一种用于治疗糖尿病足及痔疮术后护理的千里光凝胶

技术领域

本发明涉及医用药物技术领域，尤其是涉及一种以千里光为主原料的用于治疗糖尿病足及痔疮术后护理的凝胶及其制备方法。

背景技术

千里光为中国药典品种，为菊科千里光属多年生攀援草本植物，以全草入药。药性苦寒，归肺经和肝经。具有清热解毒，明目，利湿之功效，可内服亦可外用。临床上广泛用于用于痈肿疮毒，感冒发热，目赤肿痛，泄泻痢疾，皮肤湿疹。现代研究表明，千里光具有广谱抗菌的特性，对金黄色葡萄球菌、伤寒杆菌等均有较强的抑制作用。

千里光外用，多作为其中一味中药组分，配伍其他多味中药作为抑菌剂或消毒剂或湿疹用药，组方大，药材成本高。中国发明专利CN201210590862.5公开了一种以千里光为组分的外用中药组合物，用于治疗婴幼儿慢性湿疹，疗效好，见效快，无耐药性和毒副作用。

千里光外用，多以抑菌洗液或消毒液的剂型使用，仅中国发明专利CN201310442141.4专利公开了一种以千里光为组分的复合中药消毒凝胶，但该处方涉及15味中药，处方复杂，制备工艺繁琐。

中国发明专利CN201310459029.1公开了一种糖尿病足软膏，选用30多位中药制成的软膏，用于糖尿病足的修复治疗，但是，该糖尿病足软膏组方大，药材出膏率高，用大比例色拉油才能使药膏混合成膏体状，因此该软膏造价成本高，且工艺复杂。

吡咯里西啶生物碱(pyrrolizidine alkaloids，PAs)是一种天然毒素，广泛分布于全世界6000多种高等有花植物中。吡咯里西啶生物碱具有肝毒性，临床可导致肝窦阻塞综合征(hepaticsinusoidal obstruction syndrome，HSOS)。现代研究发现，千里光含吡咯里西啶类生物碱，该生物碱可在酶的作用下失去两个氢原子，成为含不饱和吡咯环的中间产物。这种中间产物与细胞的代谢产物以及DNA、蛋白质产生反应，因此具有细胞毒性和致癌性。吡咯里西啶类生物碱对肝脏的损伤尤为明显，严重者可导致肝硬化、腹水直至死亡。千里光中主要含有的PAs为阿多尼弗林碱(adonifoline)、千里光碱(senecionine、千里光菲林碱(seneciphylline)，药典2020年版以阿多尼弗林碱作为千里光药材中PAs的限量检查指标成分，规定千里光药材按干燥品计算，含阿多尼弗林碱不得超过0.004％。

本发明针对以上缺陷，特以千里光为主原料，用便捷易生产的方法制备一种用于治疗糖尿病足及痔疮术后护理的凝胶。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以千里光为主原料的医用凝胶，其制备工艺简单，使用便捷，具有很好的抑菌效果，可用于治疗糖尿病足和痔疮术后的护理，疗效明显；本发明选用优异的千里光提取工艺，提高了有效成分绿原酸的含量，并降低有毒成分阿多尼弗林碱的含量。

为了实现本发明的目的，本发明提供了一种用于治疗糖尿病足及痔疮术后护理的千里光凝胶，是以千里光为主原料，所述千里光凝胶包括以下质量百分比的组分：千里光提取物2.0～7.0％、氯己定0.2～3.5％、卡波姆0.5～2.0％、95％乙醇25.0～35.0％、三乙醇胺4.5～10.0％，余量为纯化水。

进一步的，所述千里光凝胶包括以下质量百分比的组分：千里光提取物3.0～5.5％、氯己定0.5～2.0％、卡波姆0.8～1.6％、95％乙醇27.0～32.0％、三乙醇胺5.5～7.5％，余量为纯化水。

本发明还提供了一种用于治疗糖尿病足及痔疮术后护理的千里光凝胶的制备方法，其具体包括以下步骤：

S1、取适量千里光进行清洗、干燥，切断至2～5cm或粉碎成粗粉，得千里光提取原料；

S2、往上述千里光提取原料中加水，进行煎煮提取、滤过，得到提取液，浓缩干燥，粉碎成细粉，得千里光提取物；

S3、称取所需质量的卡波姆，加入适量纯化水使其完全溶胀，得卡波姆溶液，备用；

S4、另取所需质量的千里光提取物和氯己定，然后加入适量纯化水搅拌至完全溶解，得千里光复合溶液，备用；

S5、将上述卡波姆溶液和千里光复合溶液混合，搅拌均匀，然后缓慢加入三乙醇胺，使形成黏度适中的透明凝胶，再加入95％乙醇，搅拌均匀，并补充纯化水使千里光凝胶的组分总质量百分比达到100％，即可。

进一步的，所述千里光提取物中的有效抑菌成分绿原酸含量不少于5mg/g。

进一步的，所述千里光提取物的回收率为4.0％～8.0％，所述千里提取物中的吡咯里西啶类生物碱代表性成分阿多尼弗林碱的含量低于203μg/g。

进一步的，所述步骤S4中，所述搅拌温度设置为0～40℃。

进一步的，所述步骤S4中，所述搅拌温度设置为0～10℃。

进一步的，所述步骤S2中，所述千里光提取物的具体制备方法为：

P1、将千里光提取原料加水煎煮二次，第一次加水量为千里光提取原料的10～12倍，第二次加水量为千里光提取原料的6-8倍，每次煎煮1.5～2小时，合并煎煮液，过滤，得到的滤液减压浓缩至常温下的相对密度为1.05～1.20的清膏；

P2、将上述清膏使用冰醋酸调节pH值至4.0～6.0，然后加入相当于清膏1倍量的乙醇，静置12～24小时使其沉淀，过滤，回收乙醇，得到的滤液浓缩至80℃下的相对密度为1.28～1.32的稠膏，真空干燥，粉碎成细粉，得千里光提取物。

进一步的，所述减压浓缩或真空干燥过程中的压力均设置为-0.07～-0.08MPa，温度均设置为65～75℃。

进一步的，所述步骤P2中还包括柱层析处理，所述柱层析处理过程具体包括以下步骤：

P201、往上述稠膏中加入相当于稠膏1倍质量的柱层析硅胶进行拌样吸附，干燥，粉碎，得硅胶拌样，然后将硅胶拌样装在层析柱上；

P202、然后依次加入2倍填料质量的pH值为4～6的酸性水、2倍填料量的10％乙醇、6～10倍填料量的30～50％乙醇对层析柱进行快速洗脱，弃去水和10％乙醇洗脱液，收集30～50％乙醇洗脱液，再将乙醇进行回收，得到滤液；

P203、将步骤P202中得到的滤液浓缩至80℃下的相对密度为1.28～1.32的终稠膏，真空干燥，粉碎成细粉，得千里光提取物。

进一步的，所述层析柱中的填料为质量比为(2～3)：1的活性炭和硅藻土的混合物；所述层析柱的柱高与柱直径的比例为(5～10)：1。

进一步的，所述填料与所述硅胶拌样的质量比(10～20)：1。

本发明取得了以下有益效果：

1、本发明对千里光的提取工艺(即千里光提取物的制备方法)进行了详细的研究，在醇沉工序中，通过调节pH值至4.0～6.0，可有效沉淀吡咯里西啶生物碱，从而降低提取物中有害成分的含量；并且可有效抑制绿原酸转化成隐绿原酸和新绿原酸，从而保证提取物有效抑菌成分绿原酸含量为不少于5mg/g，吡咯里西啶生物碱代表性成分阿多尼弗林碱(C

2、本发明选用千里光提取物和氯己定为有效成分。千里光具有较强的广谱抗菌活性，多种体外抑菌试验结果均表明对革兰氏阳性及阴性细菌具有明显的抑制作用。氯己定是临床上常用的消毒防腐药物，多用于皮肤、口腔等创口的消毒。本发明以千里光为主原料，打破常规以氯己定为主原料的凝胶，有效地利用了千里光外用的优良特性，安全无毒，清洁快速，具有良好的杀菌效果，可有效治疗糖尿病足及痔疮术后护理。

3、本发明对千里光的提取工艺中，在醇沉工序后，对得到稠膏进一步进行分离提纯，即采用层析柱进行提纯，可显著提高本发明中千里光的有效成分含量，还能明显降低生物碱(如阿多尼弗林碱)的含量，但是对其使用层析柱提纯工艺，会增加千里光提取物的提纯成本，因此，该步骤的添加依实际情况而定，而且本发明使用醇沉工序后，已能满足一般的治疗或护理需求，并且能使千里光提取物中的有效成分满足治疗需求，还能降低千里光提取物的生物毒性，对人体无害。另一方面，使用层析柱进行进一步提纯后，千里光提取物中的有效成分含量的增加会明显提高本发明的抗菌活性，即对治疗糖尿病足和痔疮术后护理有更显著的效果(降低治疗或护理时间)，且进一步降低了千里光的生物毒性。

4、本发明的千里光凝胶是以千里光提取物为主要原料，并与氯己定、卡波姆、三乙醇胺等的共同作用下，相互之间产生协同作用，使其对治疗糖尿病足有较好的效果，还能用于痔疮手术后的护理，效果显著，减轻患者的痛苦，缩短治疗或护理的时间。

5、本发明提供的以千里光为主原料的治疗糖尿病足及痔疮术后护理凝胶的制备方法操作简单、技术稳定、原料易得，制得的产品效果优异，抑菌效果明显，极具商业价值。

6、本发明提供的以千里光为主原料的治疗糖尿病足及痔疮术后护理凝胶，对糖尿病足患者有较好的临床疗效。

7、本发明提供的以千里光为主原料的治疗糖尿病足及痔疮术后护理凝胶，对痔疮术后护理疗效明显，使用便捷，无需他人协助。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式进行详细地描述。本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。

实施例1

本实施例1提供的基于千里光治疗糖尿病足及痔疮术后护理的凝胶的制备方法，具体步骤如下：

S1、取适量千里光进行清洗、干燥、切断2-5cm或粉碎成粗粉，得千里光提取原料。

S2、将上述千里光提取原料1kg加水煎煮二次，第一次加水量为10kg，第二次加水量8kg，每次煎煮2小时，然后将两次的煎煮液合并，过滤，得到的滤液减压浓缩至相对密度为1.05(25℃)的清膏，此减压浓缩过程的压力为-0.07MPa，温度为65℃；然后用冰醋酸调节pH值至4.0，加入相当于清膏1倍量的乙醇，静置24小时使沉淀，过滤，将滤液中乙醇进行回收，然后将得到的滤液浓缩至相对密度为1.28(80℃)的稠膏，真空干燥(真空干燥压力为-0.07MPa，温度为65℃)，粉碎成细粉，得80g千里光提取物。

S3、称取10g(1wt％)卡波姆，加入适量纯化水使完全溶胀，得卡波姆溶液，备用。

S4、另取40g千里光提取物(4wt％)、18g氯己定(1.8wt％)，加入适量纯化水进行搅拌，在10℃搅拌至完全溶解，得千里光复合溶液，备用。

S5、将上述卡波姆溶液和千里光复合溶液搅拌使混合均匀，并缓慢加入55g三乙醇胺(5.5wt％)，使形成黏度适中的凝胶，加入95％乙醇300g(30wt％)，搅拌使混合均匀，补充纯化水至千里光凝胶总量为1kg，即得。

参照上述制备方法，制备一批实验用样品，规格为500g/瓶，然后依据生产日期或批号进行编号。

实施例2

本实施例2提供的基于千里光治疗糖尿病足及痔疮术后护理的凝胶的制备方法，具体步骤如下：

S1、取适量千里光进行清洗、干燥、切断2-5cm或粉碎成粗粉，得千里光提取原料。

S2、将上述千里光提取原料1kg加水煎煮二次，第一次加水量为12kg，第二次加水量6kg，每次煎煮2小时，然后将两次的煎煮液合并，过滤，得到的滤液减压浓缩至相对密度为1.20(25℃)的清膏，此减压浓缩过程的压力为-0.08MPa，温度为70℃；然后用冰醋酸调节pH值至5.0，加入相当于清膏1倍量的乙醇，静置20小时使沉淀，过滤，将滤液中乙醇进行回收，然后将得到的滤液浓缩至相对密度为1.32(80℃)的稠膏，真空干燥(真空干燥压力为-0.08MPa，温度为70℃)，粉碎成细粉，得65g千里光提取物。

S3、称取12g卡波姆(1.2wt％)，加入适量纯化水使完全溶胀，得卡波姆溶液，备用。

S4、另取50g千里光提取物(5.0wt％)、12g氯己定(1.2wt％)，加入适量纯化水进行搅拌，在5℃搅拌至完全溶解，得千里光复合溶液，备用。

S5.将上述卡波姆溶液和千里光复合溶液搅拌使混合均匀，并缓慢加入35g三乙醇胺(3.5wt％)，使形成黏度适中的凝胶，加入95％乙醇320g(32wt％)，搅拌使混合均匀，补充纯化水至千里光凝胶总量为1kg，即得。

参照上述制备方法，制备一批实验用样品，规格为500g/瓶，然后依据生产日期或批号进行编号。

实施例3

本实施例3提供的基于千里光治疗糖尿病足及痔疮术后护理的凝胶的制备方法，具体步骤如下：

S1、取适量千里光进行清洗、干燥、切断2-5cm或粉碎成粗粉，得千里光提取原料。

S2、将上述千里光提取原料1kg加水煎煮二次，第一次加水量为10kg，第二次加水量6kg，每次煎煮1.5小时，然后将两次的煎煮液合并，过滤，得到的滤液减压浓缩至相对密度为1.10(25℃)的清膏，此减压浓缩过程的压力为-0.08MPa，温度为75℃；然后用冰醋酸调节pH值至6.0，加入相当于清膏1倍量的乙醇，静置12小时使沉淀，过滤，将滤液中乙醇进行回收，然后将得到的滤液浓缩至相对密度为1.30(80℃)的稠膏，真空干燥(真空干燥压力为-0.08MPa，温度为75℃)，粉碎成细粉，得72g千里光提取物。

S3、称取15g卡波姆(1.5wt％)，加入适量纯化水使完全溶胀，得卡波姆溶液，备用。

S4、另取60g千里光提取物(6wt％)、8g氯己定(0.8wt％)，加入适量纯化水进行搅拌，在0℃搅拌至完全溶解，得千里光复合溶液，备用。

S5.将上述卡波姆溶液和千里光复合溶液搅拌使混合均匀，并缓慢加入45g三乙醇胺(4.5wt％)，使形成黏度适中的凝胶，加入95％乙醇280g(28wt％)，搅拌使混合均匀，补充纯化水至千里光凝胶总量为1kg，即得。

参照上述制备方法，制备一批实验用样品，规格为500g/瓶，然后依据生产日期或批号进行编号。

实施例4

本实施例4提供的基于千里光治疗糖尿病足及痔疮术后护理的凝胶的制备方法，具体步骤如下：

S1、取适量千里光进行清洗、干燥、切断2-5cm或粉碎成粗粉，得千里光提取原料。

S2、千里光提取物的提取工艺如下：

S201、将上述千里光提取原料1kg加水煎煮二次，第一次加水量为12kg，第二次加水量6kg，每次煎煮2小时，然后将两次的煎煮液合并，过滤，得到的滤液减压浓缩至相对密度为1.20(25℃)的清膏，此减压浓缩过程的压力为-0.08MPa，温度为70℃；

S202、然后用冰醋酸调节pH值至5.0，加入相当于清膏1倍量的乙醇，静置20小时使沉淀，过滤除去沉淀，滤液回收乙醇，得到的滤液浓缩至80℃下的相对密度为1.32的稠膏；

S203、将稠膏加入到相当于稠膏1倍量的柱层析硅胶(80～100目)中进行拌样吸附，干燥，粉碎，得硅胶拌样，然后上层析柱；该层析柱中的填料为质量比为2：1的活性炭和硅藻土的混合物，填料与硅胶拌样的质量比为20：1，层析柱的柱高与柱直径比值为5：1；

S204、然后依次加入2倍填料质量的醋酸水溶液(pH值为4.0)、2倍填料量的10％乙醇、8倍填料量的50％乙醇对层析柱进行快速洗脱，弃去水和10％乙醇洗脱液，收集50％乙醇洗脱液，再将乙醇进行回收，得到滤液；

S205、将步骤S204中得到的滤液浓缩至相对密度为1.32(80℃)的终稠膏，真空干燥(真空干燥压力为-0.08MPa，温度为70℃)，粉碎成细粉，得40g千里光提取物。

S3、称取12g卡波姆，加入适量纯化水使完全溶胀，得卡波姆溶液，备用。

S4、另取50g千里光提取物、12g氯己定，加入适量纯化水进行搅拌，在5℃搅拌至完全溶解，得千里光复合溶液，备用。

S5、将上述卡波姆溶液和千里光复合溶液搅拌使混合均匀，并缓慢加入35g三乙醇胺，使形成黏度适中的透明凝胶，加入95％乙醇320g，搅拌使混合均匀，补充纯化水至千里光凝胶总量为1kg，即得。

参照上述制备方法，制备一批实验用样品，规格为500g/瓶，然后依据生产日期或批号进行编号。

对比例1

本对比例1的用于治疗糖尿病足及痔疮术后护理的千里光凝胶的制备方法与实施例2相同，不同的是，本对比例的步骤S2中，千里光提取物的制备方法为：

将千里光提取原料1kg加水煎煮二次，第一次加水量为12kg，第二次加水量6kg，每次煎煮2小时，然后将两次的煎煮液合并，过滤，得到的滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.20(25℃)的清膏，此减压浓缩过程的压力为-0.08MPa，温度为70℃；然后加入相当于清膏1倍量的乙醇，静置20小时使沉淀，过滤，将滤液中乙醇进行回收，然后将得到的滤液浓缩至相对密度为1.28～1.32(80℃)的稠膏，真空干燥(真空干燥压力为-0.08MPa，温度为70℃)，粉碎成细粉，得千里光提取物。

对比例2

本对比例2凝胶的制备方法与实施例1相同，不同的是，本对比例中未使用千里光提取物，其制备方法为：称取10g卡波姆，加入适量纯化水使完全溶胀，得卡波姆溶液，备用；另取58g氯己定，加入适量纯化水进行磁力搅拌，在10℃搅拌至完全溶解，得氯己定复合溶液，备用；将上述卡波姆溶液和千里光复合溶液搅拌使混合均匀，并缓慢加入55g三乙醇胺，使形成黏度适中的凝胶，加入95％乙醇300g，搅拌使混合均匀，补充纯化水至1kg，即得。

根据上述实施1～4和对比例1的制备方法中，步骤S2所得的千里光提取物，参照《中国药典》2020版一部千里光的药材检测标准，对阿多尼弗林碱的含量进行测定；参照国家药品标准YBZ15862005-2011Z-2018清热散结胶囊的检测标准，对绿原酸的含量进行测定，检测结果如下表1所示。

表1千里光提取出物的检测结果

从表1的检测结果可以看出，本发明中千里光提取工艺得到的千里光提取物中较高的稳定有效成分绿原酸，且阿多尼弗林碱的含量较低，含量不高于162μg/g。

为验证本发明千里光凝胶的稳定性，选用实施例1和对比例2的凝胶进行试验，37℃的恒温箱中放置90天后，对白色念珠菌作用2min、5min、10min和20min的平均抑菌率，检测结果如下表2所示。

表2千里光凝胶的稳定性检测结果

从表2的检测结果可以看出，本发明实施例1的凝胶，在37℃恒温箱中放置90天后，对白色念珠菌作用2min的平均抑菌率为96.23％，仍能满足产品的抑菌效果，则说明本发明该凝胶产品稳定性良好。而对比例2中未加入千里光提取物的杀菌较差，且稳定性一般。

为验证本发明的消毒抑菌功效，选取本发明实施例1～3所述的消毒凝胶，制备3批实验用样品，规格为500g/瓶，生产日期或批号分别为20210805-01、20210805-02、20210805-03。

参照《消毒技术规范》2002年版检测，检测结果如下表3所示。

表3千里光凝胶的消毒抑菌检测结果

从表3的检测结果可以看出，本发明的千里光凝胶具有优异的杀毒抑菌效果，且完全符合《消毒技术规范》。

从表4的检测结果可以看出，本发明实施例1的千里光凝胶，在37℃恒温为验证本发明的凝胶在糖尿病足患者身上的治疗效果，特与中国发明专利CN201310459029.1《糖尿病足软膏》中的软膏进行临床疗效对比。参照该对比专利中的实施例1制备软膏(即对比例3)，制法如下：

取三七40g、黄连55g、重楼35g、白及50g、白蔹45g、大黄45g、积雪草50g、菝葜40g、漏芦35g、黄柏45g、黄芪50g、黄芩55g、延胡索(元胡)45g、栀子40g、亚乎奴(锡生藤)45g、连翘35g、冬凌草35g、连钱草30g、虎杖45g、牛蒡子40g、丹参45g、冰片25g、甘草45g、三颗针40g、四季青45g、千里光45g、半边莲45g、南板蓝根45g、金钱草40g、鱼腥草40g、穿心莲45g、银杏叶50g、蒲公英35g、当归45g、苦玄参45g、蜂蜡1200g、非转基因色拉油10公斤。其制备方法是将上述药物除蜂蜡外粉碎成粗粉，用非转基因色拉油10公斤，浸泡3天；加温沸腾持续30分钟，停30分钟再加温沸腾30分钟，用多层无菌纱布过滤去掉药渣；将上述药油加入蜂蜡1200g，使其熔化，每瓶50g量分装待用。

选用本发明实施例1和对比例3制备的凝胶，实施如下对比应用，检测结果如下表3所示。

糖尿病患者，女，68岁，糖尿病数年并伴有高血压等慢性病，因血糖控制不稳，经临床医生检查确认，足跟呈现轻度的糖尿病足症状，为表层溃烂，面积约1.8*1.6cm。经该患者同意，对其伤口使用本发明凝胶，建议早、中、晚各一次，在伤口周围3～4cm均匀涂抹，待吸收为止。使用时间为15天。

糖尿病患者，女，65岁，糖尿病数年并伴有高血压、高血脂等慢性病，因血糖控制不佳，经临床医生检查确认，小拇指呈现轻度的糖尿病足症状，为表层溃烂，面积约1.7*2.1cm。经该患者同意，对其伤口使用授权专利号为CN 103656372 B的软膏，建议早、中、晚各一次，在伤口周围3～4cm均匀涂抹，待吸收为止。使用时间为15天。

表4凝胶治疗糖尿病足结果

从表4的检测结果可以看出，本发明中的凝胶(实施例1)，对糖尿病足伤口有明显的抑菌效果，且能促进伤口的有效愈合。与对比例3的软膏相比，效果更明显，推断原因极可能为凝胶为水溶性药物，软膏为油脂性药物；油脂性药物易封闭伤口，反而不利于伤口的愈合，水溶性药物利于局部炎性物质的渗出，有利于伤口的愈合。

为验证本发明的凝胶在痔疮术后护理的治疗效果，特选取本一患者于2021年12月31日实施痔疮术后，在家进行的术后护理。

患者，男，40岁，痔疮多年，实施内外痔切除术。术后第7天，患者申请出院，医生嘱咐在家护理进行如下：痔疮术后，着重肛门周围的消毒杀菌及大便后的卫生清洁。大便后要求患者使用复方芩柏颗粒坐浴，12g颗粒温水约1000ml溶解后，坐浴8～10min(复方芩柏颗粒成份：黄柏、槟榔、秦、防风(炒炭)、熟大黄、生地黄、当归(归尾)、桃仁、延胡索、黄芩、泽泻)。

因痔疮术后，伤口还未愈合，若大便时用力不当，易撑开伤口，且坐浴时长，也易对伤口造成轻微撕裂。

故患者在家改用凝胶(实施例1)清洗肛门周围，将凝胶挤压至湿纸巾上，对肛门口及周围进行擦拭清洁。在家静养7天后，患者伤口开始愈合，且无任何感染或瘙痒发生，证实本发明的凝胶对痔疮术后护理的疗效值得应用推广。

以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明保护范围。