟基丁酸盐颗粒，并且所述立即释放部分和所述改进释放部分中的γ-羟基丁酸盐比率是10/90至65/35。包含游离羧基的聚合物优选具有5.5至6.97的溶解触发pH，并且优选是具有5.5至6.97的溶解触发pH的甲基丙烯酸共聚物。

主要结构实施方案

在第一主要结构实施方案中，本发明提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中：(a)所述改进释放部分包含γ-羟基丁酸盐包衣颗粒；(b)包衣包含带有游离羧基的聚合物和具有等于或大于40℃的熔点的疏水性化合物；以及(c)所述立即释放部分和所述改进释放部分中的γ-羟基丁酸盐比率是10/90至65/35。

在第二主要结构实施方案中，本发明提供一种包含立即释放部分和改进释放部分、助悬剂或增粘剂以及酸化剂的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中：(a)所述改进释放部分包含γ-羟基丁酸盐包衣颗粒；(b)包衣包含带有游离羧基的聚合物和具有等于或大于40℃的熔点的疏水性化合物；以及(c)所述立即释放部分和所述改进释放部分中的γ-羟基丁酸盐比率是10/90至65/35。

在第三主要结构实施方案中，本发明提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中：(a)所述改进释放部分包含γ-羟基丁酸盐包衣颗粒；(b)包衣包含带有游离羧基的聚合物和具有等于或大于40℃的熔点的疏水性化合物；(c)所述疏水性化合物与带有游离羧基的所述聚合物的重量比是0.4至4；(d)所述立即释放部分和所述改进释放部分中的γ-羟基丁酸盐比率是10/90至65/35；以及(e)包衣是所述颗粒的重量的10至50％。

在第四主要结构实施方案中，本发明提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中：(a)所述改进释放部分包含γ-羟基丁酸盐包衣颗粒；(b)包衣包含具有5.5至6.97的触发pH的带有游离羧基的聚合物和具有等于或大于40℃的熔点的疏水性化合物；(c)所述疏水性化合物与带有游离羧基的所述聚合物的重量比是0.4至4；(d)所述立即释放部分和所述改进释放部分中的γ-羟基丁酸盐比率是10/90至65/35；以及(e)包衣是所述颗粒的重量的10至50％。

在第五主要结构实施方案中，本发明提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中：(a)所述改进释放部分包含γ-羟基丁酸盐包衣颗粒；(b)包衣包含具有5.5至6.97的触发pH的带有游离羧基的甲基丙烯酸共聚物和具有等于或大于40℃的熔点的疏水性化合物；(c)所述疏水性化合物与带有游离羧基的所述聚合物的重量比是0.4至4；(d)所述立即释放部分和所述改进释放部分中的γ-羟基丁酸盐比率是10/90至65/35；以及(e)包衣是所述颗粒的重量的10至50％。

对药代动力学和溶解子实施方案的讨论

如本文件的定义章节中所提及，各子实施方案可用于进一步表征和限制各先前主要实施方案。此外，超过一个以下子实施方案可以在数学上以及在物理上可能的任何方式加以组合和使用来进一步表征和限制各先前主要实施方案。

在先前主要实施方案的各种子实施方案中，7.5g剂量的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂可被表征为已被显示当在标准化晚餐之后约2小时一次施用时，达到大于245、265、285、300、315、325、340、350、375、400、425或450hr×μg/mL的平均AUC

在先前主要实施方案的额外子实施方案中，7.5g剂量的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂可被表征为已被显示当在标准化晚餐之后约2小时一次施用时，达到大于65、70、75、80、85或90μg/mL的平均C

在先前主要实施方案的额外子实施方案中，7.5g剂量的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂可被表征为已被显示当在标准化晚餐之后约2小时施用时，达到是由在t

在一个子实施方案中，已显示7.5g剂量的所述制剂会达到大于340hr·μg/mL的平均AUC

其他子实施方案可基于整个(或成品)γ-羟基丁酸盐改进释放制剂在0.1N盐酸溶出介质中的溶出性质加以表征。因此，在额外子实施方案中，当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时整个γ-羟基丁酸盐改进释放制剂释放它的大于30％、35％、40％或45％且小于70％、65％、60％或55％的γ-羟基丁酸盐。

其他子实施方案可基于γ-羟基丁酸盐制剂的改进释放部分在pH6.8磷酸盐缓冲液溶出介质中的溶出性质加以确定。因此，在额外子实施方案中，当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3、2、1、0.5或0.25小时时改进释放部分释放它的大于80％、85％、90％、95％、98％或甚至99％的γ-羟基丁酸盐。特定来说，当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

其他实施方案可基于γ-羟基丁酸盐改进释放制剂的改进释放部分在0.1N HCl溶出介质中的溶出性质加以确定。因此，在额外子实施方案中，当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时改进释放部分释放它的小于20％、15％、10％、5％或甚至2％的γ-羟基丁酸盐。

在额外实施方案中，当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时以及在3小时时改进释放部分释放它的小于20％、15％、10％、5％或甚至2％的γ-羟基丁酸盐，以及在10小时时改进释放部分释放它的超过30％、35％、40％、45％的γ-羟基丁酸盐。

其他实施方案可基于γ-羟基丁酸盐改进释放制剂的立即释放部分在0.1N HCl溶出介质中的溶出性质加以确定。因此，在额外子实施方案中，当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时立即释放部分释放它的大于80％、85％、90％、95％、98％或甚至99％的γ-羟基丁酸盐。

在另一子实施方案中，(a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05MpH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时时制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，以及(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时和3小时时制剂释放它的10％至65％的γ-羟基丁酸盐。

在另一子实施方案中，制剂包含立即释放部分和改进释放部分，并且(a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时时制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时制剂释放它的10％至65％的γ-羟基丁酸盐，以及(c)在始于750mL 0.1N盐酸中持续2小时，接着转换成950mL 0.05M调节至pH 6.8的磷酸二氢钾缓冲液，在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下进行的溶出度检查中，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

在另一子实施方案中，制剂包含立即释放部分和改进释放部分，并且(a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时时制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时以及在3小时时制剂释放它的10％至65％的γ-羟基丁酸盐，(c)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在10小时时制剂释放它的大于60％的γ-羟基丁酸盐，以及(d)在始于750mL 0.1N盐酸中持续2小时，接着转换成950mL0.05M调节至pH 6.8的磷酸二氢钾缓冲液，在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下进行的溶出度检查中，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

其他子实施方案可基于γ-羟基丁酸盐改进释放制剂与立即释放γ-羟基丁酸盐溶液的药代动力学比较加以确定。因此，在额外子实施方案中，当在标准化晚餐之后约2小时施用时，在相较于在t

在先前主要实施方案的额外子实施方案中，本发明提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中当在标准化晚餐之后约2小时施用时，在相较于在t

在额外子实施方案中，当在标准化晚餐之后约2小时施用时，在相较于在t

本发明的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂也可通过将持续8小时的浓度/时间曲线下面积与被计算至无穷的浓度/时间曲线下面积进行比较来定义。因此，在其他子实施方案中，当在标准化晚餐之后约2小时一次施用时，已显示4.5g、6.0g、7.5g或9.0g剂量的本发明的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂会达到大于0.80、0.85、0.90、0.95或0.98的平均AUC

在其他子实施方案中，γ-羟基丁酸盐改进释放制剂基于在施用之后8小时γ-羟基丁酸盐在血流中的浓度加以定义。因此，在其他子实施方案中，制剂的特征可在于当在标准化晚餐之后约2小时一次施用时，已显示4.5g剂量的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂会达到4.7至9.0、5.4至8.3、6.1至7.6、3.5至7.0，或4.0至5.5μg/mL的平均C

本发明的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂也可通过它们在根据本发明的实施例加以测试时产生的浓度/时间曲线和溶出曲线来定义。因此，在其他子实施方案中，已显示4.5g、6.0g或7.5g剂量的本发明的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂会达到大致上分别如本文图13(a)、(b)和(c)中所示的时间/浓度曲线。在另一主要实施方案或子实施方案中，已显示制剂会达到大致上如本文图7和图8或图20和图21中所示的溶出曲线。

本发明的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂也可基于为达到γ-羟基丁酸盐的最大血液浓度所需的时间加以定义。因此，在额外子实施方案中，当在标准化晚餐之后约2小时一次施用时，已显示γ-羟基丁酸盐改进释放制剂会达到1.25至3.25小时，优选是约1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3或3.25小时的中值T

额外实施方案可通过将每晚一次施用的一定剂量的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂与以半数分次并相隔4小时每晚两次施用的相同剂量的立即释放羟丁酸钠液体溶液进行比较来确定。因此，在另一子实施方案中，当在标准化晚餐之后约2小时施用时，已显示4.5g、6.0g、7.5g或9.0g剂量的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂会达到在一半剂量的立即释放羟丁酸钠液体溶液的中值T

在另一子实施方案中，当在标准化晚餐之后约2小时施用时，已显示相比于一半剂量的立即释放羟丁酸钠液体溶液的平均C

额外实施方案可通过比较每晚一次施用的一定剂量的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂和以半数分次并相隔4小时每晚两次施用的相同剂量的立即释放羟丁酸钠液体溶液的药代动力学特征来确定。因此，在另一子实施方案中，已显示本发明的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂会达到0.6至1.2，优选是0.7至1.1，并且最优选是0.8至1的它的平均C

额外子实施方案可通过由本发明的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂在7.5g的剂量下在每晚一次施用之后3、4、4.5或5小时达到的γ-羟基丁酸盐的平均血液浓度的范围来确定。因此，在另一子实施方案中，已显示7.5g剂量的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂会达到43至81μg/mL，优选是49至75μg/mL，并且更优选是55至69μg/mL的平均C

在另一子实施方案中，当在标准化晚餐之后约2小时一次施用时，已显示7.5g剂量的所述制剂会达到大于300hr×μg/mL的平均AUC

在另一子实施方案中，当在标准化晚餐之后约2小时一次施用时，已显示7.5g剂量的所述制剂会达到大于350hr×μg/mL的平均AUC

在另一子实施方案中，已显示4.5、6.0、7.5和9.0g剂量的制剂会达到是由在标准化晚餐之后约2小时在t

额外实施方案可通过比较每晚一次施用的一定剂量的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂和以半数分次并相隔4小时每晚两次施用的另一剂量的立即释放羟丁酸钠液体溶液的药代动力学特征来确定。因此，在另一子实施方案中，已显示7.5g剂量的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂会达到与由2x4.5g剂量的羟丁酸钠提供的药代动力学特征类似的药代动力学特征，所述羟丁酸钠呈立即释放液体溶液形式，第一4.5g在标准化晚餐之后2小时施用，并且第二4.5g剂量在第一剂量之后4小时施用。因此，在另一子实施方案中，已显示在7.5g的剂量下施用的本发明的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂会达到0.5至1.1，优选是0.6至1，并且最优选是0.7至0.9的它的平均C

在另一子实施方案中，γ-羟基丁酸盐改进释放制剂包含立即释放部分和改进释放部分，其中：(a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述立即释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐；(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述改进释放部分释放它的小于20％的γ-羟基丁酸盐；以及(c)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

在一优选实施方案中，本发明的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂达到以下体外溶出特征：

(a)在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测量，特征在于溶解的γ-羟基丁酸盐的百分比是：

(i)在1小时时，40％至65％，

(ii)在3小时时，40％至65％，

(iii)在8小时时，47％至85％，

(iv)在10小时时，大于或等于60％，

(v)在16小时时，大于或等于80％，以及

(b)在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测量，特征在于溶解的γ-羟基丁酸盐的百分比是：

(i)在0.25小时时，43％至94％，

(ii)在0.35小时时，大于或等于65％，以及

(iii)在1小时时，大于或等于88％。

在一优选实施方案中，本发明的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂达到以下体外溶出特征：

(a)在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测量，特征在于溶解的γ-羟基丁酸盐的百分比是：

(i)在1小时时，40％至65％，

(ii)在3小时时，40％至65％，

(iii)在8小时时，大于或等于47％，

(iv)在10小时时，大于或等于60％，

(v)在16小时时，大于或等于80％，以及

(b)在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测量，特征在于溶解的γ-羟基丁酸盐的百分比是：

(i)在0.25小时时，43％至94％，

(ii)在0.35小时时，大于或等于65％，以及

(iii)在1小时时，大于或等于88％。

在另一优选实施方案中，本发明的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂达到以下体外溶出特征：

(a)在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测量，特征在于溶解的γ-羟基丁酸盐的百分比是：

(i)在1小时时，40％至65％，

(ii)在3小时时，40％至65％，

(iii)在8小时时，47％至85％，

(iv)在10小时时，大于或等于60％，

(v)在16小时时，大于或等于80％，以及

(b)在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测量，特征在于溶解的γ-羟基丁酸盐的百分比是：

(i)在1小时时，45％至67％，以及

(ii)在3小时时，大于或等于65％。

在另一优选实施方案中，本发明的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂达到以下体外溶出特征：

(a)在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测量，特征在于溶解的γ-羟基丁酸盐的百分比是：

(i)在1小时时，40％至65％，

(ii)在3小时时，40％至65％，

(iii)在8小时时，大于或等于47％，

(iv)在10小时时，大于或等于60％，

(v)在16小时时，大于或等于80％，以及

(b)在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测量，特征在于溶解的γ-羟基丁酸盐的百分比是：

(i)在1小时时，45％至67％，以及

(ii)在3小时时，大于或等于65％。

在另一子实施方案中，制剂达到以下体外溶出特征：(a)在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测量，特征在于溶解的γ-羟基丁酸盐的百分比是：(i)在1小时时，40％至65％，(ii)在3小时时，40％至65％，(iii)在8小时时，大于45％，以及(b)在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测量，特征在于溶解的γ-羟基丁酸盐的百分比是：(i)在0.5小时时，大于40％，以及(ii)在1小时时，大于85％。

或者，制剂可被描述为达到在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测量的体外溶出特征，其特征在于溶解的γ-羟基丁酸盐的百分比是：(i)在1小时时，40％至65％，(ii)在3小时时，40％至65％，以及(iii)在8小时时，大于45％。

在另一替代方案中，制剂可被描述为达到在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测量的体外溶出特征，其特征在于溶解的γ-羟基丁酸盐的百分比是：(i)在0.5小时时，大于40％，以及(ii)在1小时时，大于85％。

结构子实施方案

本发明的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂可以适于口服施用的任何剂型提供，包括片剂、胶囊、液体、口服溶解片剂等，但它们优选以干燥颗粒制剂(即颗粒剂、粉剂、包衣颗粒、微粒、丸粒、微球体等)形式提供在小袋或其他适合离散包装单元中。优选地，制剂呈粉剂形式。优选颗粒制剂将在施用之前即刻与优选是50mL的自来水混合。

优选地，γ-羟基丁酸盐呈羟丁酸钠形式。

在一个子实施方案中，制剂包含立即释放部分和改进释放部分，其中：(a)所述改进释放部分包含γ-羟基丁酸盐包衣颗粒；以及(b)所述立即释放部分和所述改进释放部分中的γ-羟基丁酸盐比率是10/90至65/35。

在一个子实施方案中，制剂包含立即释放部分和改进释放部分，其中：(a)改进释放部分包含γ-羟基丁酸盐包衣颗粒；以及(b)所述立即释放部分和所述改进释放部分中的γ-羟基丁酸盐比率是40/60至60/40。

在另一子实施方案中，制剂包含立即释放部分和改进释放部分，其中：(a)改进释放部分包含γ-羟基丁酸盐包衣颗粒；(b)所述改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒的包衣包含带有游离羧基的聚合物和具有等于或大于40℃的熔点的疏水性化合物；以及(c)所述立即释放部分和所述改进释放部分中的γ-羟基丁酸盐比率是10/90至65/35或40/60至60/40。

在另一子实施方案中，制剂包含立即释放部分和改进释放部分，其中：(a)所述改进释放部分包含γ-羟基丁酸盐包衣颗粒；(b)所述改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒的包衣包含带有游离羧基的聚合物和具有等于或大于40℃的熔点的疏水性化合物；(c)所述疏水性化合物与带有游离羧基的所述聚合物的重量比是0.4至4；(d)所述立即释放部分和所述改进释放部分中的γ-羟基丁酸盐比率是10/90至65/35或40/60至60/40；以及(e)所述改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒的包衣是所述微粒的重量的10至50％。

在另一子实施方案中，制剂包含立即释放部分和改进释放部分，其中：(a)所述改进释放部分包含γ-羟基丁酸盐包衣颗粒；(b)所述改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒的包衣包含具有5.5至6.97的触发pH的带有游离羧基的聚合物和具有等于或大于40℃的熔点的疏水性化合物；(c)所述疏水性化合物与带有游离羧基的所述聚合物的重量比是0.4至4；(d)所述立即释放部分和所述改进释放部分中的γ-羟基丁酸盐比率是10/90至65/35或40/60至60/40；以及(e)所述改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒的包衣是所述颗粒的重量的10至50％。

在刚刚先前子实施方案的一特别优选子实施方案中，带有游离羧基的聚合物包含100％1:1聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)和0％1:2聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)至2％1:1聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)和98％1:2聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)；并且疏水性化合物包含氢化植物油。

在一优选实施方案中，制剂包括赋形剂以改善颗粒制剂与自来水的混合物的粘度和可倾倒性。因此，除立即释放γ-羟基丁酸盐颗粒和改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒之外，颗粒制剂也包含一种或多种助悬剂或增粘剂或润滑剂。

优选助悬剂或增粘剂选自由以下组成的组：黄原胶、中等粘度羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物、微晶纤维素和瓜尔胶的混合物、中等粘度羟乙基纤维素、琼脂、海藻酸钠、海藻酸钠和海藻酸钙的混合物、结冷胶、ι、κ或λ等级角叉菜胶、以及中等粘度羟丙基甲基纤维素。

中等粘度羧甲基纤维素钠对应于在25℃下，对于2％水溶液羧，粘度大于200mPa·s且低于3100mPa·s的甲基纤维素钠等级。

中等粘度羟乙基纤维素对应于在25℃下，对于2％水溶液，粘度大于250mPa·s且低于6500mPa·s的羟乙基纤维素等级。中等粘度羟丙基甲基纤维素对应于在20℃下，对于2％水溶液，粘度大于80mPa·s且低于3800mPa·s的羟丙基甲基纤维素等级。

优选助悬剂或增粘剂是黄原胶，尤其是来自Kelco的Xantural 75

在一优选实施方案中，γ-羟基丁酸盐改进释放制剂包含1至15％的增粘剂或助悬剂，优选是制剂的2至10％，更优选是2至5％，并且最优选是2至3％。

在一优选实施方案中，γ-羟基丁酸盐改进释放制剂呈意图在施用之前分散于水中的粉剂形式，并且进一步包含1至15％的选自黄原胶、角叉菜胶和羟乙基纤维素的混合物，或黄原胶和角叉菜胶的混合物的助悬剂或增粘剂。

在一最优选实施方案中，γ-羟基丁酸盐改进释放制剂包含约1％的λ角叉菜胶或Viscarin PH209

对于4.5g剂量，增粘剂或助悬剂的替代性包装包括约50mg黄原胶(Xantural 75

在一优选实施方案中，除立即释放γ-羟基丁酸盐颗粒和改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒之外，γ-羟基丁酸盐改进释放制剂进一步包含润滑剂或助流剂。优选润滑剂和助流剂选自由以下组成的组：硬脂酸的盐，特别是硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，硬脂酸的酯，特别是单硬脂酸甘油酯或棕榈酸硬脂酸甘油酯，硬脂酸、甘油山嵛酸酯、硬脂基反丁烯二酸钠、滑石和胶体二氧化硅。

优选润滑剂或助流剂是硬脂酸镁。

润滑剂或助流剂可以0.1至5％的量用于颗粒制剂中。优选量是约0.5％。

最优选地，γ-羟基丁酸盐改进释放制剂包含约0.5％的硬脂酸镁。

一优选γ-羟基丁酸盐改进释放制剂进一步包含酸化剂。酸化剂帮助确保制剂在0.1N HCl中的释放特征将在混合之后持续至少15分钟保持大致上不变，此近似是在使制剂与自来水混合之后患者在耗用剂量之前可能需要的最大时长。

在一个特定子实施方案中，制剂是意图在施用之前分散于水中的粉剂，并且进一步包含优选处于本文叙述的重量百分比的酸化剂和助悬剂或增粘剂。

优选酸化剂选自由以下组成的组：苹果酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、硼酸、马来酸、磷酸、抗坏血酸、油酸、癸酸、辛酸和苯甲酸。在一优选实施方案中，酸化剂以1.2至15％，优选是1.2至10％，优选是1.2至5％存在于制剂中。优选酸化剂是酒石酸和苹果酸，其中苹果酸是最优选的。

当采用酒石酸时，它优选以1至10％、2.5至7.5％，或约5％的量加以采用。在一最优选实施方案中，γ-羟基丁酸盐改进释放制剂中的苹果酸的量是1.2至15％，优选是1.2至10％，优选是1.2至5％，并且最优选是1.6％或3.2％。

在一最优选实施方案中，改进释放γ羟基丁酸盐制剂中的苹果酸的量是约1.6％。

在一优选实施方案中，γ-羟基丁酸盐改进释放制剂呈意图在施用之前分散于水中的粉剂形式，并且进一步包含：

a)选自以下的助悬剂或增粘剂：黄原胶、中等粘度羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物、微晶纤维素和瓜尔胶的混合物、中等粘度羟乙基纤维素、琼脂、海藻酸钠、海藻酸钠和海藻酸钙的混合物、结冷胶、ι、κ或λ等级角叉菜胶、中等粘度羟丙基甲基纤维素及其混合物；和

b)选自以下的酸化剂：苹果酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、硼酸、马来酸、磷酸、抗坏血酸、油酸、癸酸、辛酸、苯甲酸及其混合物。

在一最优选实施方案中，γ-羟基丁酸盐改进释放制剂呈意图在施用之前分散于水中的粉剂形式，并且进一步包含：1.2至15％的选自苹果酸和酒石酸的酸化剂；以及1至15％的选自黄原胶、角叉菜胶和羟乙基纤维素的混合物，或黄原胶和角叉菜胶的混合物的助悬剂或增粘剂。

γ-羟基丁酸盐改进释放制剂优选包括立即释放γ-羟基丁酸盐部分和改进释放γ-羟基丁酸盐部分，并且在一特别优选实施方案中，制剂是包括多个立即释放γ-羟基丁酸盐颗粒和多个改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒的颗粒制剂。立即释放部分和改进释放部分中的γ-羟基丁酸盐摩尔比优选在0.11:1至1.86:1、0.17:1至1.5:1、0.25:1至1.22:1、0.33:1至1.22:1、0.42:1至1.22:1、0.53:1至1.22:1、0.66:1至1.22:1、0.66:1至1.5:1、0.8:1至1.22:1的范围内，并且优选是约1:1。立即释放部分中的γ-羟基丁酸盐相对于制剂中的γ-羟基丁酸盐的总和的摩尔百分比优选在10％至65％、15至60％、20至55％、25至55％、30至55％、35至55％、40至55％、40至60％，或45至55％，优选在40％至60％的范围内。在一优选实施方案中，立即释放部分中的γ-羟基丁酸盐相对于制剂中的γ-羟基丁酸盐的总和的摩尔百分比是约50％。改进释放部分中的γ-羟基丁酸盐相对于制剂中的γ-羟基丁酸盐的总和的摩尔百分比优选在90％至35％、85至40％、80至45％、75至45％、70至45％、65至45％、60至45％、60至40％，或55至45％，优选在60％至40％的范围内。在一优选实施方案中，改进释放部分中的γ-羟基丁酸盐相对于制剂中的γ-羟基丁酸盐的总和的摩尔比是约50％。IR微粒相对于IR微粒和MR微粒的总重量的重量百分比优选在7.2％至58.2％、11.0％至52.9％、14.9％至47.8％、18.9％至47.8％、23.1％至47.8％、27.4％至47.8％、31.8％至47.8％、31.8％至52.9％，或36.4％至47.8％的范围内。在其他实施方案中，IR微粒相对于IR微粒和MR微粒的总重量的重量百分比优选在5.9％至63.2％、9.1％至58.1％、12.4％至53.1％、19.9％至53.1％、19.6％至53.1％、23.4％至53.1％、27.4％至53.1％、27.4％至58.1％，优选在31,7％至53.1％的范围内。

在一优选实施方案中，成品制剂在由80.75％w/w的羟丁酸钠、4.25％w/w的聚维酮K30(Povidone K30)和15％的具有约95微米至450微米的体积平均直径的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含它的50％的羟丁酸钠内含物，并且在由以下组成的改进释放颗粒中包含它的50％的羟丁酸钠内含物：10.5％w/w的具有约95微米至约450微米的体积平均直径的微晶纤维素球，其被层置以与3％w/w的Povidone

在一优选实施方案中，成品制剂在由80.75％w/w的羟丁酸钠、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的具有约95微米至170微米的体积平均直径的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含它的50％的羟丁酸钠内含物，并且在由以下组成的改进释放颗粒中包含它的50％的羟丁酸钠内含物：10.5％w/w的具有约95微米至约170微米的体积平均直径的微晶纤维素球，其被层置以与3％w/w的Povidone

在一优选实施方案中，成品制剂在由80.75％w/w的羟丁酸钠、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的具有约95微米至约450微米的体积平均直径的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含它的50％的羟丁酸钠内含物，并且在由以下组成的改进释放颗粒中包含它的50％的羟丁酸钠内含物：11.3％w/w的具有约95微米至约450微米的体积平均直径的微晶纤维素球，其被层置以与3.2％w/w的Povidone

在一优选实施方案中，成品制剂在由80.75％w/w的羟丁酸钠、4.25％w/w的Povidone

在一优选实施方案中，成品制剂在由80.75％w/w的γ-羟基丁酸的钾盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的具有约95微米至约450微米的体积平均直径的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含它的50％的γ-羟基丁酸盐内含物，并且在由以下组成的改进释放颗粒中包含它的50％的γ-羟基丁酸盐内含物：10.5％w/w的具有约95微米至约450微米的体积平均直径的微晶纤维素球，其被层置以与3％w/w的Povidone

在一优选实施方案中，成品制剂在由80.75％w/w的γ-羟基丁酸的钾盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的具有约95微米至约170微米的体积平均直径的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含它的50％的γ-羟基丁酸盐内含物，并且在由以下组成的改进释放颗粒中包含它的50％的γ-羟基丁酸盐内含物：10.5％w/w的具有约95微米至约170微米的体积平均直径的微晶纤维素球，其被层置以与3％w/w的Povidone

在一优选实施方案中，成品制剂在由80.75％w/w的γ-羟基丁酸的钾盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的具有约95微米至约450微米的体积平均直径的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含它的16.7％的γ-羟基丁酸盐内含物，在由80.75％w/w的γ-羟基丁酸的镁盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的具有约95微米至约450微米的体积平均直径的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含它的16.7％的γ-羟基丁酸盐内含物，在由80.75％w/w的γ-羟基丁酸的钙盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的具有约95微米至约450微米的体积平均直径的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含它的16.7％的γ-羟基丁酸盐内含物，并且在由以下组成的改进释放颗粒中包含它的50％的γ-羟基丁酸盐内含物：10.5％w/w的具有约95微米至约450微米的体积平均直径的微晶纤维素球，其被层置以与3％w/w的Povidone

在一优选实施方案中，成品制剂在由80.75％w/w的γ-羟基丁酸的钾盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的具有约95微米至约170微米的体积平均直径的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含它的16.7％的γ-羟基丁酸盐内含物，在由80.75％w/w的γ-羟基丁酸的镁盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的具有约95微米至约170微米的体积平均直径的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含它的16.7％的γ-羟基丁酸盐内含物，在由80.75％w/w的γ-羟基丁酸的钙盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的具有约95微米至约170微米的体积平均直径的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含它的16.7％的γ-羟基丁酸盐内含物，并且在由以下组成的改进释放颗粒中包含它的50％的γ-羟基丁酸盐内含物：10.5％w/w的具有约95微米至约170微米的体积平均直径的微晶纤维素球，其被层置以与3％w/w的Povidone

在一优选实施方案中，成品制剂在由80.75％w/w的γ-羟基丁酸的钾盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的具有约95微米至约450微米的体积平均直径的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含它的50％的γ-羟基丁酸盐内含物，并且在由以下组成的改进释放颗粒中包含它的50％的γ-羟基丁酸盐内含物：10.5％w/w的具有约95微米至约450微米的体积平均直径的微晶纤维素球，其被层置以与3％w/w的Povidone

在一优选实施方案中，成品制剂在由80.75％w/w的γ-羟基丁酸的钾盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的具有约95微米至约170微米的体积平均直径的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含它的50％的γ-羟基丁酸盐内含物，并且在由以下组成的改进释放颗粒中包含它的50％的γ-羟基丁酸盐内含物：10.5％w/w的具有约95微米至约170微米的体积平均直径的微晶纤维素球，其被层置以与3％w/w的Povidone

立即释放部分的其他特征

制剂的立即释放部分可采用当被摄取时能够达到γ-羟基丁酸盐的立即释放的任何形式。举例来说，当制剂是颗粒制剂时，所述制剂可包括未改进“原始”γ-羟基丁酸盐、快速溶解性γ-羟基丁酸盐颗粒、包含由含有诸如聚维酮的粘合剂的γ-羟基丁酸盐装载层覆盖的核心的颗粒或微粒。

IRγ-羟基丁酸盐颗粒或颗粒可使用适于产生所需颗粒的任何制造方法来制备，包括：

·优选以熔融状态喷雾的γ-羟基丁酸盐的凝聚，诸如Glatt ProCell

·γ-羟基丁酸盐任选与一种或多种生理上可接受的赋形剂一起挤出和球化，

·γ-羟基丁酸盐任选与一种或多种生理上可接受的赋形剂一起湿式粒化，

·γ-羟基丁酸盐任选与一种或多种生理上可接受的赋形剂一起压紧，

·γ-羟基丁酸盐任选与一种或多种生理上可接受的赋形剂一起粒化和球化，所述球化例如在配备有转子的流化床设备中，特别是使用Glatt CPS

·γ-羟基丁酸盐任选与一种或多种生理上可接受的赋形剂一起例如在配备有锯齿形过滤器的流化床型设备中，特别是使用Glatt MicroPx

·例如在任选配备有分隔管或Wurster管的流化床设备中将呈于水性或有机溶剂中的分散液或溶液形式的γ-羟基丁酸盐任选与一种或多种生理上可接受的赋形剂一起喷雾在核心上。

优选地，制剂的立即释放部分呈包含立即释放γ-羟基丁酸盐和任选药学上可接受的赋形剂的微粒形式。在一优选实施方案中，立即释放γ-羟基丁酸盐微粒具有10至1000微米，优选是95至600微米，更优选是150至400微米的体积平均直径D(4,3)。最优选地，它们的体积平均直径是约270微米。

本发明的优选立即释放γ-羟基丁酸盐颗粒包含核心和沉积在所述核心上的含有γ-羟基丁酸盐的分层。核心可为选自由以下组成的组的任何颗粒：

·乳糖、蔗糖(诸如来自Tereos的Compressuc

·复合球体或颗粒，例如包含蔗糖和淀粉的糖球(诸如来自NP Pharm的Suglets

核心也可包含其他药学上可接受的赋形剂颗粒，诸如羟丙基纤维素颗粒(诸如来自Aqualon Hercules的Klucel

根据本发明的一特定实施方案，核心是糖球或微晶纤维素球，诸如由Pharmatrans销售的Cellets

核心优选具有约95至约450微米，优选是约95至约170微米，最优选是约140微米的平均体积直径。

沉积于核心上的分层包含立即释放γ-羟基丁酸盐。优选地，分层也包含粘合剂，其可选自由以下组成的组：

·低分子量羟丙基纤维素(诸如来自Aqualon-Hercules的Klucel

·低分子量聚乙烯吡咯烷酮(或聚维酮)(诸如来自ISP的Plasdone

·右旋糖、预胶凝淀粉、麦芽糖糊精；及其混合物。

低分子量羟丙基纤维素对应于具有小于800,000g/mol，优选小于或等于400,000g/mol，并且特别是小于或等于100,000g/mol的分子量的羟丙基纤维素等级。低分子量羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)对应于对于2％水溶液和在20℃下，溶液粘度小于或等于1,000mPa·s，优选小于或等于100mPa·s，并且特别是小于或等于15mPa·s的羟丙基甲基纤维素等级。低分子量聚乙烯吡咯烷酮(或聚维酮)对应于具有小于或等于1,000,000g/mol，优选小于或等于800,000g/mol，并且特别是小于或等于100,000g/mol的分子量的聚乙烯吡咯烷酮等级。

优选地，粘合剂选自低分子量聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮(例如来自ISP的Plasdone

优选粘合剂是聚维酮K30或K29/32，尤其是来自ISP的Plasdone

粘合剂的优选量是相对于γ-羟基丁酸盐和粘合剂的总质量，5％粘合剂。

沉积在核心上的分层可占立即释放γ-羟基丁酸盐颗粒的总重量的至少10重量％，并且甚至大于20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90重量％。最优选地，沉积在核心上的分层占立即释放γ-羟基丁酸盐颗粒的重量的约85％。

根据一优选实施方案，立即释放颗粒包含80.75％w/w的γ-羟基丁酸盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的微晶纤维素球。

根据一优选实施方案，立即释放颗粒包含80.75％w/w的γ-羟基丁酸盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的具有约95微米至约450微米的体积平均直径的微晶纤维素球。

根据一优选实施方案，立即释放颗粒包含80.75％w/w的γ-羟基丁酸盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的具有约95微米至约170微米的体积平均直径的微晶纤维素球。

根据一优选实施方案，立即释放颗粒包含80.75％w/w的羟丁酸钠、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的微晶纤维素球。

根据另一优选实施方案，立即释放颗粒包含80.75％w/w的γ-羟基丁酸的钾盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的微晶纤维素球。

根据另一优选实施方案，立即释放颗粒包含80.75％w/w的γ-羟基丁酸的钙盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的微晶纤维素球。

根据另一优选实施方案，立即释放颗粒包含80.75％w/w的γ-羟基丁酸的镁盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的微晶纤维素球。

根据另一实施方案，立即释放颗粒通过以下方式来制造：将γ-羟基丁酸盐和聚维酮K30溶解于40/60w/w水/乙醇的混合物中，以及将所得溶液喷雾于微晶纤维素球的表面上。

改进释放部分的其他特征

改进释放部分可为提供γ-羟基丁酸盐的所需体外溶出特征的任何制剂。改进释放部分优选包含改进释放颗粒，其通过用抑制γ-羟基丁酸盐的立即释放的包衣(或包衣薄膜)包衣立即释放γ-羟基丁酸盐颗粒来获得。在一个子实施方案中，改进释放部分包含颗粒，所述颗粒包含：(a)惰性核心；(b)包衣；和(c)包含插入所述核心与所述包衣之间的γ羟基丁酸盐的分层。

在一优选实施方案中，改进释放部分包含时间依赖性释放机理和pH依赖性释放机理。

在一优选实施方案中，包衣薄膜包含至少一种带有游离羧基的聚合物和至少一种优选特征在于熔点等于或大于40℃的疏水性化合物。

带有游离羧基的聚合物优选选自：(甲基)丙烯酸/(甲基)丙烯酸烷酯共聚物，或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，或A、B或C型甲基丙烯酸共聚物、带有游离羧基的纤维素衍生物，优选是乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁二酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸偏苯三甲酸纤维素、乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素，聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、玉米蛋白、虫胶、海藻酸盐及其混合物。

在一优选实施方案中，甲基丙烯酸共聚物选自由以下组成的组：1:1聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)或Eudragit

在一优选实施方案中，带有游离羧基的聚合物选自由以下组成的组：1:1甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、1:2甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，及其混合物。

在另一子实施方案中，包衣包含带有游离羧基的聚合物，其中所述游离羧基在pH7.5下大致上离子化。

具有等于或大于40℃的熔点的疏水性化合物可选自由以下组成的组：氢化植物油、植物蜡、黄蜡、白蜡、微晶蜡、羊毛脂、无水乳脂、硬脂栓剂基质、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、聚甘油二异硬脂酸酯、甘油与脂肪酸的二酯或三酯，及其混合物。

甚至更优选地，具有等于或大于40℃的熔点的疏水性化合物选自以下产品的群组：氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油、小烛树蜡、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、黄蜡、硬脂或适用作栓剂基质的脂肪、无水乳脂、羊毛脂、棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、月桂基聚乙二醇甘油酯、聚甘油二异硬脂酸酯、二乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、ω3脂肪酸及其混合物。一特别优选产品子组包含氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油、小烛树蜡、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、蜂蜡、氢化聚1-癸烯、棕榈蜡(carnaubawax)及其混合物。

在实践中，以及不限于此，优选的是具有等于或大于40℃的熔点的疏水性化合物选自以以下商标销售的产品的群组：Dynasan

一特别适合包衣由氢化植物油和甲基丙烯酸共聚物的混合物组成。各组分的精确结构和量以及涂覆于颗粒的包衣的量控制释放速率和释放触发。

在一特定实施方案中，包衣包含具有等于或大于40℃的熔点的疏水性化合物和带有游离羧基的聚合物，其以0.4或0.5至4，优选是0.6或0.67至2.5，最优选是0.6或0.67至2.33；最优选是约1.5的重量比存在。

一特别适合包衣由处于以下重量比的氢化植物油和触发释放的理论pH是6.5直至6.97的甲基丙烯酸共聚物的混合物组成：0.4或0.5至4，优选是0.6或0.67至2.5，最优选是0.6或0.67至2.33；最优选是约1.5。

改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒优选具有100至1200微米、100至500微米、200至800微米，并且优选是约320微米的体积平均直径。

以重量计，包衣可优选占改进释放包衣颗粒的总重量的10至50％、15至45％、20至40％或25至35％。优选地，以重量计，包衣占改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒的总重量的25-30％。

在一优选实施方案中，改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒的包衣层通过以下方式来获得：特定来说在流化床设备中将包含如先前定义的包衣组合物的溶液、混悬液或分散液喷雾于立即释放γ-羟基丁酸盐颗粒，特别是如先前所述立即释放γ-羟基丁酸盐颗粒上。优选地，包衣通过以下方式来形成：在配备有Wurster管或分隔管的流化床中以及根据向上喷雾定向或底部喷雾，对包衣赋形剂于热的异丙醇中的溶液进行喷雾。

根据一优选实施方案，改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒由以下组成：10.5％w/w的具有约95微米至约450微米的体积平均直径的微晶纤维素球，其被层置以与3％w/w的Povidone

根据一优选实施方案，改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒由以下组成：10.5％w/w的具有约95微米至约170微米的体积平均直径的微晶纤维素球，其被层置以与3％w/w的Povidone

根据一优选实施方案，改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒由以下组成：10.5％w/w的具有约95微米至约450微米的体积平均直径的微晶纤维素球，其被层置以与3％w/w的Povidone

根据一优选实施方案，改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒由以下组成：10.5％w/w的具有约95微米至约170微米的体积平均直径的微晶纤维素球，其被层置以与3％w/w的Povidone

根据另一优选实施方案，改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒由以下组成：11.3％w/w的具有约95微米至约450微米的体积平均直径的微晶纤维素球，其被层置以与3.2％w/w的Povidone

根据另一优选实施方案，改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒由以下组成：11.3％w/w的具有约95微米至约170微米的体积平均直径的微晶纤维素球，其被层置以与3.2％w/w的Povidone

根据另一优选实施方案，改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒由以下组成：11.3％w/w的具有约95微米至约450微米的体积平均直径的微晶纤维素球，其被层置以与3.2％w/w的Povidone

根据另一优选实施方案，改进释放γ-羟基丁酸盐颗粒由以下组成：11.3％w/w的具有约95微米至约170微米的体积平均直径的微晶纤维素球，其被层置以与3.2％w/w的Povidone

包装

γ-羟基丁酸盐改进释放制剂优选提供在包含颗粒制剂的小袋或棒条包装中。小袋剂优选可以包含在数量方面等效于0.5g、1.0g、1.5g、3.0g、4.5g、6.0g、7.5g、9.0g、10.5g和/或12g羟丁酸钠的γ-羟基丁酸盐的若干不同剂量获得。视所需剂量而定，可打开这些小袋中的一者或多者，并且使它的内含物与自来水混合以提供每晚剂量的γ-羟基丁酸盐。

治疗方法

本发明进一步提供一种治疗有需要的人受试者的可用γ-羟基丁酸盐治疗的病症的方法，其包括以本发明制剂向所述人口服施用等效于3.0至12.0g羟丁酸钠的单次就寝时间每日剂量数量的γ-羟基丁酸盐。本发明进一步提供通过以下方式来治疗1型和/或2型嗜睡病的方法：在就寝时间口服施用治疗有效量的本发明的特征在于具有新型γ-羟基丁酸盐药代动力学或溶出性质的γ-羟基丁酸盐制剂。本发明的改进释放制剂有效用以治疗1型或2型嗜睡病，其中对嗜睡病的所述治疗被定义为减轻过度日间困倦或降低猝倒发作的频率。治疗有效量优选包括3.0至12.0g羟丁酸钠，更优选是至9.0g羟丁酸钠，并且最优选是4.5、6.0、7.5或9.0g羟丁酸钠的等效量。治疗的有效性可通过以下准则中的一者或其任何组合来度量：

·使平均睡眠潜伏期增加，优选如根据觉醒维持测试(MWT)所确定

·使对困倦的临床总体印象(CGI)评级改善

·使猝倒发作次数(NCA)降低，优选根据睡眠和症状每日日记中的猝倒频率条目确定

·使夜间睡眠障碍(DNS)、夜间搅扰事件或不利呼吸事件减少，如通过对睡眠片段化的多导睡眠描记(PSG)量度所确定

·使过度日间困倦(EDS)减轻，优选如通过爱普沃斯困倦量表(EpworthSleepiness Scale，ESS)根据患者报告所测量

·使日间困倦减轻，如基于对觉醒的EEG量度通过觉醒维持测试所测量

·使从N/2至N/3以及REM睡眠至醒来和N1睡眠的PSG过渡段缩短(如通过C Iber,SAncoli-Israel,A Chesson,SF Quan.The AASM Manual for the Scoring of Sleep andAssociated Events.Westchester,IL:American Academy of Sleep Medicine；2007所确定)。

·使唤醒或醒来的次数降低，优选根据如由美国睡眠医学学会定义的PSG获得

·使睡眠质量改善，优选根据以下中的一者或多者获得：(i)睡眠和症状每日日记，(ii)关于睡眠质量的视觉模拟量表(VAS)和睡眠日记，和(iii)关于睡眠的精力恢复性质的VAS

·使NT1嗜睡病患者的入睡前幻觉(HH)或睡眠性麻痹(SP)症状减轻，优选如根据睡眠和症状每日日记所测量

本发明的另一目标是一种用于治疗有需要的人受试者的可用羟丁酸钠治疗的病症的本发明改进释放制剂，所述制剂以等效于3.0至12.0g羟丁酸钠的单次就寝时间每日剂量向所述人口服施用。

本发明的另一目标是一种用于治疗嗜睡病情况下的猝倒或嗜睡病情况下的过度日间困倦(“EDS”)的本发明改进释放制剂，所述制剂以等效于3.0至12.0g羟丁酸钠的单次就寝时间每日剂量向所述人受试者口服施用。

特定来说，相较于由以立即释放液体溶液形式在t

a)使猝倒发作次数降低；

b)当根据爱普沃斯困倦量表测量时，使日间困倦减轻；

c)使日间困倦减轻，如基于对觉醒的EEG量度通过觉醒维持测试所测量；

d)使所述受试者的对困倦的临床总体印象(CGI)评级改善；

e)使夜间搅扰事件或不利呼吸事件减少，如通过多导睡眠描记(PSG)所确定；

f)使入睡前幻觉减轻；

g)使睡眠性麻痹减轻；

h)使MWT睡眠潜伏期增加；

i)使从N2至N3以及REM睡眠至醒来和N1睡眠的PSG过渡段缩短；

j)使NT1和/或NT2受试者的唤醒次数降低，根据PSG所获得；

k)使NT1和/或NT2受试者的睡眠质量和睡眠的精力恢复性质改善，如根据视觉模拟量表(VAS)所测量；

l)使醒来的次数降低；或

m)其任何组合。

在一优选实施方案中，如通过先前准则中的任一者或其组合所度量，本发明的治疗比每晚两次施用，其中第二剂量在第一剂量之后4小时施用的相等剂量的立即释放羟丁酸钠液体溶液优越。

本发明进一步提供一种治疗1型或2型嗜睡病的方法，其中相较于由在t

额外实施方案

在一个额外实施方案中，本发明提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中(a)当在根据USP38<711>的溶出设备2中在900mL0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，以及(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时和3小时时所述制剂释放它的10％至65％的γ-羟基丁酸盐。

在第二额外实施方案中，本发明提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中(a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时和3小时时所述制剂释放它的10％至65％的γ-羟基丁酸盐，以及(c)在始于750mL 0.1N盐酸中持续2小时，接着转换成950mL 0.05M调节至pH 6.8的磷酸二氢钾缓冲液，在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下进行的溶出度检查中，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

在第三额外实施方案中，本发明提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中(a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时以及在3小时时所述制剂释放它的10％至65％的γ-羟基丁酸盐，(c)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在10小时时所述制剂释放它的大于60％的γ-羟基丁酸盐，以及(d)在始于750mL 0.1N盐酸中持续2小时，接着转换成950mL 0.05M调节至pH 6.8的磷酸二氢钾缓冲液，在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下进行的溶出度检查中，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

在第四额外实施方案中，本发明提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中(a)当在根据USP38<711>的溶出设备2中在900mL0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时时所述制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，以及(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时和3小时时所述制剂释放它的40％至65％的γ-羟基丁酸盐。

在第五额外实施方案中，本发明提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中(a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时时所述制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时和3小时时所述制剂释放它的40％至65％的γ-羟基丁酸盐，以及(c)在始于750mL 0.1N盐酸中持续2小时，接着转换成950mL 0.05M调节至pH 6.8的磷酸二氢钾缓冲液，在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下进行的溶出度检查中，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

在第六额外实施方案中，本发明提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中(a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在3小时时所述制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时以及在3小时时所述制剂释放它的40％至65％的γ-羟基丁酸盐，(c)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在10小时时所述制剂释放它的大于60％的γ-羟基丁酸盐，以及(d)在始于750mL 0.1N盐酸中持续2小时，接着转换成950mL 0.05M调节至pH 6.8的磷酸二氢钾缓冲液，在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下进行的溶出度检查中，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

在第七额外实施方案中，本发明提供一种优选包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中(a)当在根据USP38<711>的溶出设备2中在900mL0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，以及(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时和3小时时所述制剂释放它的40％至65％的γ-羟基丁酸盐。

在第八额外实施方案中，本发明提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中(a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时和3小时时所述制剂释放它的40％至65％的γ-羟基丁酸盐，以及(c)在始于750mL 0.1N盐酸中持续2小时，接着转换成950mL 0.05M调节至pH 6.8的磷酸二氢钾缓冲液，在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下进行的溶出度检查中，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

在第九额外实施方案中，本发明提供一种包含立即释放部分和改进释放部分的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂，其中(a)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL0.05M pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时所述制剂释放它的至少80％的γ-羟基丁酸盐，(b)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL 0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在1小时时以及在3小时时所述制剂释放它的40至65％的γ-羟基丁酸盐，(c)当在根据USP 38<711>的溶出设备2中在900mL0.1N盐酸中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测试时，在10小时时所述制剂释放它的大于60％的γ-羟基丁酸盐，以及(d)在始于750mL 0.1N盐酸中持续2小时，接着转换成950mL 0.05M调节至pH 6.8的磷酸二氢钾缓冲液，在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下进行的溶出度检查中，在3小时时所述改进释放部分释放它的大于80％的γ-羟基丁酸盐。

表1a-表1d提供羟丁酸钠IR微粒、MR微粒以及IR微粒和MR微粒的混合物的定性和定量组成。显示IR微粒和MR微粒的定性和定量组成的微粒物理结构描绘于图1中。

简要来说，如下制备羟丁酸钠立即释放(IR)微粒：将1615.0g羟丁酸钠和85.0g聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮K30-来自ISP的Plasdone

如下制备羟丁酸钠改进释放(MR)微粒：在78℃下将22.8g C型甲基丙烯酸共聚物(Eudragit

如下制备含有MR微粒和IR微粒的50:50(以它们的羟丁酸钠含量计)混合物的成品组合物：将353.36g以上IR微粒、504.80g以上MR微粒、14.27g苹果酸(D/L苹果酸)、6.34g黄原胶(来自Kelco的Xantural

表1a：IR微粒的组成

表1b：MR微粒的组成

表1c：定性成品组成

表1d：定量成品组成

在实施例1bis中描述实施例1中所述的制剂的一替代性制剂。

羟丁酸钠立即释放(IR)微粒通过用顶面包衣层包衣实施例1中所述的IR微粒来制备。如下制备微粒：将170.0羟丙基纤维素(来自Hercules的Klucel

如实施例1中所述制备羟丁酸钠改进释放(MR)微粒(参见表1b)。

如下制备含有MR微粒和IR微粒的50:50(基于它们的羟丁酸钠含量)混合物的成品组合物：将412.22g以上IR微粒、530.00g以上MR微粒、29.96g苹果酸(D/L苹果酸)、4.96g黄原胶(来自Kelco的Xantural

表1bis-a：IR微粒的组成

表1bis-b：定性成品组成

表1bis-c：定量成品组成

相较于实施例1中所述的成品组合物，这个替代性组合物具有以下特征：MR微粒相同，IR微粒相同但具有顶面包衣，苹果酸的量增加，仅有一种助悬剂(黄原胶)以及存在助流剂。

来自实施例1和1bis的成品组合物展现大致上相同体外溶出特征(参见图7和图8)。

使用USP设备2，在0.1N HCl溶出介质中测定每个容器对应于2250mg羟丁酸钠的2786mg实施例1的IR微粒的溶出特征。使溶出介质温度维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在100rpm下。IR微粒的释放特征显示于图2和表2a中。在1小时时，所有羟丁酸钠都被释放。

表2a.根据实施例1制备的IR羟丁酸钠微粒在0.1N HCl中的羟丁酸钠释放百分比

使用USP设备2，在0.1N HCl溶出介质中测定每个容器对应于2250mg羟丁酸钠的3096mg实施例1bis的IR微粒的溶出特征。使溶出介质温度维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在100rpm下。IR微粒的释放特征显示于图2和表2b中。在1小时时，所有羟丁酸钠都被释放。

表2b.根据实施例1bis制备的IR羟丁酸钠微粒在0.1N HCl中的羟丁酸钠释放百分比

使49.1g来自实施例1的MR微粒与0.5g硬脂酸镁(来自Peter Graven)和0.25g胶体二氧化硅(来自Evonik的Aerosil

在750mL 0.1N HCl介质中2小时之后，将6.5g磷酸二氢钾添加至溶出容器中。接着根据需要通过添加NaOH和水来将pH和体积分别调节至6.8和950mL。在pH和体积调节之后，溶出介质中的磷酸钾浓度等于0.05M。

MR微粒的释放特征显示于图3和表2c中。在2小时期间，在0.1N HCl溶出介质中，羟丁酸钠未被释放。在转换成pH 6.8溶出介质之后，所有羟丁酸钠都在30分钟内被释放。

表2c.根据实施例1制备的MR羟丁酸钠微粒在两种依序溶出介质(0.1HCl持续2小时，接着是pH 6.8磷酸盐缓冲液)中的羟丁酸钠释放百分比

图4用Supernus USP 8,193,211图3中报道的MR微粒的溶出特征叠加实施例1的MR微粒的溶出特征。它显示溶出特征不同，并且在3小时时本发明的MR微粒释放它们的大于80％的羟丁酸钠，而Supernus USP 8,193,211图3中所述的MR微粒并非如此，并且展现慢得多的释放特征。

使用USP设备2，在900mL去离子水中测定数量等效于4.5g羟丁酸钠的根据实施例1的成品组合物的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度固定在50rpm下。释放特征显示于图5和表2d中。羟丁酸钠IR部分在15分钟内溶解。羟丁酸钠从改进释放部分的释放在约4小时之后开始，其中在6小时时释放总剂量的90％。

表2d.根据实施例1制备的羟丁酸钠成品组合物在去离子水中的羟丁酸钠释放百分比

实施例1的成品制剂的释放特征相对于USP 2012/0076865图2中报道的释放特征的叠加图显示于图6中。它显示溶出特征不同。USP 2012/0076865图2中所述的制剂在立即释放部分溶出之后不展现迟滞期。

以下在表2e中描述根据实施例1制备的不同批次的改进释放(MR)微粒在900mL0.1N HCl溶出介质中获得的体外释放特征。使用USP设备2测定每个容器对应于2250mg羟丁酸钠的4040mg微粒的溶出特征。使溶出介质温度维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在100rpm下。

表2e.由实施例1的不同制造批次的MR颗粒获得的在0.1NHCl溶出介质中的羟丁酸钠释放百分比

如实施例1中所述制备的三个批次的包含IR微粒(50％w/w羟丁酸钠剂量)和MR微粒(50％w/w羟丁酸钠剂量)的成品组合物在0.1NHCl中获得的体外释放特征提供在表2f中。每个容器的羟丁酸钠剂量分别是4.5g、6g和7.5g，并且使用USP设备2在900mL 0.1N HCl溶出介质中测定溶出。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度固定在100rpm下。将单次剂量单位倾倒于装有50mL自来水的容器中。在5分钟之后，将混悬液倾倒于装有840mL 0.1N HCl溶出介质的溶出容器中。10mL水用于冲洗容器，并且添加至溶出容器中。

表2f.根据实施例1制备的三个批次的成品组合物在0.1N HCl溶出介质中的羟丁酸钠释放百分比

图7和表2g描绘使用USP设备2以900mL在0.1N HCl溶出介质中对四个成品组合物(两个根据实施例1制备，并且两个根据实施例1bis制备)测定的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度固定在100rpm下。它显示本发明的组合物在1小时和3小时时释放它的10至65％的羟丁酸钠，并且在10小时时释放大于60％。

表2g.四个批次的成品组合物(两个根据实施例1制备，并且两个根据实施例1bis制备)在0.1N HCl溶出介质中的羟丁酸钠释放百分比

Nd：未测定

图8和表2h描绘使用USP设备2在900mL pH 6.8磷酸盐缓冲液溶出介质中对根据实施例1或1bis制备的四个成品组合物测定的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度固定在100rpm下。它显示在3小时时，本发明的组合物释放它的超过80％的羟丁酸钠。

表2h.四个批次的成品组合物(两个根据实施例1制备，并且两个根据实施例1bis制备)在pH 6.8磷酸盐缓冲液溶出介质中的羟丁酸钠释放百分比

Nd：未测定

图9和表2i描绘根据实施例1制备的一批MR微粒在0.1N HCl中的溶出特征。使用USP设备2测定每个容器对应于2250mg羟丁酸钠的4040mg微粒的溶出特征。使溶出介质温度维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在75或100rpm下。

表2i.根据实施例1制备的MR微粒在0.1N HCl溶出介质中的羟丁酸钠释放百分比

图10和表2j描绘根据实施例1制备的成品组合物在0.1N HCl中的溶出特征。每个容器的剂量是4.5g，并且使用USP设备2在900mL溶出介质中测定溶出。使溶出介质温度维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在75或100rpm下。

将单次剂量单位倾倒于装有50mL自来水的容器中。在5分钟之后，将混悬液倾倒于装有840mL 0.1N HCl介质的溶出容器中。10mL水用于冲洗容器，并且添加至溶出容器中。

表2j.根据实施例1制备的成品组合物在0.1N HCl溶出介质中的羟丁酸钠释放百分比

根据FDA 2003年3月关于口服施用药物产品的生物利用度和生物等效性研究的行业指导-总则中所述的原则，在健康人志愿者中在体内进行药代动力学测试。所有测试都在食用标准化晚餐之后2小时在受试者中进行。

相比于

表3a.实施例1bis的成品组合物相对于

表3b.实施例1bis的成品组合物和

NC：未计算

也测试单次6g剂量的根据实施例1bis产生的成品组合物的药代动力学特征，并且发现与4.5g剂量具有类似药代动力学特征。图12提供单次4.5g或6g剂量的根据实施例1bis的成品组合物在相同7名受试者中的药代动力学特征比较。也获得7.5g剂量的根据实施例1bis产生的成品制剂的药代动力学特征。图13和表3c提供关于单次4.5g、6g和7.5g剂量的数据，其显示与剂量规格相关的对T

表3c.4.5g、6g和7.5g根据实施例1bis产生的成品组合物的药代动力学参数

图14和表3d将对7.5g根据实施例1bis的成品组合物获得的药代动力学参数AUC

表3d.7.5g根据实施例1bis产生的成品组合物相较于2x4.5g

表4a-表4d提供IR微粒、MR微粒以及IR微粒和MR微粒的混合物的定性和定量组成。显示IR微粒和MR微粒的定性和定量组成的微粒物理结构描绘于图15中。

简要来说，如下制备羟丁酸钠立即释放(IR)微粒：将1615.0g羟丁酸钠和85.0g聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮K30-来自ISP的Plasdone

如下制备羟丁酸钠改进释放(MR)微粒：在78℃下将4.0g C型甲基丙烯酸共聚物(Eudragit

如下制备含有MR微粒和IR微粒的50:50(以它们的羟丁酸钠含量计)混合物的成品组合物：将27.86g IR微粒、37.15g MR微粒、1.13g苹果酸(D/L苹果酸)、0.50g黄原胶(来自Kelco的Xantural

表4a：IR微粒的组成

表4b：MR微粒的组成

表4c：定性成品组成

表4d：定量成品组成

在实施例4bis中描述实施例4的一替代性制剂。羟丁酸钠立即释放(IR)微粒通过用顶面包衣层包衣实施例4中所述的IR微粒来制备。如下制备IR微粒：将170.0羟丙基纤维素(来自Hercules的Klucel

如实施例4中所述制备羟丁酸钠改进释放(MR)微粒(参见表4b)。

如下制备含有MR微粒和IR微粒的50:50(基于羟丁酸钠含量计算)混合物的成品组合物：将424.99g以上IR微粒、509.98g以上MR微粒、30.89g苹果酸(D/L苹果酸)、4.93g黄原胶(来自Kelco的Xantural

表4bis-a：IR微粒的组成

表4bis-b：定性成品组成

表4bis-c：定量成品组成

相较于实施例4中所述的成品组合物，这个替代性组合物具有以下特征：MR微粒相同，IR微粒相同但具有顶面包衣，苹果酸的量增加，仅有一种助悬剂(黄原胶)以及存在助流剂。

使49.1g来自实施例4的MR微粒与0.5g硬脂酸镁(来自Peter Greven)和0.25g胶体二氧化硅(来自Evonik的Aerosil

使用USP设备2测定每个容器对应于2250mg羟丁酸钠的3770mg混合物的溶出特征。使溶出介质温度维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在75rpm下。

在750mL 0.1N HCl溶出介质中2小时之后，在溶出容器中添加6.5g磷酸二氢钾。接着将pH和体积分别调节至6.8和950mL。在pH和体积调节之后，溶出介质中的磷酸钾浓度等于0.05M。释放特征显示于图16和表5a中。

表5a.根据实施例4制备的MR羟丁酸钠微粒在两种依序溶出介质(0.1N HCl持续2小时，接着是pH 6.8磷酸盐缓冲液)中的羟丁酸钠释放百分比

在2小时期间，在0.1N HCl介质中，羟丁酸钠未被释放。在转换在pH 6.8下之后，在30分钟之后，40％的API被释放，并且在1小时之后，90％的API被释放。图17用Supernus USP8,193,211图3中报道的MR微粒的溶出特征叠加实施例4的MR微粒的溶出特征。它显示溶出特征不同，并且尤其显示在3小时时本发明的MR微粒释放它的大于80％的羟丁酸钠，而Supernus USP 8,193,211图3中所述的MR微粒并非如此，并且展现慢得多的释放特征。

使用USP设备2，在900mL去离子水中测定数量等效于4.5g羟丁酸钠的实施例4的成品组合物的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在50rpm下。释放特征显示于图18和表5b中。

表5b.根据实施例4制备的羟丁酸钠成品组合物在去离子水中的羟丁酸钠释放百分比

羟丁酸钠IR部分在15分钟内溶解。羟丁酸钠从改进释放部分的释放在5小时之后开始，其中在8小时时释放总剂量的90％。

实施例4的成品组合物的释放特征相对于USP 2012/0076865图2中报道的释放特征的叠加图显示于图19中。它显示溶出特征不同。USP 2012/0076865图2中所述的制剂在立即释放部分溶解之后不展现迟滞期。

图20和表5c描绘使用USP设备2以900mL在0.1N HCl溶出介质中对根据实施例4bis制备的三个成品组合物测定的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度固定在100rpm下。它显示本发明的组合物在1小时和3小时时释放它的10至65％的羟丁酸钠，并且在10小时时释放大于60％。

表5c.根据实施例4bis制备的三个批次的成品组合物在0.1NHCl溶出介质中的羟丁酸钠释放百分比

ND＝未测定

图21和表5d描绘使用USP设备2在900mL pH 6.8磷酸盐缓冲液溶出介质中对根据实施例4bis制备的成品组合物测定的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在100rpm下。它显示在3小时时，本发明的组合物释放它的超过80％的羟丁酸钠。

表5d.根据实施例4bis制备的成品组合物在pH 6.8磷酸盐缓冲液溶出介质中的羟丁酸钠释放百分比

根据FDA 2003年3月关于口服施用药物产品的生物利用度和生物等效性研究的行业指导-总则中所述的原则，在健康人志愿者中在体内进行药代动力学测试。所有测试都在食用标准化晚餐之后2小时在受试者中进行。

相比于

表6a.实施例4bis的成品组合物相对于

表6b.实施例4bis的成品组合物和

NC：未计算

4.5g剂量达到等于约6.85μg/mL的平均C

制备与US 8,193,211的图3中报道的制剂具有类似体外溶出特征的制剂以确认本文报道的体外/体内关联。表7a-表7c提供MR微粒以及IR微粒和MR微粒的混合物的定性和定量组成。显示IR微粒和MR微粒的定性和定量组成的微粒物理结构描绘于图23中。

简要来说，根据实施例1bis制备羟丁酸钠立即释放(IR)微粒。以两个步骤制备羟丁酸钠改进释放(MR)微粒：

步骤1：将106.7g水不溶性聚合物乙基纤维素(Ethocel

步骤2：在78℃下将15.0g C型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit

如下制备含有MR微粒和IR微粒的60:40(基于它们的羟丁酸钠含量计算)混合物的成品组合物：将326.69g以上IR微粒、735.04g以上MR微粒、23.74g苹果酸(D/L苹果酸)、5.54g黄原胶(来自Kelco的Xantural

表7a：MR微粒的组成

表7b：成品组合物的定性组成

表7c：成品组合物的定量组成

对MR微粒在两种依序溶出介质(0.1N HCl持续2小时，接着是pH 6.8磷酸盐缓冲液)中获得的溶出特征显示于图24和表7d中。这些数据显示根据比较实施例7产生的MR微粒的溶出特征十分类似于来自US 8,193,211的图3的溶出特征。特定来说，在3小时时根据比较实施例7的MR微粒不释放它的超过80％的羟丁酸钠。

表7d：对实施例7的MR微粒在两种依序溶出介质(0.1HCl持续2小时，接着是pH 6.8磷酸盐缓冲液)中获得的溶出特征。

在相比于实施例1和4的成品组合物是相同的药代动力学研究中测试比较实施例7的成品组合物。如以下(表7e)所概述，相较于每晚两次剂量的

表7e.比较实施例7的成品组合物相对于

表7f.比较实施例7的成品组合物和

NC：未计算

也产生单次6g和7.5g剂量的根据比较实施例7产生的成品组合物的药代动力学特征。表7g提供关于单次4.5g、6g和7.5g剂量的数据，其显示与剂量规格相关的对C

表7g.4.5g、6g和7.5g根据比较实施例7产生的成品组合物的药代动力学参数

实施例8.1：包含立即释放γ-羟基丁酸钾盐微粒和改进释放γ-羟基丁酸钠盐(羟丁酸钠)微粒的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂。

可如下制备立即释放(IR)γ-羟基丁酸钾盐微粒：将1615.0gγ-羟基丁酸的钾盐和85.0g聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮K30-来自ISP的Plasdone

如下制备立即释放(IR)γ-羟基丁酸钠盐微粒：将1615.0gγ-羟基丁酸的钠盐和85.0g聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮K30-来自ISP的Plasdone K29/32)溶解于1894.3g无水乙醇和1262.9g水中。在流化床喷涂机设备中，将溶液完全喷雾于300g微晶纤维素球(来自Pharmatrans Sanaq的Cellets

如下制备羟丁酸钠改进释放(MR)微粒：在78℃下将22.8g C型甲基丙烯酸共聚物(Eudragit

可如下制备含有MR微粒和IR微粒的50:50(以它们的γ-羟基丁酸盐含量计)混合物的成品制剂：将398.51g以上IR微粒、504.80g以上MR微粒、16.09g D/L苹果酸、6.34g黄原胶(来自Kelco的Xantural

表8a：实施例8.1的IRγ-羟基丁酸盐微粒的组成

表8b：实施例8.1的MRγ-羟基丁酸盐微粒的组成

表8c：实施例8.1的成品制剂的定性组成

表8d：实施例8.1的成品制剂的定量组成

实施例8.2：包含立即释放γ-羟基丁酸钾盐微粒、立即释放γ-羟基丁酸镁盐微粒、立即释放γ-羟基丁酸钙盐微粒和改进释放γ-羟基丁酸钠盐(羟丁酸钠)微粒的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂。

根据实施例8.1制备立即释放(IR)γ-羟基丁酸钾盐微粒。

可使用相同制造方法，通过分别用相同重量的γ-羟基丁酸镁盐或γ-羟基丁酸钙盐替换γ-羟基丁酸钾盐来制备立即释放(IR)γ-羟基丁酸镁盐微粒或γ-羟基丁酸钙盐微粒。

根据实施例8.1制备羟丁酸钠改进释放(MR)微粒。

可如下制备含有MR微粒和IR微粒的50:50(以它们的γ-羟基丁酸盐含量计)混合物的成品制剂：将132.84g IRγ-羟基丁酸钾盐微粒、215.32g IRγ-羟基丁酸镁盐微粒、230.05g IRγ-羟基丁酸钙盐微粒、504.80g MR羟丁酸钠微粒、23.35g D/L苹果酸、6.34g黄原胶(来自Kelco的Xantural

表8e：实施例8.2的成品制剂的定性组成

表8f：实施例8.2的成品制剂的定量组成

根据实施例8.1制备立即释放(IR)γ-羟基丁酸钾盐微粒。

可使用实施例8.1中对于立即释放(IR)γ-羟基丁酸钾盐微粒所述的制造方法，通过用相同重量的γ-羟基丁酸钙盐替换γ-羟基丁酸钾盐来制备立即释放(IR)γ-羟基丁酸钙盐微粒。这些立即释放(IR)γ-羟基丁酸钙盐微粒用于如下制造改进释放(MR)γ-羟基丁酸钙盐微粒：在78℃下将22.8g C型甲基丙烯酸共聚物(Eudragit

可如下制备含有MR微粒和IR微粒的50:50(以它们的γ-羟基丁酸盐含量计)混合物的成品制剂：将398.53g IRγ-羟基丁酸钾盐微粒、492.87g MR羟丁酸钠微粒、16.10g D/L苹果酸、6.34g黄原胶(来自Kelco的Xantural

表8g：实施例8.3的成品制剂的定性组成

表8h：实施例8.3的成品制剂的定量组成

开发不同原型以评估酸化剂对分散于水中的制剂的溶出稳定性的影响。以下详述在0.8％、1.6％和15％苹果酸的情况下的实验数据。

实施例9.1--1.6％苹果酸

如下制备IR颗粒：将1615.0g羟丁酸钠和85.0g水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮-来自ISP的Plasdone

如下制备MR包衣颗粒：在78℃下将39.9g C型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit

如下制备含有MR颗粒和IR颗粒的50:50(以它们的羟丁酸钠含量计)混合物的成品组合物：在Roue-Roehn混合器中混合655.1g以上IR颗粒、936.4g以上MR颗粒、26.5g苹果酸(来自Bartek的普通D/L苹果酸)、11.7g黄原胶(来自CP Kelco的Xantural

以下图29和表9a描绘使用USP设备2在0.1N HCl中测定的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度固定在75rpm下。将单次剂量单位倾倒于装有50mL自来水的容器中。在5和15分钟之后，将混悬液倾倒于装有840mL 0.1N HCl溶出介质的溶出容器中。10mL水用于冲洗容器，并且添加至溶出容器中。

表9a

实施例9.2--0.8％苹果酸

如下制备IR颗粒：将1615.0g羟丁酸钠和85.0g水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮-来自ISP的Plasdone

如下制备MR包衣颗粒：在78℃下将39.9g C型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit

如下制备含有MR颗粒和IR颗粒的50:50(以它们的羟丁酸钠含量计)混合物的成品组合物：在Roue-Roehn混合器中混合100.0g以上IR颗粒、142.9g以上MR颗粒、2.0g苹果酸(来自Bartek的普通D/L苹果酸)、1.2g黄原胶(来自CP Kelco的Xantural

以下图30和表9b描绘使用USP设备2在0.1N HCl中测定的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度固定在75rpm下。将单次剂量单位倾倒于装有50mL自来水的容器中。在5和15分钟之后，将混悬液倾倒于装有840mL 0.1N HCl溶出介质的溶出容器中。10mL水用于冲洗容器，并且添加至溶出容器中。

表9b

实施例9.3--15％苹果酸

如下制备IR颗粒：将1615.0g羟丁酸钠和85.0g水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮-来自ISP的Plasdone

如下制备MR包衣颗粒：在78℃下将22.8g C型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit

如下制备含有MR颗粒和IR颗粒的50:50(以它们的羟丁酸钠含量计)混合物的成品组合物：在Roue-Roehn混合器中混合36.2g以上IR颗粒、51.8g以上MR颗粒、16.1g苹果酸(来自Bartek的普通D/L苹果酸)、0.7g黄原胶(来自CP Kelco的Xantural

以下图31和表9c描绘使用USP设备2在0.1N HCl中测定的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度固定在75rpm下。将单次剂量单位倾倒于装有50mL自来水的容器中。在5和15分钟之后，将混悬液倾倒于装有840mL 0.1N HCl溶出介质的溶出容器中。10mL水用于冲洗容器，并且添加至溶出容器中。

表9c

助悬剂存在于制剂中以限制在复溶之后微粒沉降。在无助悬剂下，一旦振荡停止，微粒即开始沉降。在助悬剂存在下，在小于1分钟内不发生完全微粒沉降。以下数据说明混悬液的通过在溶出度检查中对羟丁酸钠内含物的高回收率所评估的良好可倾倒性：

如下制备IR颗粒：将1615.0g羟丁酸钠和85.0g水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮-来自ISP的Plasdone

如下制备MR包衣颗粒：在78℃下将39.9g C型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit

如下制备含有MR羟丁酸钠颗粒和IR羟丁酸钠颗粒的50:50(以它们的羟丁酸钠含量计)混合物的成品组合物：在Roue-Roehn混合器中混合634.0g以上IR颗粒、907.6g以上MR颗粒、25.7g苹果酸(来自Bartek的普通D/L苹果酸)、11.4g黄原胶(来自CP Kelco的Xantural

以下图32和表10a描绘使用USP设备2在0.1N HCl中测定的9g剂量的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度固定在75rpm下。将单次剂量单位倾倒于装有50mL自来水的容器中。在5分钟之后，将混悬液倾倒于装有840mL 0.1N HCl溶出介质的溶出容器中。10mL水用于冲洗容器，并且添加至溶出容器中。在伴有以及不伴有冲洗步骤下测定溶出特征。

表10a

制备和评估不同原型以确定IR/MR比率的影响。

实施例11a--15％IR/85％IR(具有MR pH*6.5)微粒

如下制备IR颗粒：将1615.0g羟丁酸钠和85.0g水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮-来自ISP的Plasdone

如下制备MR包衣颗粒：在78℃下将22.8g C型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit

使17.1g MR微粒与0.09g硬脂酸镁(来自Peter Greven)混合。使用USP设备2在900ml 0.1N HCl和pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中测定每个容器对应于2250mg羟丁酸钠的4000mg混合物的溶出特征。使溶出介质温度维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在75rpm下。释放特征显示于图33、表11a和表11b中。

表11a.溶出数据-0.1N HCl

表11b.溶出数据-pH 6.8 50mM磷酸盐缓冲液

包含剂量的15％作为IR部分以及剂量的85％作为MR部分的4.5g剂量单位的定性组成描述于表11c中。

表11c

可如下制备含有MR颗粒和IR颗粒的85:15(以它们的羟丁酸钠含量计)混合物的成品组合物：在Roue-Roehn混合器中混合100.0g以上IR颗粒、809.5g以上MR颗粒、4.0g苹果酸(来自Bartek的普通D/L苹果酸)、6.0g黄原胶(来自CP Kelco的Xantural

在用50ml自来水复溶以及10ml体积的自来水冲洗之后，使用USP设备2，在37.0±0.5℃以及在75rpm下的旋转桨叶速度下，成品组合物将在840ml 0.1N HCl中以及在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中显示图34和图35以及表11d和表11e中的溶出特征。

表11d

表11e

实施例11b--30％IR/70％MR(具有MR pH*6.2)微粒

如下制备IR颗粒：将1615.1g羟丁酸钠和85.0g水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮-来自ISP的Plasdone

如下制备MR包衣颗粒：在78℃下将36.6g C型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit

使17.0g羟丁酸钠MR颗粒与0.09g硬脂酸镁(来自Peter Greven)混合。使用USP设备2在900ml 0.1N HCl溶出介质中测定每个容器对应于2280mg羟丁酸钠的4050mg混合物的溶出特征。使溶出介质温度维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在75rpm下。在0.1N HCl中的释放特征显示于图36和表11f中。

表11f

如下制备含有MR羟丁酸钠颗粒和IR羟丁酸钠颗粒的70:30(以它们的羟丁酸钠含量计)混合物的成品组合物：在Roue-Roehn混合器中混合92.1g以上IR颗粒、306.5g以上MR颗粒、7.5g苹果酸(来自Bartek的普通D/L苹果酸)、2.8g黄原胶(来自CP Kelco的Xantural

以下图37和图38以及表11g和表11h描绘使用USP设备2在0.1N HCl以及pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5NNaOH将pH调节至6.8)中测定的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度固定在75rpm下。将单次剂量单位倾倒于装有50mL自来水的容器中。在5分钟之后，将混悬液倾倒于装有840mL溶出介质的溶出容器中。10mL水用于冲洗容器，并且添加至溶出容器中。

表11g

表11h

实施例11c--65％IR/35％MR(具有MR pH*6.5)微粒

如下制备IR颗粒：将1615.0g羟丁酸钠和85.0g水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮-来自ISP的Plasdone

如下制备MR包衣颗粒：在78℃下将22.8g C型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit

对于MR微粒的溶出特征，参考实施例11a。包含剂量的65％作为IR部分以及剂量的35％作为MR部分的4.5g剂量单位的定性组成描述于表11i中。

表11i

可如下制备含有羟丁酸钠MR颗粒和IR颗粒的85:15(以它们的羟丁酸钠含量计)混合物的成品组合物：在Roue-Roehn混合器中混合100.0g以上IR颗粒、76.9g以上MR包衣颗粒、3.0g苹果酸(来自Bartek的普通D/L苹果酸)、1.4g黄原胶(来自CP Kelco的Xantural

溶出特征：在用50ml自来水复溶以及用10ml自来水冲洗之后，使用USP设备2，在37.0±0.5℃以及在75rpm下的旋转桨叶速度下，成品组合物将在840ml 0.1N HCl中以及在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中显示图39和图40以及表11j和表11k中的溶出特征。

表11j

表11k

开发原型制剂以测试不同制造方法对制剂的溶出的影响。

实施例12a-IR部分＝原始羟丁酸钠

如下制备用以充当MR包衣颗粒的核心的IR颗粒：将1615.0g羟丁酸钠和85.0g水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮-来自ISP的Plasdone

如下制备MR包衣颗粒：在78℃下将22.8g C型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit

使25.2g MR微粒与0.26g硬脂酸镁(来自Peter Greven)和0.13g胶体二氧化硅(来自Evonik的Aerosil

表12a

如下制备含有羟丁酸钠MR包衣颗粒和作为IR部分的原始羟丁酸钠的50:50(以它们的羟丁酸钠含量计)混合物的成品组合物：在Roue-Roehn混合器中混合36g原始羟丁酸钠、63.7g以上MR包衣颗粒、1.8g苹果酸(来自Bartek的普通D/L苹果酸)、1.6g黄原胶(来自CP Kelco的Xantural

以下图42和表12b描绘使用USP设备2在0.1N HCl中测定的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度固定在75rpm下。将单次剂量单位倾倒于装有50mL自来水的容器中。在5分钟之后，将混悬液倾倒于装有840mL 0.1N HCl溶出介质的溶出容器中。10mL水用于冲洗容器，并且添加至溶出容器中。

表12b

考虑到MR包衣颗粒的0.1N HCl溶出特征类似于来自实施例1和1bis的MR微粒，预期成品组合物在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出特征类似于图8中描绘的特征，只要是MR颗粒类似，并且仅改变立即释放部分的性质。

实施例12b--IR＝通过挤出-球化获得的微粒

如下制备IR颗粒：使97g羟丁酸钠和3g水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮-来自ISP的Plasdone

如实施例14中所述制备MR包衣颗粒。

如下制备含有MR羟丁酸钠颗粒和IR羟丁酸钠颗粒的50:50(以它们的羟丁酸钠含量计)混合物的成品组合物：在Roue-Roehn混合器中混合67.4g通过挤出-球化获得的以上IR颗粒、115.6g以上MR包衣颗粒、3.3g苹果酸(来自Bartek的普通D/L苹果酸)、0.9g黄原胶(来自CP Kelco的Xantural

以下图43和表12c描绘使用USP设备2在0.1N HCl中测定的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度固定在75rpm下。将单次剂量单位倾倒于装有50mL自来水的容器中。在5分钟之后，将混悬液倾倒于装有840mL 0.1N HCl溶出介质的溶出容器中。10mL水用于冲洗容器，并且添加至溶出容器中。

表12c

基于MR包衣颗粒在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出特征，预期成品组合物在pH 6.8磷酸盐缓冲液中具有表12d和图44中给出的溶出特征。

表12d

如下制备IR颗粒：将1700.0g羟丁酸钠溶解于1899.4g无水乙醇和1261.3g水中。在流化床喷涂机设备GPCG1.1中，将溶液完全喷雾于300g微晶纤维素球(来自Pharmatrans的Cellets 127)上。获得具有244微米的平均直径的羟丁酸钠IR颗粒。

如下制备MR包衣颗粒：在78℃下将17.1g C型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit L100-55)、34.3g B型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit S100)、77.1g氢化棉籽油(来自JRS的Lubritab)溶解于1157.9g异丙醇中。在流化床喷涂机设备GlattG.P.C.G.1.1中，以进口温度48℃、每分钟约10.7g的喷雾速率以及雾化压力1.3巴将溶液完全喷雾在300.0g以上制备的IR颗粒上。以设置成56℃的进口温度使MR微粒干燥2小时。获得具有289微米的平均直径的羟丁酸钠MR包衣颗粒。

使25.3g MR包衣颗粒与0.12g硬脂酸镁(来自Peter Greven)混合。使用USP设备2在900ml 0.1N HCl和pH 6.8磷酸盐缓冲液(pH用5N NaOH调节至6.8的0.05M磷酸二氢钾溶液)中测定每个容器对应于2368mg羟丁酸钠的4000mg混合物的溶出特征。使溶出介质温度维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在75rpm下。释放特征在以下显示于图45以及表13a和表13b中。

表13a.溶出数据-0.1N HCl

表13b.溶出数据-pH 6.8 50mM磷酸盐缓冲液

包含剂量的50％作为IR部分以及剂量的50％作为MR部分的4.5g剂量单位的定性组成描述于表13c中。

表13c

在用50ml自来水复溶以及用10ml自来水冲洗之后，预期使用USP设备2，在37.0±0.5℃以及在75rpm下的旋转桨叶速度下，成品组合物在840ml 0.1N HCl和pH6.8磷酸盐缓冲液(pH用5N NaOH调节至6.8的0.05M磷酸二氢钾溶液)中提供图46和图47以及表13d和表13e中的以下溶出特征。

表13d

表13e

实施例14.具有较大核心尺寸(160微米)的MR颗粒。

也开发不同原型以评估核心尺寸对制剂的溶出的影响。

如下制备IR颗粒：将1615.0g羟丁酸钠和85.0g水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮-来自ISP的Plasdone

如下制备MR包衣颗粒：在78℃下将25.7g C型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit

使49.3g羟丁酸钠MR颗粒与0.52g硬脂酸镁(来自Peter Greven)和0.26g胶体二氧化硅(来自Evonik的Aerosil

表14a.溶出数据-0.1N HCl

表14b.溶出数据-pH 6.8 50mM磷酸盐缓冲液

包含剂量的50％作为IR部分以及剂量的50％作为MR部分的4.5g剂量单位的定性组成描述于表14c中。

表14c

在用50ml自来水复溶以及用10ml自来水冲洗之后，预期使用USP设备2，在37.0±0.5℃以及在75rpm下的旋转桨叶速度下，成品组合物在840ml 0.1N HCl中以及在pH6.8磷酸盐缓冲液(pH用5NNaOH调节至6.8的0.05M磷酸二氢钾溶液)中提供图49和图50以及表14d和表14e中的溶出特征。

表14d

表14e

开发不同原型以评估Lubritab

实施例15a--30％Lubritab

如下制备IR颗粒：将1615.0g羟丁酸钠和85.0g水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮-来自ISP的Plasdone

如下制备MR包衣颗粒：在78℃下将50.2g C型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit

使17.9g羟丁酸钠MR微粒与0.1g硬脂酸镁(来自Peter Greven)混合。使用USP设备2在900ml 0.1N HCl介质中测定每个容器对应于2250mg羟丁酸钠的4308mg混合物的溶出特征。使溶出介质温度维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在75rpm下。释放特征显示于图51和表15a中。

表15a

根据以上制造方案，在替代35％来将包衣电平调节至50％的情况下制备替代性MR羟丁酸钠包衣颗粒。使用与以上相同的方案测定替代性羟丁酸钠MR颗粒的溶出特征。0.1NHCl溶出特征显示于图52和表15b中。

表15b

如下制备含有MR羟丁酸钠颗粒和IR羟丁酸钠颗粒的50:50(以它们的羟丁酸钠含量计)混合物的成品组合物：在Roue-Roehn混合器中混合153.3g以上IR微粒、235.8g具有30％的包衣水平的以上羟丁酸钠MR微粒、6.2g苹果酸(来自Bartek的普通D/L苹果酸)、2.7g黄原胶(来自CP Kelco的Xantural

以下图53和表15c描绘使用USP设备2在0.1N HCl中测定的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度固定在75rpm下。将单次剂量单位倾倒于装有50mL自来水的容器中。在5分钟之后，将混悬液倾倒于装有840mL 0.1N HCl溶出介质的溶出容器中。10mL水用于冲洗容器，并且添加至溶出容器中。

表15c

实施例15b--Celphere

如下制备IR颗粒：将665.0g羟丁酸钠和35.0g水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮-来自ISP的Plasdone

如下制备MR包衣颗粒：在78℃下将37.6g C型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit

使17.0g MR微粒与0.08g硬脂酸镁(来自Peter Greven)混合。使用USP设备2在900ml 0.1N HCl介质中以及在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中测定每个容器对应于2250mg羟丁酸钠的5210mg混合物的溶出特征。使溶出介质温度维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在75rpm下。释放特征显示于图54以及表15d和表15e中。

表15d.溶出数据-0.1N HCl

表15e.溶出数据-pH 6.8 50mM磷酸盐缓冲液

包含剂量的50％作为IR部分以及剂量的50％作为MR部分的4.5g剂量单位的定性组成描述于表15f中。

表15f

在复溶之后，预期使用USP设备2，在37.0±0.5℃以及在75rpm下的旋转桨叶速度下，成品组合物在0.1N HCl中以及在pH6.8磷酸盐缓冲液(pH用5N NaOH调节至6.8的0.05M磷酸二氢钾溶液)中展现图55和图56以及表15g和表15h中的溶出特征。

表15g

表15h

实施例15c--40％Lubritab

如下制备IR丸粒：将1615.0g羟丁酸钠和85.0g水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮-来自ISP的Plasdone

如下制备MR包衣颗粒：在78℃下将40.6g C型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit

使20.0g MR包衣颗粒与0.1g硬脂酸镁(来自Peter Greven)混合。使用USP设备2在900ml 0.1N HCl介质中测定每个容器对应于2250mg羟丁酸钠的4700mg混合物的溶出特征。使溶出介质温度维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在75rpm下。释放特征显示于图57和表15i中。

表15i

如下制备含有MR颗粒和IR颗粒的50:50(以它们的羟丁酸钠含量计)混合物的成品组合物：在Roue-Roehn混合器中混合156.0g以上IR颗粒、260.0g以上MR包衣颗粒、6.3g苹果酸(来自Bartek的普通D/L苹果酸)、2.8g黄原胶(来自CP Kelco的Xantural

以下图58和图59以及表15j和表15k描绘使用USP设备2在0.1N HCl和pH 6.8缓冲液(pH用5N NaOH调节至6.8的0.05M磷酸二氢钾溶液)中测定的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度固定在75rpm下。将单次剂量单位倾倒于装有50mL自来水的容器中。在5分钟之后，将混悬液倾倒于装有840mL0.1N HCl溶出介质的溶出容器中。10mL水用于冲洗容器，并且添加至溶出容器中。

表15j

表15k

实施例15d--70％Lubritab

如下制备IR颗粒：将1615.1g羟丁酸钠和85.0g水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮-来自ISP的Plasdone

如下制备MR包衣颗粒：在78℃下将13.3g C型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit

使17.0g MR包衣颗粒与0.06g硬脂酸镁(来自Peter Greven)混合。使用USP设备2在900ml 0.1N HCl介质和pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中测定每个容器对应于2250mg羟丁酸钠的3750mg混合物的溶出特征。使溶出介质温度维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在75rpm下。释放特征显示于图60以及表15l和表15m中。

表15l.在0.1N HCl中的溶出特征

表15m.在pH 6.8 50mM磷酸盐缓冲液中的溶出特征

如下制备含有MR颗粒和IR颗粒的50:50(以它们的羟丁酸钠含量计)混合物的成品组合物：在Roue-Roehn混合器中混合153.3g以上IR颗粒、204.3g以上MR包衣颗粒、6.2g苹果酸(来自Bartek的普通D/L苹果酸)、2.7g黄原胶(来自CP Kelco的Xantural

图61和表15n描绘使用USP设备2在0.1N HCl中测定的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度固定在75rpm下。将单次剂量单位倾倒于装有50mL自来水的容器中。在5分钟之后，将混悬液倾倒于装有840mL 0.1N HCl溶出介质的溶出容器中。10mL水用于冲洗容器，并且添加至溶出容器中。

表15n

基于MR包衣颗粒在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出特征，预期单次剂量单位在pH6.8盐缓冲液中具有图62中以及表15o中所示的溶出特征。

表15o

制备和评估具有不同疏水性包衣的原型以确定包衣类型对制剂的溶出的影响。

实施例16a--二山嵛酸甘油酯(Compritol

如下制备IR颗粒：将1615.0g羟丁酸钠和85.0g水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮-来自ISP的Plasdone

如下制备MR包衣颗粒：在78℃下将22.9g C型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit

使17.0g MR包衣颗粒与0.1g硬脂酸镁(来自Peter Greven)混合。使用USP设备2在900ml 0.1N HCl介质中以及在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中测定每个容器对应于2250mg羟丁酸钠的4000mg混合物的溶出特征。使溶出介质温度维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在75rpm下。释放特征显示于图63以及表16a和表16b中。

表16a.溶出特征-0.1N HCl

表16b.溶出特征-pH 6.8 50mM磷酸盐缓冲液

如下制备含有MR颗粒和IR颗粒的50:50(以它们的羟丁酸钠含量计)混合物的成品组合物：在Roue-Roehn混合器中混合181.1g以上IR颗粒、258.7g以上MR包衣颗粒、7.3g苹果酸(来自Bartek的普通D/L苹果酸)、3.3g黄原胶(来自CP Kelco的Xantural

图64和表16c描绘使用USP设备2在0.1N HCl中测定的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度固定在75rpm下。将单次剂量单位倾倒于装有50mL自来水的容器中。在5分钟之后，将混悬液倾倒于装有840mL 0.1N HCl溶出介质的溶出容器中。10mL水用于冲洗容器，并且添加至溶出容器中。

表16c

基于单独MR微粒在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出特征，预期单次剂量单位在pH6.8下具有图65中以及表16d中所示的溶出特征。

表16d

实施例16b--60％小烛树蜡，采用20％的包衣水平

如下制备IR颗粒：将1615.1g羟丁酸钠和85.0g水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮-来自ISP的Plasdone

如下制备MR包衣颗粒：在78℃下将13.3g C型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit

使21.2g MR微粒与0.11g硬脂酸镁(来自Peter Greven)混合。使用USP设备2在900ml 0.1N HCl介质中以及在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中测定每个容器对应于2570mg羟丁酸钠的4000mg混合物的溶出特征。使溶出介质温度维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在75rpm下。释放特征在以下显示于图66以及表16e和表16f中。

表16e.溶出特征-0.1N HCl

表16f.溶出特征-pH 6.8 50mM磷酸盐缓冲液

包含剂量的50％作为IR部分以及剂量的50％作为MR部分的4.5g剂量单位的定性组成描述于表16g中。

表16g

可如下制备含有MR颗粒和IR颗粒的50:50(以它们的羟丁酸钠含量计)混合物的成品组合物：在Roue-Roehn混合器中混合200.0g以上IR颗粒、250.0g以上MR包衣颗粒、8.1g苹果酸(来自Bartek的普通D/L苹果酸)、3.6g黄原胶(来自CP Kelco的Xantural

在复溶之后，预期使用USP设备2，在37.0±0.5℃以及在75rpm下的旋转桨叶速度下，成品组合物在0.1N HCl中以及在pH6.8磷酸盐缓冲液(pH用5N NaOH调节至6.8的0.05M磷酸二氢钾溶液)中提供图67和图68以及表16h和表16i中的溶出特征。

表16h

表16i

实施例16c--40％小烛树蜡(包衣水平＝20％)

如下制备IR颗粒：将1615.1g羟丁酸钠和85.0g水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮-来自ISP的Plasdone

如下制备MR包衣颗粒：在78℃下将20.0g C型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit

使17.0g MR微粒与0.08g硬脂酸镁(来自Peter Greven)混合。使用USP设备2在900ml 0.1N HCl介质和pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中测定每个容器对应于2250mg羟丁酸钠的3500mg混合物的溶出特征，其在图69以及表16j和表16k中给出。使溶出介质温度维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在75rpm下。

表16j.在0.1N HCl中的溶出特征

表16k.在pH 6.8 50mM磷酸盐缓冲液中的溶出特征

包含剂量的50％作为IR部分以及剂量的50％作为MR部分的4.5g剂量单位的定性组成描述于表16l中。

表16l

如下制备含有MR颗粒和IR颗粒的50:50(以它们的羟丁酸钠含量计)混合物的成品组合物：在Roue-Roehn混合器中混合122.7g以上IR颗粒、153.2g以上MR包衣颗粒、5.0g苹果酸(来自Bartek的普通D/L苹果酸)、2.2g黄原胶(来自CP Kelco的Xantural

图70和表16m描绘使用USP设备2在0.1N HCl中测定的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度固定在75rpm下。将单次剂量单位倾倒于装有50mL自来水的容器中。在5分钟之后，将混悬液倾倒于装有840mL 0.1N HCl溶出介质的溶出容器中。10mL水用于冲洗容器，并且添加至溶出容器中。

表16m

基于MR包衣颗粒在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出特征，预期4.5g单次剂量单位的成品组合物在pH 6.8磷酸盐缓冲液中提供图71中以及表16n中所示的溶出特征。

表16n

实施例16d--60％鲸蜡醇(Kolliwax

如下制备IR颗粒：将1615.1g羟丁酸钠和85.0g水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮-来自ISP的Plasdone

如下制备MR包衣颗粒：在室温下将22.8g C型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit

使16.4g MR微粒与0.08g硬脂酸镁(来自Peter Greven)混合。使用USP设备2在900ml 0.1N HCl介质中测定每个容器对应于2250mg羟丁酸钠的4000mg混合物的溶出特征，其在图72和表16o中给出。使溶出介质温度维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在75rpm下。

表16o

开发和评估其他原型以确定所选Eudragit

实施例17a--100％Eudragit

如下制备IR颗粒：将1615.0g羟丁酸钠和85.0g水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮-来自ISP的Plasdone

羟丁酸钠IR经密封包衣颗粒通过用密封包衣层包衣上述IR颗粒来制备：将170.0g羟丙基纤维素(来自Hercules的Klucel

如下制备MR包衣颗粒：在78℃下将100.0g B型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit

使用USP设备2在500ml 0.1N HCl介质中测定每个容器对应于1253mg羟丁酸钠的2100mg混合物的溶出特征，其在图73和表17a中加以报道。使溶出介质温度维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在100rpm下。

表17a

如下制备含有MR颗粒和IR颗粒的50:50(以它们的羟丁酸钠含量计)混合物的成品组合物：在Roue-Roehn混合器中混合425.0g以上IR经密封包衣颗粒、510.0g以上MR包衣颗粒、30.9g苹果酸(来自Bartek的普通D/L苹果酸)、4.9g黄原胶(来自CP Kelco的Xantural

以下图74和表17b描绘使用USP设备2在0.1N HCl中测定的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度固定在100rpm下。将单次剂量单位倾倒于装有50mL自来水的容器中。在5分钟之后，将混悬液倾倒于装有840mL 0.1N HCl溶出介质的溶出容器中。10mL水用于冲洗容器，并且添加至溶出容器中。

表17b

图75和表17c描绘使用USP设备2在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中测定的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度固定在100rpm下。将单次剂量单位倾倒于装有50mL自来水的容器中。在5分钟之后，将混悬液倾倒于装有840mL pH 6.8溶出介质的溶出容器中。10mL水用于冲洗容器，并且添加至溶出容器中。

表17c

实施例17b--100％Eudragit

如下制备IR颗粒：将1615.0g羟丁酸钠和85.1g水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮-来自ISP的Plasdone

如下制备MR包衣颗粒：在78℃下将68.7g C型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit

使17.0g MR微粒与0.09g硬脂酸镁(来自Peter Greven)混合。使用USP设备2在900ml 0.1N HCl介质中以及在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中测定每个容器对应于2250mg羟丁酸钠的4000mg混合物的溶出特征，其在图76以及表17d和表17e中给出。使溶出介质温度维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在100rpm下。

表17d.在0.1N HCl中的溶出特征

表17e.在pH 6.8 50mM磷酸盐缓冲液中的溶出特征

如下制备含有MR颗粒和IR颗粒的50:50(以它们的羟丁酸钠含量计)混合物的成品组合物：在Roue-Roehn混合器中混合153.3g以上IR颗粒、219.0g以上MR包衣颗粒、6.2g苹果酸(来自Bartek的普通D/L苹果酸)、2.8g黄原胶(来自CP Kelco的Xantural

图77和表17f描绘使用USP设备2在0.1N HCl中测定的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度固定在75rpm下。将单次剂量单位倾倒于装有50mL自来水的容器中。在5分钟之后，将混悬液倾倒于装有840mL 0.1N HCl溶出介质的溶出容器中。10mL水用于冲洗容器，并且添加至溶出容器中。

表17f

基于MR包衣颗粒在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出特征，预期4.5g单次剂量单位的成品组合物在pH 6.8磷酸盐缓冲液中提供图78和表17g中的溶出特征。

表17g

实施例17c--混合Eudragit

如下制备IR颗粒：将1615.0g羟丁酸钠和85.0g水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮-来自ISP的Plasdone

如下制备MR包衣颗粒：在78℃下将34.3g A型甲基丙烯酸共聚物(来自Evonik的Eudragit

使24.0g MR微粒与0.12g硬脂酸镁(来自Peter Greven)混合。使用USP设备2在900ml 0.1N HCl介质中以及在pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾溶液-用5N NaOH将pH调节至6.8)中测定每个容器对应于2280mg羟丁酸钠的4050mg混合物的溶出特征，其在图79以及表17h和表17i中给出。使溶出介质温度维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度设置在100rpm下。

表17h.在0.1N HCl中的溶出特征

表17i.在pH 6.8 50mM磷酸盐缓冲液中的溶出特征

如下制备含有MR颗粒和IR颗粒的50:50(以它们的羟丁酸钠含量计)混合物的成品组合物：在Roue-Roehn混合器中混合223.0g以上IR颗粒、318.4g以上MR包衣颗粒、11.2g苹果酸(来自Bartek的普通D/L苹果酸)、4.0g黄原胶(来自CP Kelco的Xantural

图80和表17j描绘使用USP设备2在0.1N HCl中测定的溶出特征。使溶出介质维持在37.0±0.5℃下，并且将旋转桨叶速度固定在75rpm下。将单次剂量单位倾倒于装有50mL自来水的容器中。在5分钟之后，将混悬液倾倒于装有840mL 0.1N HCl溶出介质的溶出容器中。10mL水用于冲洗容器，并且添加至溶出容器中。

表17j

基于MR包衣颗粒在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出特征，预期4.5g单次剂量单位的成品组合物在pH 6.8磷酸盐缓冲液中具有图81和表17k中给出的溶出特征。

表17k

在健康人志愿者中在体内进行药代动力学测试。根据剂量使药代动力学参数标准化。为评估剂量比例性，根据FDA 2013年题为以药代动力学终点对根据ANDA提交的药物的生物等效性研究(BIOEQUIVALENCE STUDIES WITH PHARMACOKINETIC ENDPOINTS FORDRUGS SUBMITTED UNDER AN ANDA)(2013)的草案指导中所述的统计方法成对比较对数变换剂量标准化PK参数。所有测试都在食用标准化晚餐之后2小时在受试者中进行。相隔1周，以依序升高剂量4.5g、7.5g和9g施用具有实施例1的成品组合物以及在较大规模上制造的测试产品。测试样品如表1c中对于4.5g所述加以制造，并且数量关于其他规格加以同位相似调节。测试产品的MR部分的溶出特征呈现于图86和图87中。测试产品的溶出特征呈现于图88和图89中。个别γ-羟基丁酸盐浓度和获得的PK参数在以下(表18a和表18b)以及图90中概述。

表18a.4.5g、7.5g和9g的药代动力学参数

AUC和C

表18b.测试产品的成品组合物的平均γ-羟基丁酸盐血浆浓度(μg/mL)相对于时间

NC：未计算

表18c将对4.5g测试产品获得的药代动力学参数AUC

表18c.与4.5g分次剂量的

*数据来自实施例3的试探性PK研究

表18d将对7.5g测试产品获得的药代动力学参数AUC

表18d.与7.5g分次剂量的

*基于来自NDA#21-196的数据

表18e将对7.5g和9g测试产品获得的药代动力学参数AUC

表18e.与9g分次剂量的

*数据来自NDA#21-196

对于在4.5g下施用的成品组合物，相比于所述剂量的

对于在7.5g下施用的成品组合物，相比于所述剂量的

对于在9g下施用的成品组合物，相比于所述剂量的

对于在7.5g下施用的成品组合物相较于在2x 4.5g即9g的总剂量下的

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