联合动态因果建模和生物物理学建模以实现多尺度脑网络功能建模

关于联邦政府赞助的研究或开发的声明

本发明专利获得了政府的支持，其中，美国国立卫生研究院的资助项目为MH114227和NS091461。政府拥有本发明的某些权利。

背景技术

使用许多不同的实验技术在不同的时空采样率和对比度下研究脑功能。利用的一些方式包括功能性磁共振成像(fMRI)、电生理学技术和光学成像。由于就在不同尺度下探测脑功能的能力而言，不同的技术均具有各自独特的优势，然而它们都不够全面，因此找到一种可以将不同的测量一起用于构建综合脑功能模型的手段是有帮助的。

发明内容

本发明提供了用于脑功能的组合动态因果建模和生物物理学建模的方法、系统和设备，包括在计算机存储介质上编码的计算机程序。尤其是，所述方法可用于通过两种或更多种方法(例如功能性神经成像和电生理学技术)整合脑功能测量。本发明使用了顺序模型拟合来提高建模精度，以生成更综合的脑神经元电路模型。

在一方面，提供了脑功能建模方法，所述方法包含：a)对受试者脑内一个或更多个感兴趣区域中的神经活动进行功能性神经成像；b)采集所述受试者脑内所述一个或更多个感兴趣区域中的一个或更多个神经元的实验性电生理学数据；c)将所述神经活动的功能性神经成像数据拟合到动态因果模型(DCM)；d)利用所述动态因果模型计算神经区域间和区域内连接强度估计；e)使用所述区域间和区域内连接强度估计来生成模拟合成性电生理学数据的生物物理学模型；f)将所述合成性电生理学数据与所述实验性电生理学数据进行比较；以及g)迭代地调整所述生物物理模型，直到模型以所述实验性电生理学数据达到收敛。

可用于实施标的方法的示例性功能性神经成像技术包括但不限于功能性磁共振成像(fMRI)、正电子发射体层成像(PET)、功能性近红外光谱术(fNIRS)、单光子发射计算机体层成像(SPECT)和功能性超声成像(fUS)。在一些实施例中，fMRI用于检测血氧水平依赖(BOLD)信号。

可用于实施标的方法的示例性电生理学技术包括但不限于脑电描记术(EEG)、脑磁描记术(MEG)和膜片钳术。

在某些实施例中，所述方法进一步包含使用光遗传学技术，以使用光来激发或抑制一个或更多个选定的目的神经元。在一些实施例中，所述fMRI实验数据是光遗传学fMRI(ofMRI)实验数据。

可以通过本发明的方法对所述脑的任何区域进行脑功能建模。在某些实施例中，所述一个或更多个感兴趣脑区位于所述脑的所述大脑、小脑或脑干区域。感兴趣脑区可以包括但不限于所述脑的所述基底神经节、纹状体、髓质、脑桥、中脑、延髓、下丘脑、丘脑、上丘脑、杏仁核、上丘、大脑皮层、新皮层、异生皮层、海马、屏状核、嗅球、额叶、颞叶、顶叶、枕叶、尾壳核、苍白球外侧部、苍白球内侧部、底丘脑核、黑质、丘脑和运动皮层区域。

可以采集任何类型的神经元的功能性神经成像和电生理学数据，所述神经元包括但不限于单极神经元、双极神经元、多极神经元、高尔基I型神经元、高尔基II型神经元、轴突神经元、假单极神经元、中间神经元、运动神经元、感觉神经元、传入神经元、传出神经元、胆碱能神经元、GABA能神经元、谷氨酸能神经元、多巴胺能神经元、血清素能神经元、组胺能神经元、浦肯野细胞、多棘投射神经元、闰绍细胞和颗粒细胞或其组合。

在某些实施例中，所述方法进一步包含对所述受试者脑内的所述一个或更多个感兴趣区域进行光学成像或多光子显微术。

在某些实施例中，所述受试者患有神经性疾病或病症。

在某些实施例中，所述方法进一步包含基于所述脑功能建模，检测所述受试者的脑功能相较于对照受试者的脑功能的变化。

在某些实施例中，所述方法进一步包含鉴定涉及与所述神经性疾病或病症相关的病理学变化的神经回路。

在某些实施例中，所述方法进一步包含基于在施以对神经性疾病或病症的治疗之前和之后所述受试者的所述脑功能建模，检测在施以所述治疗之后所述受试者的脑功能相较于在施以所述治疗之前所述受试者的脑功能的变化。

在某些实施例中，在所述受试者执行任务或响应刺激时采集所述功能性神经成像和/或电生理学数据。在一些实施例中，所述方法进一步包含鉴定涉及执行所述任务或响应所述刺激的神经回路。在某些实施例中，在所述受试者处于静息状态时采集所述功能性神经成像数据和所述实验性电生理学数据(例如，以便与在所述受试者执行任务或响应刺激时所采集的数据进行比较)。

在某些实施例中，所述DCM是典型DCM、随机DCM、频谱DCM或动态DCM。

在另一方面，提供了用于脑功能建模的计算机实现的方法，所述计算机执行步骤，所述步骤包含：a)接收受试者的一个或更多个感兴趣脑区的功能性神经成像数据和实验性电生理学数据；b)将所述功能性神经成像数据拟合到动态因果模型；c)利用所述动态因果模型计算神经区域间和区域内连接强度估计；d)利用所述区域间和区域内连接强度估计来生成模拟合成性电生理学数据的生物物理学模型；e)将所述合成性电生理学数据与所述实验性电生理学数据进行比较；f)迭代地调整所述生物物理模型，直到模型以所述实验性电生理学数据达到收敛；以及g)显示有关所述脑功能建模的信息。

在某些实施例中，所述功能性神经成像数据包含功能性磁共振成像(fMRI)数据、正电子发射体层成像(PET)数据、功能性近红外光谱术(fNIRS)数据、单光子发射计算机体层成像(SPECT)数据或功能性超声成像(fUS)数据。

在某些实施例中，所述实验性电生理学数据包含脑电描记术(EEG)数据、脑磁描记术(MEG)数据或膜片钳术数据。

在某些实施例中，所述受试者患有神经性疾病或病症，其中所述显示信息包含列出一个或更多个涉及与所述神经性疾病或病症相关的病理学变化的神经回路。

在某些实施例中，在所述受试者执行任务或响应刺激时采集所述功能性神经成像数据和所述实验性电生理学数据，其中所述显示信息包含列出一个或更多个涉及执行所述任务或响应所述刺激的神经回路。在某些实施例中，在所述受试者处于静息状态时采集所述功能性神经成像数据和所述实验性电生理学数据(例如，以便与在所述受试者执行任务或响应刺激时所采集的数据进行比较)。

在另一方面，提供了用于使用本文所述的计算机实现的方法进行脑功能建模的系统，所述系统包含：a)用于存储数据的存储组件，其中所述存储组件具有用于基于对存储于其中的所述功能性神经成像数据和实验性电生理学数据的分析进行脑功能建模的指令；b)用于使用一种或更多种算法处理所述功能性神经成像数据和实验性电生理学数据的计算机处理器，其中所述计算机处理器与所述存储组件耦合并被配置成执行存储在所述存储组件中的指令，以便接收所述输入的功能性神经成像数据和实验性电生理学数据，并根据本文所述的计算机实现的方法分析所述数据；以及c)用于显示有关所述脑功能建模的所述信息的显示组件。

在另一方面，提供了非暂时性计算机可读介质，所述非暂时性计算机可读介质包含程序指令，所述指令由计算机中的处理器执行时，会使所述处理器执行本文所述的计算机实现的方法。

在另一方面，提供了套件，其包含所述非暂时性计算机可读介质以及用于利用功能性神经成像数据和实验性电生理学数据进行脑功能建模的说明书。

附图说明

图1展示了用7个感兴趣区域的fMRI BOLD数据进行的建模。对所有受试者的实验性BOLD数据进行平均。在20Hz下进行光刺激，每个周期开20s-关20s-开20s，重复6次。感兴趣区域是尾壳核(CPu)、苍白球外侧部(GPe)、苍白球内侧部(GPi)、底丘脑核(STN)、黑质(SN)、丘脑(THL)、运动皮层(MCX)。

图2展示了用4个感兴趣区域的电生理学数据进行的建模。

图3展示了先验生成网络模型。我们首先使用每例受试者的相应数据进行了DCM分析，以便使用先验生成网络模型揭示每个区域之间和内部的有效连接估计。

图4展示了分析结果。连接强度估计以Hz为单位。该图中参数的大小反映了区域中的神经元活动对另一区域中神经元活动的变化率的影响。然后，将这些估计用作对生物物理建模中神经元群体设计的影响。

图5A-5D展示了使用生物物理学模型模拟的电生理学数据。在构建生物物理学模型时，我们使用了与我们的DCM分析中所用模型相同的小鼠基底神经节-丘脑皮层环路结构模型以及修改后的神经元模型(Hill和Tononi，神经生理学杂志，93(3)：1671-1698，2005；其内容以引用方式并入本文)。虽然在DCM分析中，一个节点代表一个感兴趣区域，但在生物物理学模型中，我们针对一个感兴趣区域使用了100个神经元单位，以更好地研究神经元水平机制。在未提出任何假设的情况下构建生物物理学模型，即，我们直接利用DCM结果中的连接参数推导出模型。

图6展示了丘脑中的模拟活动。

图7展示了一个丘脑神经元如何在GPi抑制输入之间放电。

实施方式

本发明提供了用于脑功能的组合动态因果建模和生物物理学建模的方法、系统和设备，包括在计算机存储介质上编码的计算机程序。尤其是，所揭示的脑功能建模方法可用于通过两种或更多种方法(例如功能性磁共振成像(fMRI)和电生理学技术)整合脑功能测量。本发明使用了顺序模型拟合来提高建模精度，以生成更综合的脑神经元电路模型。

在描述本发明的组合物、方法和试剂盒之前，应当理解，本发明不限于所描述的特定方法或组合物，因为在实际实施中一定会存在差异。还应当理解，本文中使用的术语仅用于描述特定实施例，而无意限制本发明构思，本发明的范围将仅由所附权利要求书限定。

在提供数值范围的情况下，应当理解，该范围的上限和下限之间的每个中间值都明确地公开。除非上下文另有明确规定，否则每个中间值应低至下限单位的十分之一。本发明涵盖了在所述范围内的任何所述值或介入值与在所述范围内的任何其他所述值或介入值之间的每个较小范围。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在所述范围内或排除在所述范围外，并且本发明也涵盖一个限值、无限值或两个限值包括在所述较小范围内的各范围，同时需遵守所述范围内任何特别排除的限值的要求。在所述范围包括一个或两个限值的条件下，排除了那些所包括限值中的任一个或两个的范围也包括在本发明内。

除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管与本文所描述的方法和材料类似或等同的方法和材料也可用于本发明的实施或测试中，但下文描述了一些潜在和首选的方法和材料。本文提及的所有出版物均以引用方式并入本文，以公开和描述与所引用出版物有关的方法和/或材料。应当理解，当存在矛盾时，本发明内容应取代所引用出版物中的任何公开内容。

在阅读本发明后，以下内容对所属领域的技术人员来说是显而易见的，本文所描述和列出的每个单独的实施例都具有分层的组分和特征，这些组分和特征可在不脱离本发明的范围和精神的情况下与其他几个实施例中任一实施例的特征进行快速分解或合并。可按陈述的事件顺序或逻辑上可能的任何其他顺序实施任何陈述的方法。

必须注意的是，如本文和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一”、“一个”和“所述/该”包括复数指代对象，除非上下文另有明确说明。因此，举例而言，“一个神经元”的指代对象包括多个此类神经元，而“所述测量”的指代对象包括一个或更多个测量及所属领域技术人员已知的等效物，等等。

本文所讨论的出版物仅供在本专利的申请日之前披露。本文中无任何内容可以解释为承认由于之前的发明使得本发明无权早于此类出版物。此外，所提供的出版日期可能与实际出版日期不同，可能需要单独确认。

术语“约”，尤其是指给定数量时，意在涵盖正负百分之五的偏差。

术语“连接”是指脑区和/或神经元群体之间的因果、功能或定向耦合。神经处理可能涉及脑内若干个区域的整合网络以及空间上遥远的脑区的功能连接。功能连接分析可能涉及检测区域间和区域内神经相互作用，这些相互作用涉及特定认知或运动任务期间的脑活动或静息期间的脑自发活动。可以利用脑功能的动态因果建模估计神经区域间和区域内的“连接强度”。

术语“个体”、“受试者”、“宿主”和“患者”在本文中可互换使用，是指任何具有脑的受试者，包括无脊椎动物和脊椎动物，例如(但不限于)节肢动物(例如，昆虫、甲壳动物、蛛形动物)、头足类动物(例如，章鱼、鱿鱼)、两栖动物(例如，青蛙、蝾螈、蚓螈)、鱼类、爬行类动物(例如，乌龟、鳄鱼、蛇、蚓蜥属动物、蜥蜴、大蜥蜴)、哺乳动物(包括人和非人哺乳动物，例如非人灵长类动物，包括黑猩猩和其他猿类和猴类)；实验动物，例如小鼠、大鼠、兔、仓鼠、豚鼠和栗鼠；家养动物，例如狗和猫；农场动物，例如绵羊、山羊、猪、马和牛；以及禽类，例如家禽、野禽和猎禽，包括鸡、火鸡和其他鹑鸡类、鸭和鹅。在一些情况下，本发明的方法可用于实验动物、兽医应用和动物疾病模型的开发，包括但不限于啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；灵长类动物和转基因动物。

对于本领域普通技术人员而言显而易见的是，可以在不偏离本发明的精神或范围的情况下进行各种改变和修改。

本发明提供了使用动态因果建模结合生物物理学建模以生成改进的脑功能模型的方法。尤其是，标的方法可用于通过两种或更多种技术(例如功能性神经成像和电生理学技术)整合脑功能测量。例如，可进行功能性神经成像，以对受试者脑内一个或更多个感兴趣区域中的神经活动进行成像。另外，可以对相同感兴趣脑区中的一个或更多个神经元进行电生理学测量。首先，将脑神经活动的功能性神经成像数据拟合到动态因果模型(DCM)，所述模型用于计算神经区域间和区域内连接强度估计。接下来，使用通过所述DCM分析计算出的所述区域间和区域内连接强度估计构建生物物理学模型。此生物物理学模型用于模拟合成性电生理学数据，可将所述合成性数据与采集的所述感兴趣脑区中所述神经元的所述实验性电生理学数据进行比较。可迭代地调整所述生物物理模型，直到模型以所述实验性电生理学数据达到收敛。在此方法中，使用了顺序模型拟合来提高建模精度，以生成更准确、综合的脑神经元电路模型。

本文所述的方法适用于对任何具有脑的受试者进行脑功能建模，所述受试者包括无脊椎动物和脊椎动物，例如(但不限于)节肢动物(例如，昆虫、甲壳动物、蛛形动物)、头足类动物(例如，章鱼、鱿鱼)、两栖动物(例如，青蛙、蝾螈、蚓螈)、鱼类、爬行类动物(例如，乌龟、鳄鱼、蛇、蚓蜥属动物、蜥蜴、大蜥蜴)、哺乳动物(包括人和非人哺乳动物，例如非人灵长类动物，包括黑猩猩和其他猿类和猴类)；实验动物，例如小鼠、大鼠、兔、仓鼠、豚鼠和栗鼠；家养动物，例如狗和猫；农场动物，例如绵羊、山羊、猪、马和牛；以及禽类，例如家禽、野禽和猎禽，包括鸡、火鸡和其他鹑鸡类、鸭和鹅。在一些情况下，本发明的方法可用于实验动物、兽医应用和动物疾病模型的开发，包括但不限于啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；灵长类动物和转基因动物。

可用于实施标的方法的示例性功能性神经成像技术包括但不限于功能性磁共振成像(fMRI)、正电子发射体层成像(PET)、功能性近红外光谱术(fNIRS)、单光子发射计算机体层成像(SPECT)和功能性超声成像(fUS)。这些功能性神经成像技术测量脑血流的局部变化以及与神经活动相关的血液成分变化。功能性神经成像用于无创检测与特定刺激或任务相关的脑活动模式。

在一些实施例中，fMRI用于监测与脑活动水平变化相关的血流量的时间变化。使用所述脑的某个区域时，血流量会随着神经元的活化而增加。通过检测血氧水平依赖(BOLD)信号，可使用fMRI对脑活动的变化进行成像。有关fMRI的描述以及使用fMRI对脑活动进行成像的方法，请参见，例如，Ogawa等人(1990)，医学磁共振，14(1)：68-78；Kim等人(2002)，神经生物学新见，12(5)：607-15；Kim等人(2012)，脑血流与代谢杂志，32(7)：1188-206；Bandettini(2012)，神经影像，62(2)：575-88；Zarghami等人(2020)，神经影像，207：116453；Logothetis，N.K.(2008年6月12日)，Logothetis等人(2008)，自然，453(7197)：869-78；以及Logothetis等人(2001)，自然，412(6843)：150-157；其内容以引用方式并入本文。

在一些实施例中，PET用于监测与神经活动变化相关的血流量变化。PET使用发射正电子以进行成像的放射性示踪剂。可通过检测血流量变化使用PET对脑活动进行成像，血流量变化可诸如使用氧-15示踪剂进行间接测量。具有较高放射性水平的区域与脑活动增加有关。有关PET的描述以及使用PET对脑活动进行成像的方法，请参见，例如，Hiura等人(2014)，脑血流与代谢杂志，34(3)：389-96；Baron等人(2012)，神经影像，61(2)：492-504；Law(2007)，丹麦医学通报，2007年11月，54(4)：289-305，Ramsey等人(1996)，脑血流与代谢杂志，16(5)：755-64；其内容以引用方式并入本文。

在一些实施例中，SPECT成像用于脑成像。与PET一样，SPECT也使用放射性示踪剂来检测血流量变化，但其使用的示踪剂会发出可被γ照相机检测到的γ射线。可通过检测血流量变化(例如，使用锝

在一些实施例中，fNIRS用于监测神经事件附近血液成分的变化。尤其是，fNIRS可用于使用近红外光检测氧合血红蛋白和去氧血红蛋白水平的变化。基于氧合血红蛋白与去氧血红蛋白在吸收光谱方面的差异，可用fNIRS测量血红蛋白浓度的相对变化。脑血流动力学反应与脑活化或失活相关。有关fNIRS的描述以及使用fNIRS对脑活动进行成像的方法，请参见，例如，Tachtsidis等人(2020)，纽约科学院年报，1464(1)：5-29；Ferrari等人(2012)，神经影像，63(2)：921-35；Scholkmann等人(2014)，神经影像，85Pt 1：6-27；Kim等人(2017)，分子与细胞，40(8)：523-532；其内容以引用方式并入本文。

在一些实施例中，fUS用于监测与神经活动变化相关的脑血容量的局部变化。有关fUS的描述以及使用fUS对脑活动进行成像的方法，请参见，例如，Bleton等人(2016)，BMC医学成像，12；16：22；Raaij等人(2012)，神经影像，63(3)：1030-7；其内容以引用方式并入本文。

电生理学技术用于测量所述脑中的电学特性，通常是神经元的电压或电流变化。可用于实施标的方法的示例性电生理学技术包括但不限于脑电描记术(EEG)、脑磁描记术(MEG)和膜片钳术。这些电生理学技术可用于鉴定神经网络中涉及的特定类型的神经元，并测量与脑反应相关的神经元特异性活动变化。

在一些实施例中，EEG用于记录所述脑中的神经元电活动。可通过放置在所述头皮上的电极无创地进行EEG。EEG测量具有高时间分辨率的优点，并且可在毫秒时间尺度上检测所述脑中电活动的变化。有关EEG的描述以及使用EEG记录所述脑中电活动的方法，请参见，例如，Niedermeyer等人(2004)，脑电描记术：基本原理、临床应用及相关领域，Lippincott Williams&Wilkins；Jackson等人(2014)，心理生理学，51(11)：1061-71；Khanna等人(2015)，神经科学与生物行为学评论，49：105-13；Feyissa等人(2019)，临床神经病学手册，160：103-124；Beres等人(2017)，应用心理生理学与生物反馈，42(4)：247-255；其内容以引用方式并入本文。

在一些实施例中，MEG用于记录由所述脑中形成的电流所产生的磁场。MEG检测由同步化神经元电流(即，突触传递期间在神经元树突中流动的离子电流)所产生的弱磁场。可使用磁力计(例如超导量子单元干涉设备(SQUID)或无自旋交换弛豫(SERF)磁力计)检测这些弱磁场。有关MEG的描述以及使用MEG记录与所述脑中的神经元活动相关的磁场的方法，请参见，例如，Hamalainen等人(1993)，现代物理学评论，65(2)：413-497；Baillet等人(2017)，自然：神经科学，20(3)：327-339；Gross等人(2019)，神经元，104(2)：189-204；Stapleton-Kotloski等人(2018)，脑科学，8(8)：157；其内容以引用方式并入本文。

动态因果建模(DCM)是一种贝叶斯生成式建模范式，可在考虑神经元动力学、调节输入和观测数据(例如，BOLD fMRI、EEG或MEG)的情况下对所述脑中的因果关系进行建模。DCM可用于估计脑区之间的耦合，并量化一个或更多个脑区中的神经元群体之间的有效连接强度。相互作用的神经群体的动态因果模型可用于使用贝叶斯统计方法利用功能性神经成像数据估计神经区域间和区域内连接强度。所述模型可以包括兴奋性和抑制性神经群体之间的相互作用。不同类型的DCM可用于计算所述连接强度估计。典型DCM假设无状态噪声，而随机DCM(sDCM)利用状态噪声来解释由于相邻区域造成的不确定性。频谱DCM是另一种假设状态噪声的范式，但在这种手段下，模型拟合在所述系统的所述交叉谱上进行，这使得sDCM可用于静息状态建模。动态有效连接(或动态DCM)是另一种可用于探究连接强度的时间变化的手段。有关不同类型的DCM手段的描述，请参见，例如，Friston等人(2003)，神经影像，19(4)：1273-1302；Friston等人(2014)，神经影像，94：396-407；Park等人(2018)，神经影像，180：594-608；Li等人(2011)，神经影像，58(2)：442-457；Stephan等人(2010)，神经影像，49(4)：3099-3109，Stephan等人(2008)，神经影像，42(2)：649-662；Marreiros等人，神经影像，39(1)：269-278；Razi等人(2015)，神经影像，106：1-14；以及Lee等人(2006)，神经影像，30(4)：1243-1254；其内容以引用方式并入本文。

生物物理学建模基于神经元和脑区的生物物理学属性进行。生物物理学神经元模型可以包括多种生物物理学属性，包括但不限于个体神经元的放电模式、神经元类型、受体、输入和输出、拓扑结构和自连接。本发明使用通过动态因果建模得到的所述区域间和区域内连接强度估计，利用生物物理学模型来模拟合成性电生理学数据。接下来，将所述合成性电生理学数据与从所述受试者中采集的所述实验性电生理学数据进行比较，并通过迭代地调整所述模型来改进它以达到收敛。有关生物物理学建模的描述，请参见，例如，示例5，Hill和Tononi(2005)，神经生理学杂志，93(3)：1671-1698；以及Murray等人(2018)，生物精神病学：认知神经科学与神经影像学，3(9)：777-787；其内容以引用方式并入本文。

在一些实施例中，功能性神经成像和电生理学技术组合使用，以检测受试者在暴露于刺激或执行任务时的脑反应。此外，可在所述受试者处于静息状态(例如，无刺激或无任务)时对脑活动进行功能性神经成像和电生理学测量，以便将脑活动与受试者“基线”脑状态进行比较，即，鉴定展现出与特定刺激或任务相关的神经活动变化的脑区。

在一些实施例中，本文所述的方法用于评价响应于神经活动的光遗传学扰动而发生的脑功能变化。在某些实施例中，光遗传学技术用于诱导所述脑中的细胞特异性扰动。例如，可使用光遗传学技术，以使用光来激发或抑制一个或更多个选定的目的神经元。有关光遗传学技术的描述，请参见，例如，Abe等人，2012；Desai等人，2011；Duffy等人，2015；Gerits等人，2012；Kahn等人，2013；Lee等人，2010；Liu等人，2015；Ohayon等人，2013；Weitz等人，2015；Weitz和Lee，2013；其以引用方式并入本文。

本文所述的方法还可用于评价响应于施加到选定脑区的电流或磁场的脑刺激而发生的脑功能变化。例如，脑电刺激(EBS)可用于通过使用电流直接或间接激发其细胞膜来刺激所述脑中的神经元或神经网络。有关EBS技术的描述，请参见，例如，Aum等人(2018)，生物科学前沿(Landmark Ed)，23：162-182；Tellez-Zenteno等人(2011)，北美神经外科临床，22(4)：465-75；Padberg等人(2009)，实验神经学，219：2-13；Nahas等人(2010)，生物精神病学，67：101-109；Lefaucheur等人(2010)，实验神经学，223：609-614；Levy等人(2008)，神经外科杂志，108：707-714；Hanajima等人(2002)，临床神经生理学，113：635-641；Picillo等人(2015)，脑刺激，8：840-842；Canavero(2014)，大脑皮层刺激指导用书，柏林：De GruyterOpen；其以引用方式并入本文。或者，经颅磁刺激(TMS)可用于通过电磁感应对脑进行电刺激，且可用于无创刺激特定脑区域。有关TMS技术的描述，请参见，例如，Klomjai等人(2015)，物理和康复医学年鉴，58(4)：208-213；Lefaucheur(2019)，临床神经病学手册，160：559-580；Burke等人(2019)，临床神经病学手册，163：73-92；其内容以引用方式并入本文。

在一些实施例中，本文所述的方法用于评价响应于受试者执行认知或运动任务而发生的脑活动变化。此类任务可以包括，例如但不限于，记忆力、智力、言语/语言、情绪、执行功能(例如，解决问题、规划、组织技能、选择性注意、抑制控制)、视觉空间功能、平衡或身体活动/锻炼(例如，步行、跑步、肢体运动)测试。本文所述的方法可用于分析涉及特定认知或运动任务期间的脑活动的所述区域内和区域间神经相互作用，并将所述脑活动与所述受试者在静息状态下的脑活动进行比较。

可以通过本发明的方法对所述脑的任何区域进行脑功能建模。在某些实施例中，所述一个或更多个感兴趣脑区位于所述脑的所述大脑、小脑或脑干区域。感兴趣脑区可以包括但不限于所述脑的所述基底神经节、纹状体、髓质、脑桥、中脑、延髓、下丘脑、丘脑、上丘脑、杏仁核、上丘、大脑皮层、新皮层、异生皮层、海马、屏状核、嗅球、额叶、颞叶、顶叶、枕叶、尾壳核、苍白球外侧部、苍白球内侧部、底丘脑核、黑质、丘脑和运动皮层区域。

可以采集任何类型的神经元的功能性神经成像和电生理学数据，所述神经元包括但不限于单极神经元、双极神经元、多极神经元、高尔基I型神经元、高尔基II型神经元、轴突神经元、假单极神经元、中间神经元、运动神经元、感觉神经元、传入神经元、传出神经元、胆碱能神经元、GABA能神经元、谷氨酸能神经元、多巴胺能神经元、血清素能神经元、组胺能神经元、浦肯野细胞、多棘投射神经元、闰绍细胞和颗粒细胞或其组合。

在另外的方面，本发明包括使用如本文所述的动态因果建模和生物物理学建模的组合来进行

脑功能建模的计算机实现的方法。所述计算机执行步骤，所述步骤包含：a)接收受试者的一个或更多个感兴趣脑区的功能性神经成像数据和实验性电生理学数据；b)将所述功能性神经成像数据拟合到动态因果模型；c)利用所述动态因果模型计算神经区域间和区域内连接强度估计；d)利用所述区域间和区域内连接强度估计来生成模拟合成性电生理学数据的生物物理学模型；e)将所述合成性电生理学数据与所述实验性电生理学数据进行比较；f)迭代地调整所述生物物理模型，直到模型以所述实验性电生理学数据达到收敛；以及g)显示有关所述脑功能建模的信息。

在某些实施例中，所述功能性神经成像数据包含功能性磁共振成像(fMRI)数据、正电子发射体层成像(PET)数据、功能性近红外光谱术(fNIRS)数据、单光子发射计算机体层成像(SPECT)数据或功能性超声成像(fUS)数据。

在某些实施例中，所述实验性电生理学数据包含脑电描记术(EEG)数据、脑磁描记术(MEG)数据或膜片钳术数据。

所述方法可在数字电子电路或计算机软件、固件或硬件中实现。所揭示的以及其他实施例可以一个或更多个计算机程序产品(即，一个或更多个计算机程序指令模块，所述指令在计算机可读介质上编码，以由数据处理装置执行或控制数据处理装置的操作)的形式实现。所述计算机可读介质可以是机器可读存储设备、机器可读存储基板、存储器设备、影响机器可读传播信号的物质组成或其任何组合。

计算机程序(也称为程序、软件、软件应用程序、脚本或代码)可用任何形式的编程语言编写，包括编译型或解释型语言，并且它可以任何形式部署，包括作为独立程序或作为模块、组件、子例程或其他适合在计算环境中使用的单元。计算机程序不一定对应于文件系统中的文件。程序可存储在以下位置：容纳其他程序或数据的文件的一部分(例如，存储在标记语言文档中的一个或更多个脚本)中；专用于所讨论程序的单个文件中；或者多个协调文件(例如，存储一个或更多个模块、子程序或部分代码的文件)中。可部署计算机程序，以在一台计算机或位于一个站点或分布于多个站点并通过通信网络互连的多台计算机上执行。

在另外的方面，提供了用于执行如本文所述的计算机实现的方法的系统。此类系统包括含有处理器、存储组件(即，存储器)、显示组件和通常存在于通用计算机中的其他组件的计算机。所述存储组件存储所述处理器可访问的信息，包括可以由所述处理器执行的指令以及可以由所述处理器检索、操纵或存储的数据。

所述存储组件包括指令。例如，所述存储组件包括基于对存储于其中的功能性神经成像数据和实验性电生理学数据的分析进行脑功能建模的指令。所述计算机处理器与所述存储组件耦合并被配置成执行存储在所述存储组件中的指令，以便接收所述功能性神经成像数据和实验性电生理学数据，并根据一种或更多种算法，使用如本文所述的动态因果建模和生物物理学建模分析所述数据。所述显示组件显示有关所述脑功能建模的信息。在某些实施例中，从患有神经性疾病或病症的受试者中采集所述功能性神经成像数据和实验性电生理学数据，其中所述显示有关所述脑功能建模的信息包含列出一个或更多个涉及与所述神经性疾病或病症相关的病理学变化的神经回路。在某些实施例中，在所述受试者执行任务或响应刺激时采集所述功能性神经成像数据和所述实验性电生理学数据，其中所述显示有关所述脑功能建模的信息包含列出一个或更多个涉及执行所述任务或响应所述刺激的神经回路。在某些实施例中，在所述受试者处于静息状态时采集所述功能性神经成像数据和所述实验性电生理学数据(例如，以便与在所述受试者执行任务或响应刺激时所采集的数据进行比较)。

所述存储组件可以是能够存储所述处理器可访问的信息的任何类型的存储组件，例如硬盘驱动器、内存卡、ROM、RAM、DVD、CD-ROM、USB闪存盘、可写存储器和只读存储器。所述处理器可以是任何众所周知的处理器，例如来自Intel Corporation的处理器。或者，所述处理器可以是专用控制器，例如ASIC。

所述指令可以是由所述处理器直接(例如机器代码)或间接(例如脚本)执行的任何指令集。鉴于此，术语“指令”、“步骤”和“程序”在本文中可以互换使用。所述指令可以以目标代码形式存储以供所述处理器直接处理，或者以任何其他计算机语言存储，包括按需解释或预先编译的独立源代码模块的脚本或集合。

所述处理器可以根据所述指令检索、存储或修改数据。例如，尽管所述系统不受任何特定数据结构的限制，但所述数据可以存储在以下位置：计算机寄存器中；关系数据库中，作为具有多个不同字段和记录的表；XML文档中；或者平面文件中。还可以将所述数据格式化为任何计算机可读格式，例如(但不限于)二进制值、ASCII或Unicode。此外，所述数据可以包含任何足以识别所述相关信息的任何信息，例如数字、描述性文本、专有代码、指针、对存储在其他存储器(包括其他网络位置)中的数据的引用或函数用其计算所述相关数据的信息。

在某些实施例中，所述处理器和存储组件可以包含多个处理器和存储组件，其可以存储也可以不存储在相同的物理外壳内。例如，所述指令和数据中的一些可以存储在可移动CD-ROM上，而另一些可以存储在只读计算机芯片内。所述指令和数据中的一些或全部可以存储在物理上远离所述处理器但所述处理器仍可访问的位置。类似地，所述处理器可以包含处理器集合，其可以并行操作也可以不并行操作。

本发明还提供了用于实施所述脑功能建模方法的套件，所述脑功能建模使用如本文所述的动态因果建模和生物物理学建模的组合，利用功能性神经成像数据和实验性电生理学数据实现。在一些实施例中，所述套件包含用于实施所述计算机实现的方法的软件，所述方法用于使用动态因果建模和生物物理学建模的组合进行脑功能建模。在一些实施例中，所述套件包含用于如本文所述的脑功能建模的系统。

另外，所述套件可以进一步包括(在某些实施例中)用于实施标的方法的说明书。这些说明书可能以多种形式存在于标的套件中，其中一种或更多种可能存在于所述套件中。例如，说明书可能存在的形式是印在合适的介质或基材(例如，其上印有信息的一张纸或几张纸)、套件包装、包装说明书等之上的印刷信息。这些说明书存在的另一种形式是其上已记录有信息的计算机可读介质，例如，软盘、光盘(CD)、便携式闪存驱动器等。这些说明书可能存在的另一种形式是网址，可以借此通过互联网访问远程网站上的信息。

所揭示的方法将在神经科学领域的研究和开发中具有多种用途，尤其是在脑功能和功能障碍的研究以及用于治疗神经性疾病和病症的疗法的开发中。本文所述的结合DCM和生物物理学建模的建模方法可关联具有不同空间和时间分辨率的不同类型的数据。尤其是，发明人已表明，结合使用DCM和生物物理学建模可生成更综合的脑功能模型，该模型能够再现fMRI和电生理学数据(见示例)。因此，这种建模手段可用于解释通过不同技术获得并用于检验神经科学假设的实验数据。这种建模手段的应用包括对涉及认知和运动功能的神经过程的基础研究；鉴定神经回路并确定其在各个脑区中的功能；鉴定患有神经性疾病和病症的患者中受病理影响的神经回路和脑区；以及监测脑对治疗神经性疾病和病症的疗法的反应。

标的方法适用于任何脑区的脑功能建模，所述区域包括但不限于大脑或其区域，包括但不限于额叶、顶叶、颞叶或枕叶、脑回(例如，额回、颞回、中央前回、中央后回或扣带回)、脑沟(例如，中央沟、扣带沟、距状沟、胼胝体沟或海马沟)、大脑皮层(例如，新皮质或异生皮质)和胼胝体；小脑或其区域，包括但不限于前叶、后叶和绒球小结叶；脑干或其区域，包括但不限于中脑、脑桥和髓质；或基底神经节或其区域，包括但不限于纹状体，包括背侧纹状体(尾状核和壳核)和腹侧纹状体(伏隔核和嗅结节)、苍白球、腹侧苍白球、黑质和底丘脑核。

标的方法还适用于对脑或神经系统的任何区域中任何类型的神经元的功能进行建模，所述神经元包括但不限于单极神经元、双极神经元、多极神经元、高尔基I型神经元、高尔基II型神经元、轴突神经元、假单极神经元、中间神经元(例如，篮状细胞、Lugaro细胞、单极刷细胞、梭形细胞)、锥体神经元(例如，RSad神经元、RSna神经元、IB神经元和Betz细胞)、运动神经元(上运动神经元和下运动神经元)、感觉神经元、传入神经元、传出神经元、胆碱能神经元、GABA能神经元、谷氨酸能神经元、多巴胺能神经元、血清素能神经元、组胺能神经元、小脑浦肯野细胞、纹状体神经元(例如，多棘投射神经元、胆碱能中间神经元和GABA能中间神经元)、闰绍细胞和颗粒细胞，而且所述方法还适用于对在一个或更多个选定脑区内的神经元之间形成神经回路以及区域间和区域内连接的已连接神经元组的功能进行建模。

标的方法还适用于对与神经性疾病和病症相关的脑功能的变化进行建模，包括但不限于脑损伤，例如(但不限于)额叶损伤、顶叶损伤、颞叶损伤和枕叶损伤；脑功能障碍，例如(但不限于)失语症、书写障碍、构音障碍、失用症、失认症和健忘症；颅神经病症，例如(但不限于)三叉神经痛和偏侧面肌痉挛；自主神经系统病症，例如(但不限于)自主神经功能障碍和多系统萎缩；癫痫病症，例如癫痫；中枢和周围神经系统运动障碍，例如(但不限于)帕金森病、特发性震颤、肌萎缩侧索硬化、图雷特综合征和多发性硬化以及各种类型的周围神经病；睡眠障碍，例如发作性睡病；以及其他与神经系统损伤、发育不全、生化、解剖或电气故障和/或疾病病理学相关的神经性疾病和病症，例如(但不限于)注意缺陷多动障碍、孤独症、阿斯佩格综合征、强迫症、亨廷顿病、阿尔茨海默病、多发性硬化和器质性精神障碍。此外，标的方法可用于筛选治疗此类神经性疾病和病症的疗法以及监测所选治疗方案的功效。

实验

提出以下示例是为了向本领域普通技术人员完整地公开并叙述构建及使用本发明的方法，并且无意限制发明人所认为其发明的范围，也无意表示以下实验是全部或唯一进行的实验。已经努力确保所使用数字(例如数量、温度等)的准确性，但是应该考虑到一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份数为重量份数，分子量为重均分子量，温度为摄氏度，压力指大气压或接近大气压。

在本说明书中引用的所有出版物和专利申请通过引用方式并入本文中，犹如每一单独出版物或专利申请被具体地和单独地表明通过引用方式并入。

为了包括本发明优选的实施方式，已根据发明人发现或提出的特定实施例来描述本发明。本领域技术人员应当理解，根据本发明所述，在不脱离本发明的预定范围的情况下，可对例举的特定实施例做出大量修改和变更。所有这类修改内容旨在被包括在所附权利要求的范围内。

示例1

我们设计了一种新的建模手段来整合不同方式下的脑功能测量。使用许多不同的实验技术在不同的时空采样率和对比度下研究脑功能。利用的一些方式包括功能性磁共振成像(fMRI)、电生理学技术和光学成像。由于就在不同尺度下探测脑功能的能力而言，不同的技术均具有各自独特的优势，然而它们都不够全面，因此，至关重要的是，有一种能够让我们了解如何利用不同测量来构建综合脑功能模型的手段。

为了构建综合脑功能模型，我们需要一种策略来对多模态成像/记录得到的数据进行建模。在本研究中，我们提供了一种新颖的手段，可以对全脑尺度功能进行综合建模，且能够模拟尖峰水平活动。我们先将模型与来自一种成像/记录方式(例如功能磁共振成像)的数据拟合。例如，这个过程的结果可以是选择区域之间的连接估计。然后，我们使用模型拟合程序的结果开始在单个单位尺度上对神经活动进行建模。该建模利用来自第一数据集的结果作为基础，并在其影响下进行拟合。利用另一范式的影响来尝试拟合实验数据，我们获得了强大的模型。

更具体地说，我们提供了示例，该示例可以推广到其他测量方式和计算建模手段。在以下步骤中，我们对fMRI数据使用DCM(动态因果模型)，对电生理学数据使用生物物理学模型。DCM构成了影响第二模型(即，生物物理模型)的第一模型。我们的方法的步骤如下：

1.将fMRI数据拟合到DCM模型，并提取有效的区域间和区域内连接强度估计。

2.使用这些DCM估计，我们构建了生物物理学模型并模拟了合成性电生理学数据。一个模型可以包括其他生物物理学属性作为假设以供检验，例如神经元类型、受体、输入和输出拓扑结构等。

3.将合成性电生理学数据与实验性电生理学数据进行比较。如果它们匹配，我们便结束我们的流水线。如果不匹配，我们便更新生物物理模型并重复操作，直到收敛。

DCM更像是数据驱动手段，而生物物理学建模则严重依赖于假设。这种联合建模方法整合了DCM和生物物理学建模各自的优点，弥补了各自的主要缺点。在生物物理学建模中使用DCM估计还可减少参数搜索时间。这种生物物理学建模手段原则上能够再现和解释fMRI和电生理学数据，但参数空间随区域数量呈指数增长。另一方面，生物物理学建模通过许多生理学细节扩展了DCM。例如，生物物理学建模并非将一个脑区建模为单个节点，而是将一个区域描述为一组具有输入和输出机制以及拓扑结构的神经元。

总之，通过联合这两种建模手段，我们可以直接将我们的分析基于fMRI和电生理学数据进行，并检验针对目的脑功能潜在机制的假设。

示例2

我们以小鼠脑中的基底神经节为例，表明示例1中所述的建模手段是构建综合脑功能模型的有力工具。在本示例中，我们利用了真实的fMRI和电生理学数据。Bernal-Casas等人(神经元，93(3)：522-532，2017；其全文以引用方式并入本文)描述了利用光遗传学fMRI(ofMRI)数据进行动态因果建模(DCM)的详细信息，出于说明目的，我们在此提供了相应简要描述。

基底神经节是运动控制以及实现许多其他重要脑功能的重要区域。该区域由于在解剖学上混合了不同类型的细胞和复杂的电路，一直难以对其进行研究。Bernal-Casas等人(局上)使用光遗传学fMRI方法分别刺激纹状体中的D1和D2中型多棘神经元，从而获得了有关与基底神经节中这两种类型的细胞相关的通路的高分辨率数据。我们利用7个感兴趣区域的fMRI BOLD数据和4个感兴趣区域的电生理学数据进行建模(图1和图2)。图1展示了已平均的所有受试者的实验性BOLD数据。在20Hz下进行光刺激，每个周期开20s-关20s-开20s，重复6次。感兴趣区域是尾壳核(CPu)、苍白球外侧部(GPe)、苍白球内侧部(GPi)、底丘脑核(STN)、黑质(sN)、丘脑(THL)、运动皮层(MCX)。

我们首先使用每例受试者的相应数据进行了DCM分析，以便揭示每个区域之间和内部的有效连接估计。对于此分析，我们采用了如图3所示的先验生成网络模型。分析结果请见图4，其中连接强度估计以Hz为单位。该图中参数的大小反映了区域中的神经元活动对另一区域中神经元活动的变化率的影响。然后，将这些估计用作对生物物理建模中神经元群体设计的影响。

在构建生物物理学模型时，我们使用了与DCM分析中所用模型相同的小鼠基底神经节-丘脑皮层环路结构模型以及[10]中所示的修改后的神经元模型。Hill和Tononi神经元模型是一种霍奇金-赫胥黎模型，描绘了生物学上准确的详细信息。虽然在DCM分析中，一个节点代表一个感兴趣区域，但在生物物理学模型中，我们针对一个感兴趣区域使用了100个神经元单位，以更好地研究神经元水平机制。单位的数量是任意设置的。

我们首先在未提出任何假设的情况下构建了生物物理学模型，即，我们直接利用DCM结果中的连接参数推导出模型。图5展示了使用该模型模拟的电生理学数据，其与图2中所示的实验数据一致。然而，DCM是一种区域水平分析，可能无法反映真实的神经元水平机制，因此检验有关神经元水平机制的假设是我们的生物物理学建模的关键优势。例如，从解剖学上讲，从GPi到丘脑的投射是GABA能，这是一种抑制连接。原则上，这种连接应当使得GPi和丘脑活动的极性相反，但我们的实验表明，它们在D1-MSN刺激期间都表现出活动增加。

我们假设丘脑可在GPi抑制信号之间被活化，且GPi神经元之间的同步是这种看似矛盾的现象的关键。这一假设是基于以下观测结果提出的：在我们的D1-MSN刺激实验中，多个感兴趣区域中的神经元之间的同步水平增加。一个丘脑神经元可以接收来自多个GPi神经元的输入。在D1刺激发生之前，GPi神经元之间的同步水平相对较低，因此一个丘脑神经元可接收来自GPi内在放电的非同步化抑制输入。在刺激过程中，GPi放电以及对丘脑的抑制变得更加同步化；因此，内在活跃的丘脑神经元放电可以在同步化GPi抑制信号之间发生。

为了检验这一假设，我们通过强制将GPi到丘脑的连接变为抑制连接来生成新模型。该模型的其余部分与第一模型相同。尽管有GPi抑制，我们在刺激期间成功使得丘脑活动增加。图6展示了丘脑中的模拟活动，图7展示了一个丘脑神经元如何在GPi抑制输入之间放电。结果表明，我们的联合DCM和生物物理学建模手段可作为解释fMRI和电生理学数据以及检验潜在机制假设的有力工具。

示例3

我们的方法可应用于使用来自一个模型的信息来执行顺序模型拟合，以在不同尺度下采集来自两种以上不同方式的数据时改进另一模型。因此，我们使用的建模范式的所有现有应用均可从我们的方法中受益。这使得潜在应用的数量较大，它们包括但不限于以下情形：

1.光遗传学实验，其中可在fMRI扫描和电生理学数据采集期间进行细胞选择性放电。我们的方法将使综合脑电路建模成为可能。

2.静息状态实验，其中脑无直接外部输入。静息状态fMRI(rsfMRI)和电生理学数据收集较为常见，通常接着进行连接建模。我们的方法将使综合脑电路建模成为可能。

上述实验方法可用于帕金森病、癫痫等疾病的研究。举例而言，在[2]中，MRI和DCM用于研究在帕金森病中起重要作用的神经回路。类似地，在[4]中，fMRI用于分析癫痫网络。我们的建模手段可在这些领域的进步中发挥关键作用。我们的联合DCM和生物物理学建模可以独特的方式生成可再现fMRI和电生理学数据的脑功能模型。重要的是，这种手段可关联具有不同空间和时间分辨率的两种类型的数据。这种建模手段可成为解释来自不同技术的实验型数据以及检验神经科学假设的有力工具。

示例4

功能性磁共振成像(fMRI)是一种神经成像方法，通过该方法，人们可以无创地大规模监测脑

活动的时间变化。在过去的三十年里，它作为一种功能性神经成像方法取得了巨大成功，并在临床和认知神经科学中得到了应用[9]。在1992年的论文[1]中，作者提出了一种MRI方法，该方法允许我们通过检测血氧水平以在MRI中对脑活动的时间变化进行成像。这一论文标志着通过检测血氧水平依赖(BOLD)信号实现的fMRI的诞生。这些信号背后的现象是神经元的氧气需求。

通过定期拍摄的图像，人们可以利用扫描过程提取每个体素的活动。fMRI扫描完成后，我们便会得到4-D信号，其中第4维度是时间。然后，我们在解剖学上屏蔽此张量，以选择感兴趣区域，并对选定区域进行降维。我们计算了每个区域的平均时间序列，以用单个时间序列表示它们。在我们的方法中，BOLD fMRI信号是我们用于建模的数据来源之一。

电生理学技术研究神经元的电学特性，通常是电压或电流变化。普遍运用的无创性电生理学技术包括脑电图(EEG)和脑磁描记术(MEG)，以及细胞内、膜片钳和细胞外记录等有创性技术，据证实，这些技术在采集高时间分辨率数据方面是成功的[5][18][11]。在我们目前的研究中，我们使用了从细胞外记录中收集的峰电位序列。电生理学技术的一个优点在于最近它与多光子显微术和光遗传学技术等前沿技术相结合。在我们的工作中，我们使用了来自光遗传学fMRI的数据，这使得研究人员能够使用光来激发或抑制特定神经元，从而为研究人员提供了前所未有的高空间和时间分辨率[13]。通过记录受刺激或抑制的神经元周围的电活动，可以在神经元的兴奋性与下游/相关细胞的反应之间建立直接联系。

总之，我们的方法使用无创性成像技术fMRI，通过称为BOLD信号的指标监测感兴趣脑区的时间变化，并使用电生理学数据来研究特定神经元的行为及相关机制。

示例5

DCM是一种贝叶斯生成建模范式，可对脑中的因果关系进行综合建模[6]，[7]。它同时考虑了神经元动力学、调节和/或兴奋性输入以及观测方法(BOLD fMRI、EEG/MEG等)。因此，它被视为是生物学上最合理、技术上最先进的建模方法之一[17]。DCM的目的是估计脑区之间的耦合及其对实验环境的依赖性，并找到模型证据来比较不同的假设。结果部分中提到的论文也利用了这种技术，见[2]。

DCM使用状态空间系统来模拟脑动力学。现存在管理该系统的两组方程，即(1)中给出的演化方程和观测方程。

x

y(t)＝g(x(t)，u(t)；θ

时间序列x(t)是神经元活动，u(t)是输入刺激，y(t)是观测到的信号。w(t)是状态噪声，∈(t)是观测噪声。函数g(.)是观测模型，随成像方法而变化，而函数f(.)如下：

x

在此函数中，矩阵A表示有效连接强度，因为它依据所有区域的当前活动定义了某个区域中神经元活动的变化。该矩阵通常是模型拟合任务的主要目标。模型中的矩阵B和C反映了输入对动力学的影响。矩阵B管理输入的连接调节效果，而矩阵C模拟输入对动力学的直接贡献。

文献中有若干种不同类型的DCM。典型DCM[6]假设无状态噪声，而在随机DCM(sDCM)[14]中，状态噪声用于解释由于相邻区域造成的不确定性。频谱DCM[7]是另一种假设状态噪声的范式，但在这种手段下，模型拟合在系统的交叉谱上进行，这使其可用于静息状态建模。动态有效连接(或动态DCM)[16]也是我们在我们的方法中使用的一种手段，其中探究了连接强度的时间变化。在我们的方法中，我们能够使用任何类型的DCM作为联合建模的其中一项。

DCM的反演

DCM是一种贝叶斯建模手段，这意味着它的参数不被视为待找出的常数，而是待估计的分布，即随机变量。因此，我们关注的是p(θ|y，m)，即，后验，其中θ是待估计的所有参数的并集，m是我们使用的模型假设。DCM环境中的模型假设可以看作是f、g和E及其各自先验的特定选择。举例而言，有使用非线性演化函数的DCM[19]和一些其他具有两种神经元状态的模型[15]。因此，在这种环境中，选择被称为模型。

在反演过程中，由于这种手段的贝叶斯性质，我们需要使用先验。先验的选择实际上是正确建模的重要考量因素。一些参数允许使用来自以往的神经科学研究的信息(例如血流动力学先验)，而对于其他参数，我们只能假设支集(例如A)。在后一种类型中，我们只对参数的存在做出二元决策(即，其后验是否为非零)。如果将其设置为零，则后验将具有零均值和方差。

DCM模型的反演是基于计算模型证据p(y|m)，这是给定模型中观测到数据的概率。模型证据的分析计算通常较为棘手，因此用于反演的常用方法是变分贝叶斯法。

在这种变分方法中，我们的任务是迭代地更新称为变分分布的分布(用q(θ)表示)。对数模型证据如下：

ln p(y|m)＝K L(q(θ)||p(θ|y，m))+F(q(θ)，y) (3)

由于我们无法知晓p(θ|y，m)，因此无法计算第一项。但是由于KL散度的特性，我们知道它是非负的，因此第二项构成模型证据的下限。因此，最佳估计(而非最大化对数模型证据)是最大化所谓的负自由能。

ln p(y|m)≈F(q(θ，y))＝(ln p(y|θ，m))q-KL(q(θ)||p(θ|m)) (4)

在此式中，q(θ)是变分分布，也是后验分布的近似值，KL(.)是Kullbeck-Leibler散度运算。第一项代表准确性，而第二项具有复杂性解释(因为它测量与先验分布的偏差)。如果q*(θ)＝p(θ|y，m)，则上述下限使得等式成立。在DCM中，我们还对参数的分布进行了假设；假设它们呈正态分布。该假设称为拉普拉斯近似，我们将其反映于先验分布p(θ|m)中。

总而言之，我们的问题可以概括如下：

max(ln p(y|θ，m))q-K L(q(θ)||p(θ|m)) (5)

q(θ)

这个问题通过称为期望最大化(EM)的迭代方法进行求解。EM是一种基于雅可比计算的最速下降算法，也是变分分析中的常用工具。算法收敛后，它便会返回结果模型证据以及产生该值的变分分布。如前所述，该分布是参数后验分布的近似值。对这些分布的最大后验(MAP)估计将产生我们正在探索的参数估计。

生物物理学建模手段

基于神经元和脑区的生物物理学属性的建模是另一种主要的神经建模方法。此类方法的主要优点是模型可反映不同尺度和分辨率下的脑行为。

至少应基于实验结果和以供检验的假设构建一个先验模型。先验模型通常由两部分组成：结构模型和神经元模型。结构模型确定了假设涉及目的过程和区域连接的脑区；神经元模型将每个区域扩展为一组神经元单位，以反映详细的生物物理机制。在我们的联合DCM和生物物理学建模过程中，结构模型也是DCM分析的先验模型。神经元模型首先描述单个神经元的放电模式，通常通过微分方程实现[22][12]。有时还描述了其他生物物理学属性，例如自连接、神经元类型、受体、输入和输出拓扑结构等[10][21]。

在我们的示例研究中，我们使用了神经元模型，详见Hill和Tononi(丘脑皮层系统中的睡眠和觉醒建模，神经生理学杂志，93(3)：1671-1698，2005；其全文以引用方式并入本文)。可以选择其他类型的生物物理学模型。如果模拟的神经元并非不反应，并且膜电位超过阈值，则它会发射单个尖峰。一个神经元在尖峰发射一定时间后进入不应期，在此期间不会产生新的尖峰。膜电位V基于下式进行管理

g

生物物理模型的输出是电生理学数据，可以是EEG/MEG样式的时间序列形式，也可以是单个神经元记录样式的锋电位序列，具体取决于所选的神经元模型类型。在我们的示例研究中，输出是来自单个神经元的锋电位序列。然后，可使用血流动力学函数将模拟的电生理学数据转换为fMRI BOLD时间序列。Buxton等人[3]提供了解释此过程的综合模型，其名称为“气球模型”。在此模型中，血氧水平与神经元活动之间的复杂关系作为微分方程组提出。精确的方程组请见(7)，其中x是神经元活动，s是血管舒张信号，f是血液流入量，κ是信号衰减常数，是反馈调节常数，v是脑区的血容量，f

在这些潜在动力学下，观测到的信号y(t)，即体素强度的时间过程作为以下方程提出：

其中系数k

软件

伦敦大学学院惠康人类神经影像学中心的Karl Friston教授和他的同事发布了名为SPM(统计参数映射)的MATLAB工具箱，其可用于许多功能性神经成像应用[8]。DCM反演和分析是此工具箱的功能之一，常用于DCM文献中。我们的方法是基于他们的工具箱制定的。

参考文献

[1]Peter A Bandettini，Eric C Wong，R Scott Hinks，Ronald S Tikofsky和James S Hyde.任务激活过程中人脑功能的时程epi.医学磁共振，25(2)：390-397，1992.

[2]David Bernal-Casas，Hyun Joo Lee，Andrew J Weitz和Jin Hyung Lee.利用适用于光遗传学fmri的动态因果建模研究脑回路功能.神经元，93(3)：522-532，2017.

[3]Richard B Buxton，Eric C Wong和Lawrence R Frank.脑活化过程中的血流动力学和氧合动力学变化：气球模型.医学磁共振，39(6)：855-864，1998.

[4]ManKin Choy，Ben A Duffy和Jin Hyung Lee.癫痫中网络的光遗传学研究.神经科学研究杂志，95(12)：2325-2335，2017.

[5]Fernando Lopes da Silva.EEG和MEG：与神经科学的相关性.神经元，80(5)：1112-1128，2013.

[6]Karl J Friston，Lee Harrison和Will Penny.动态因果建模.神经影像，19(4)：1273-1302，2003.

[7]Karl J.Friston，Joshua Kahan，Bharat Biswal和Adeel Razi.适用于静息态fMRI的DCM.神经影像，94：396-407，2014.

[8]K.J.Friston，J.Ashburner，S.J.Kiebel，T.E.Nichols和W.D.Penny，编辑.统计参数映射：脑功能图像分析.Academic Press，2007.

[9]Gary H Glover.功能性磁共振成像概述.神经外科临床，22(2)：133-139，2011.

[10]Sean Hill和Giulio Tononi.丘脑皮层系统中的睡眠和觉醒建模.神经生理学杂志，93(3)：1671-1698，2005.

[11]Donald R Humphrey和Edward M Schmidt.细胞外单个单位记录方法.神经-生理学技术，第1-64页.Springer，1990.

[12]Eugene M Izhikevich.尖峰神经元的简单模型.IEEE神经网络汇刊，14(6)：1569-1572，2003.

[13]Hyun Joo Lee，Andrew J Weitz，David Bernal-Casas，Ben A Duffy，ManKinChoy，Alexxai V Kravitz，Anatol C Kreitzer和Jin Hyung Lee.直接和间接通路中型多棘神经元的活化驱动不同的全脑反应.神经元，91(2)：412-424，2016.

[14]Baojuan Li，Jean Daunizeau，Klaas E.Stephan，Will Penny，Dewen Hu和Karl Friston.适用于fMRI的广义过滤和随机DCM.神经影像，58(2)：442-457，2011.

[15]Andr′e C Marreiros，Stefan J Kiebel和Karl J Friston.适用于fmri的动态因果建模：两态模型.神经影像，39(1)：269-278，2008.

[16]Hae-Jeong Park，Karl J Friston，Chongwon Pae，Bumhee Park和AdeelRazi.静息态fmri中的动态有效连接.神经影像，180：594-608，2018.

[17]Stephen M Smith.fmfi连接的未来.神经影像，62(2)：1257-1266，2012.

[18]Harald Sontheimer和Christopher B Ransom.全细胞膜片钳记录.膜片钳分析，第35-67页.Springer，2002.

[19]Klaas Enno Stephan，Lars Kasper，Lee M Harrison，Jean Daunizeau，Hanneke EM den Ouden，Michael Breakspear和Karl J Friston.适用于fmri的非线性动态因果模型.神经影像，42(2)：649-662，2008.

[20]Klaas Enno Stephan，Nikolaus Weiskopf，Peter M Drysdale，Peter ARobinson和Karl J Friston.比较血流动力学模型与dcm.神经影像，38(3)：387-401，2007.

[21]MA Tagamets和B Horwitz.整合电生理学和解剖学实验数据以创建模拟延迟匹配样本的人脑成像研究的大尺度模型.大脑皮层(纽约州纽约：1991)，8(4)：310-320，1998.

[22]Hugh R Wilson和Jack D Cowan.模型神经元局部群体中的兴奋性和抑制性相互作用.生物物理学杂志，12(1)：1-24，1972.