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2022-08-30
实质审查的生效 IPC(主分类):G16H50/30 专利申请号:2022105081353 申请日:20220510
实质审查的生效
技术领域
本发明涉及紫癜性肾炎医学技术领域，具体涉及一种预测紫癜性肾炎发生风险的模型及其Nomogram图的构建方法
背景技术
过敏性紫癜(HSP)是一类主要以小血管炎为主要病理改变的全身综合征，其临床表现为非血小板减少性皮肤紫癜，并伴或不伴腹痛、消化道出血、关节痛、肾损害等症状。约20％～60％的过敏性紫癜(HSP)患儿在病程6个月内出现肾脏累及，引起紫癜性肾炎(HSPN)，表现为镜下血尿和(或)蛋白尿，严重者可出现急性肾衰竭。紫癜性肾炎(HSPN)及时诊断和积极治疗，多数预后良好，但少数患儿仍进展成慢性肾脏病，成为发生终末期肾病的重要病因之一。尽管目前有一部分关于紫癜性肾炎(HSPN)发生危险因素的研究显示：患儿年龄、皮疹持续及复发、血小板降低、血清白蛋白降低、高密度脂蛋白降低及纤维蛋白原升高等均为紫癜性肾炎发生的独立危险因素，然而临床可用的有效临床预测模型特别是预测效率较高的预测模型尚未见报道。因此，寻找过敏性紫癜患儿发生紫癜性肾炎的预测方法，这对紫癜性肾炎的及时诊断和治疗，加强过敏性紫癜患儿的随访管理有着重要的意义。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种预测紫癜性肾炎发生风险的模型及其Nomogram图的构建方法，通过本发明临床预测模型中的过敏性紫癜患儿年龄、D-二聚体水平和IgG三个预测因子的评分进行评估HSP患儿发生HSPN的风险，操作简单，结果直观，同时三个独立风险因素中的D-二聚体和IgG的测定在社区诊所中也能够实现，简单方便。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种预测紫癜性肾炎发生风险的模型及其Nomogram图的构建方法，其构建步骤包括：
S1：将若干名HSP患儿和HSPN患儿分为训练组和内部验证组，同时将外部医院的若干名HSP患儿和HSPN患儿设置为外部验证组；
S2：收集所述步骤1中HSP患儿和HSPN患儿的信息，其信息包括一般人口信息(性别、年龄、体重)、皮疹持续时间(Dor)、外周血细胞计数及分布、C反应蛋白(CRP)、免疫球蛋白分类及补体、淋巴细胞亚群分析、凝血功能、D-二聚体；
S3：根据步骤S2中所获取的信息建立临床预测模型，对模型进行检验，获得最优预测模型；
S4：根据最优预测模型构建预测紫癜性肾炎发生风险的Nomogram图，包括三个预测因子，分别为患儿年龄、D-二聚体和IgG。
如上所述的一种预测紫癜性肾炎发生风险的模型及其Nomogram图的构建方法，所述步骤S3还包括：
S31：采用统计检验方式，比较训练组HSP患儿和HSPN患儿队列，筛选出有显著性差别的指标；
S32：将步骤S31中的带有显著性差别的指标，应用单因素logistic回归，进一步筛选候选出预测指标，其预测指标包括：年龄、体重、皮疹持续时间、PLT、CRP、D-二聚体、IgG和C3。
S33：将步骤S32中的预测指标经过多因素logistic回归分析，确定出独立风险因素，其独立风险因素包括年龄、皮疹持续时间、D-二聚体和IgG；
S34：利用步骤S33中的独立风险因素构建4个在HSP患儿中预测HSPN发生风险的临床预测模型，分别为基于患儿年龄、IgG、D-二聚体和皮疹持续时间的临床预测模型(AIDD)、基于患儿年龄、IgG和D-二聚体的临床预测模型(AIDi)、基于年龄、IgG和皮疹持续时间的临床预测模型(AIDo)和基于患儿年龄、D-二聚体和皮疹持续时间的临床预测模型(ADD)；
S35：将步骤S34中得到的临床预测模型，利用受试者工作曲线(ROC)、Hosmer-Lemeshow拟合优度检验、临床决策分析曲线(DCA)、净重新分类指数(NRI)和综合判别指数(IDI)筛选最佳预测模型。
最终分析得到模型AIDi为最佳临床预测模型，并应用R语言为统计工具，运行得到临床预测模型AIDi的Nomogram图。
如上所述的一种预测紫癜性肾炎发生风险的模型及其Nomogram图的构建过程，其中所述的统计检验方式包括T-test、Mann-Whitney U检验和卡方检验方式。
本技术方案还包括通过上述构建步骤所建立的一种预测紫癜性肾炎发生风险的模型及其Nomogram图。
本发明的有益效果在于：
AIDi临床预测模型及其Nomogram图为临床医生评估HSP患儿发生HSPN的风险提供了一种方便、有效的工具。采用常规静脉采血方式即可采集过敏性紫癜患儿血液中的IgG和D-二聚体水平，快速检测，实验室结果准确，IgG和D-二聚体水平的测定即使在社区诊所也普遍可用。基于临床预测模型AIDi的Nomogram图易于应用于临床，有助于早期评估HSP患儿发生HSPN的风险，且操作简单、结果直观，为临床医生优化临床治疗提供了一个契机。
附图说明
通过阅读下文优选实施方式的详细描述，本申请的方案和优点对于本领域普通技术人员将变得清楚明了。附图仅用于示出优选实施方式的目的，而并不认为是对本发明的限制。
在附图中：
图1为本发明模型的Nomogram图；
图2为本发明中模型及其Nomogram图的构建路线图；
图3为4个独立危险因素及4个临床预测模型的ROC分析；
图4为4个临床预测模型在训练组和内部验证组的概率校准图；
图5为4个临床预测模型在训练组和内部验证组的净获益图；
图6为临床预测模型AIDi与临床预测模型AIDD的预测效应图；
图7为临床预测模型AIDi在外部验证组、不同组织学分级及不同性别中的受试者工作曲线下面积(AUROC)；
图8为本发明基于临床预测模型AIDi的Nomogram图的使用方法。
具体实施方式
下面将结合附图更详细地描述本公开的示例性实施方式。需要说明，提供这些实施方式是为了能够更透彻地理解本公开，并且能够将本公开的范围完整的传达给本领域的技术人员，可以以各种形式实现本公开，而不应被这里阐述的实施方式所限制。
本发明中提及的方位“前后”、“左右”等，仅用来表达相对的位置关系，而不受实际应用中任何具体方向参照的约束。
参见图1，本实施例中一种预测紫癜性肾炎发生风险的临床预测模型，模型中包括过敏性紫癜患儿年龄、D-二聚体水平和IgG水平三个独立风险因素，通过该临床预测模型能够预测HSP患儿的HSPN发生风险。
参见图2，本实施例中一种预测紫癜性肾炎发生风险的模型及其Nomogram图的构建方法如下：
S1：将山东省立医院中266名研究对象，包括174名HSP患儿和92名HSPN患儿分为训练组(研究对象138例，包括HSP患儿90例和HSPN患儿48例)和内部验证组(研究对象128例，包括HSP患儿84例和HSPN患儿44例)，同时将苏州大学附属儿童医院的72名HSP患儿和50名HSPN患儿设置为外部验证组，通过设立内部验证组和外部验证组两种不同环境下的验证对照，这样能够对经过数学统计得出的预测模型进行进一步的验证，保证预测模型预测过敏性紫癜患儿发生紫癜性肾炎的准确性；
在本实施例中，所述患儿的纳入和排除标准见下表。
S2：收集所述步骤1中HSP患儿和HSPN患儿的信息，其信息包括一般人口信息(性别、年龄、体重)、皮疹持续时间(Dor)、外周血细胞计数及分布、C反应蛋白(CRP)、免疫球蛋白分类及补体、淋巴细胞亚群分析、凝血功能、D-二聚体；其中个别缺失数据通过应用统计学进行补充。所收集到的患儿信息见下表。
S3：根据步骤S2中所获取的信息建立临床预测模型，对模型进行Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，获得最优预测模型；
在本实施例中，步骤S3还包括下述步骤：
S31：采用T-test、Mann-Whitney U检验和卡方检验方式三种检验方式，比较训练组HSP患儿队列(n＝90)和HSPN患儿(n＝48)，筛选出有显著性差别的指标，具体指标见下表中数据。
S32：将步骤S31中的带有显著性差别的指标，应用单因素logistic回归，进一步筛选候选出预测指标，其预测指标包括：年龄、体重、皮疹持续时间、血小板计数(PLT)、D-二聚体、IgG和C3。
S33：将步骤S32中的预测指标经过多因素logistic回归分析，确定出独立风险因素，其风险独立因素包括年龄、皮疹持续时间、D-二聚体、IgG。
步骤S32和步骤S33中单因素和多因素logistic回归分析结果见下表。
S34：利用步骤S33中的独立风险因素构建4个在HSP患儿中预测HSPN发生风险的临床预测模型，分别为基于患儿年龄、IgG、D-二聚体和皮疹持续时间的临床预测模型(AIDD)、基于患儿年龄、IgG和D-二聚体的临床预测模型(AIDi)、基于年龄、IgG和皮疹持续时间的临床预测模型(AIDo)和基于患儿年龄、D-二聚体和皮疹持续时间的临床预测模型(ADD)；
ROC曲线是根据一系列不同的二分类方式(分界值或决定阈)，以真阳性率(灵敏度)为纵坐标，假阳性率(1-特异度)为横坐标绘制的曲线。受试者工作曲线下面积(AUROC)越接近于1，诊断的准确性越高。参见图3，在训练集中，上述4中临床预测模型的AUROC对HSPN患儿和HSP患儿具有较好的鉴别能力，通过图中数据可以看出4种预测模型的AUROC对紫癜性肾炎患儿具有较好的鉴别能力，4种临床预测模型的AUROC分别为AIDD:0.931,95％CI:0.890-0.972；AIDi:0.920,95％CI:0.876-0.965；AIDo:0.856,95％CI:0.792-0.920；ADD:0.907,95％CI:0.860-0.954。
S35：将步骤S34中得到的4个临床预测模型，以训练组和内部验证组中的HSP患儿和HSPN患儿为研究对象，利用ROC分析、校准曲线和临床决策曲线筛选最佳预测模型，通过训练组与内部验证组研究对象之间的对比，能够更好地从4个临床预测模型中筛选最佳预测模型。
具体的，在本实施例中，先通过临床决策分析曲线(DCA)评估4个临床预测模型的净获益，临床决策曲线是一种用于评价诊断模型诊断准确率的方法相比于传统的ROC曲线，在DCA中，我们还能够考虑到实际临床中假阳性和假阴性对预测模型带来的影响，在DCA中净获益的计算公式为：
参见图4和图5，结果表明临床预测模型AIDD和临床预测模型AIDi在训练组和内部验证组上的净获益最高。
再利用净重新分类指数(NRI)和综合判别指数(IDI)评价临床预测模型AIDi能否提高临床预测模型AIDD的效率。
净重新分类指数(NRI)通常被使用来评价诊断试验中新的诊断指标较旧的诊断指标把研究对象进行正确分类在数量上的变化，既然NRI可以用来诊断试验预测的准确度，那自然也可以用于判断预测模型的准确度，从已发表的临床研究文献来看，NRI这个指标更广泛应用于比较两个预测模型的准确度。
同时通过净重新分类指数，使用临床预测模型AIDi和临床预测模型AIDD重新将患儿进行分类，而作为两种不同的临床预测模型来说，就会有一部分的患儿在两种预测模型中出现不同的分类，因此我们利用这种重新分类的变化来计算净重新分类指数NRI，对两种模型进行相比，判断两个模型的预测能力。
同样的，综合判别指数(IDI)也可以反映两个模型预测概率差距上的变化，来判断两个模型的整体预测能力。
IDI＝(P
其中，P
而P
最后，将上述两部分相减即可得到IDI，总体来说，IDI>0，表示模型1的预测能力好于模型2，若IDI<0，表示模型2的预测能力好于模型1。
以临床预测模型AIDD作为HSPN风险预测的标准模型，临床预测模型AIDi是在标准模型AIDD的基础上去除Dor独立风险因素得到的，参见图6，在图中，可以发现临床预测模型AIDi相比于标准模型AIDD其在高危患儿中准确诊断出HSPN的数量更多，因此，临床预测模型AIDi对HSPN的高危预测效应更显著，最后，应用R语言为统计工具，运行得到基于临床预测模型AIDi的Nomogram图。
参见图7，临床预测模型AIDi对内外部验证组、不同组织学分级和不同性别的HSPN有较好的预测效果为优化AIDi列线图的临床应用，采用ROC分析对HSPN进行性别分层分析和组织学分级分层分析。
AUROC在外部验证组为0.897(95％CI:0.840-0.953)，在内部验证组为0.920(95％CI:0.886-0.954)；
AUROC在HSPN组织学分级(Ⅰ、Ⅱ)组为0.933(95％CI:0.889-0.977)，在HSPN组织学分级(Ⅲ、Ⅳ)组为0.939(95％CI:0.908-0.970)；
AUROC在女性患儿组为0.949(95％CI:0.907-0.990)，在男性患儿组为0.926(95％CI:0.885-0.967)；
通过ROC分析可以看出，AUROC都在0.7以上，通过上述结果表明，AIDi临床预测模型对HSPN患儿，无论性别和组织学等级，都有很高的预测效果。
具体的，基于AIDi临床预测模型的Nomogram图使用方法:
1、临床医师应根据诊断标准对HSP进行诊断；同时测定血中IgG和D-二聚体水平；
2、将每个预测因子在“指数”标度上识别出的点相加，计算出总分。通过“总指数”量表与“风险”量表的比较，可以得到HSPN的个体风险；
3、如果患儿风险大于0.7，强烈建议密切随访，监测HSPN的发生。
参见图8，通过一个例子来详细说明本发明中临床预测模型及其Nomogram图的使用方法，从Nomogram图中可以看出，病人年龄的评分为80，IgG的评分为92分，D-二聚体的评分为100分，通过上述三个评分相加之和，对照总指数与风险参照图来看，说明该病人发生HSPN的风险为95.8％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或增减替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
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