公开/公告号CN114948859A
专利类型发明专利
公开/公告日2022-08-30
原文格式PDF
申请/专利权人 中国人民解放军空军特色医学中心;
申请/专利号CN202210483045.3
申请日2022-05-11
分类号A61K9/06(2006.01);A61K36/515(2006.01);A61P17/00(2006.01);A61P29/00(2006.01);A61K31/12(2006.01);
代理机构深圳市合道英联专利事务所(普通合伙) 44309;深圳市合道英联专利事务所(普通合伙) 44309;
代理人谢成毅;廉红果
地址 100037 北京市海淀区阜成路30号空军特色医学中心药剂科
入库时间 2023-06-19 16:36:32
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2022-09-16
实质审查的生效 IPC(主分类):A61K 9/06 专利申请号:2022104830453 申请日:20220511
实质审查的生效
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗泛发性皮炎的中药组合物皮肤用凝胶剂及其制备方法和应用。
背景技术
泛发性皮炎是临床上常见的、多发的皮肤病，其中尤以急性湿疹和急性皮炎多见，由内、外多种激发因素相互作用且有免疫因素和非免疫因素参与而导致真皮浅层及表皮的炎症，皮损具有多形性、泛发性、瘙痒剧烈、反复发作等特点，给患者的工作和生活质量带来严重影响。
当前，临床上往往应用抗组胺剂、糖皮质激素类制剂、免疫抑制剂等进行治疗，但由于受限于有限的效力和较大的副作用而不能获得令人满意的效果。
发明内容
中医主张标本兼顾和内外并治的整体与局部相结合的原则，进行辨证治疗，中药具有疗效确切，副作用少，不易复发的优势。
古方龙胆泻肝汤由龙胆、黄芩、柴胡、人参、甘草等构成，具有清肝利胆，除湿去热，益气生津的作用，临床上可用于治疗肝胆、泌尿、皮肤、五官、肛肠等多个系统的病症。近年来，随着临床上对于龙胆泻肝汤的深入研究，在中医理论指导下常以龙胆泻肝汤化裁方治疗带状疱疹、接触性皮炎、急性湿疹，获得了显著的治疗效果。其中君药龙胆，对于多种致病菌都有不同程度的抑制作用，抗过敏和抗炎作用显著。龙胆提取物中主要活性成分环烯醚萜类化合物被证实可有效减轻皮炎小鼠皮损及肥大细胞的浸润，其效果更优于组方中其他活性部位。
另外，佐使药物甘草在各皮肤用经典方剂中广泛使用，甘草具有解毒，调和诸药，祛风止痒的功效。其含有三萜类、查尔酮类、多糖类、香豆素类等多种化学成分，主要成分为三萜类和查尔酮类化合物。现代研究表明其三萜类成分如甘草酸、甘草次酸等，具有良好的抗病毒、抗炎、抗变态反应等功效，被广泛应用于感染性皮肤病、炎症与变态反应性皮肤病以及色素沉着等多种皮肤病领域。同时，甘草中的查尔酮类化合物对于真皮细胞炎性损伤具有良好的抑制作用，甘草查尔酮A是抗炎、抗变态反应成分，它可能是通过抑制炎症介质、炎性细胞因子和抗体生成及提高巨噬细胞吞噬功能抑制皮肤变态反应和炎症反应的，但与激素不同的是甘草查尔酮A提示具有环氧化酶-2选择性抑制剂作用。
本发明以甘草查尔酮、甘草三萜以及龙胆提取物为有效部位，配以药学制剂方法，三者经合理配比制备的中药组合物皮肤用凝胶，在抗炎止痒等方面协同增效，涂抹在皮肤表面的药物局部发挥抗炎作用，起效快，避免了口服给药后肝脏的首过效应及胃肠道因素影响，该凝胶疗效显著，配方合理、治愈率高、对人体毒副作用与刺激性小，使用安全，因此具有良好的研发应用价值。
本发明的第一个目的在于公开了一种治疗泛发性皮炎的中药组合物皮肤用凝胶剂。
本发明的第二个目的在于公开了上述凝胶剂的制备方法。
本发明的第三个目的在于公开了上述凝胶剂的应用。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种治疗泛发性皮炎的中药组合物皮肤用凝胶剂，其中，所述中药组合物皮肤用凝胶剂由下列重量百分比的原料制备：龙胆提取物0.15％、甘草查尔酮0.25％、甘草三萜1％、增稠剂1.0875％、保湿剂60.5％、润肤剂0.6525％、抗氧化剂0.4％、乳化剂0.0725％、表面活性剂0.2175％和基质35.67％。
上述技术方案所述的中药组合物皮肤用凝胶剂，其中：所述保湿剂为甘油、双丙甘醇和丁二醇，其中甘油∶双丙甘醇∶丁二醇的质量比为30∶29∶1.5。
上述技术方案所述的中药组合物皮肤用凝胶剂，其中：所述的基质为去离子水和1，2- 己二醇，其中去离子水∶1，2-己二醇的质量比为35.27∶0.4。
上述技术方案所述的中药组合物皮肤用凝胶剂，其中：所述增稠剂为丙烯酸钠/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物；
所述润肤剂为异十六烷；
所述的抗氧化剂为对羟基苯乙酮；
所述的乳化剂为山梨坦油酸酯；所述表面活性剂为聚山梨醇酯-80。
一种治疗泛发性皮炎的中药组合物皮肤用凝胶剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)按以下重量百分比称取原料：龙胆提取物0.15％、甘草查尔酮0.25％、甘草三萜1％、丙烯酸钠/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物1.0875％、甘油30％、双丙甘醇29％、丁二醇1.5％、异十六烷0.6525％、对羟基苯乙酮0.4％、山梨坦油酸酯0.0725％、聚山梨醇酯-800.2175％、去离子水35.27％和1，2-己二醇0.4％；
(2)将原料总重量34.4％的去离子水抽入水锅中，升温至80℃保温；剩余原料总重量0.87％的去离子水作为龙胆提取物溶剂，常温备用；
(3)抽取原料总重量33.05％的80℃去离子水入主锅，加入双丙甘醇，再加入甘草查尔酮、甘草三萜；
(4)主锅升温至80℃，开启搅拌，保温溶解至无固体未溶物；
(5)开启均质搅拌，投入物料甘油，丙烯酸钠/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物、异十六烷、聚山梨醇酯-80、山梨坦油酸酯，80℃均质搅拌20min，搅拌频率35Hz，乳化频率50Hz；以频率35Hz保温搅拌20min；
(6)将水锅中剩余的原料总重量1.35％的80℃去离子水，匀速缓慢速抽入主锅，均质搅拌20min，搅拌频率35Hz，乳化频率50Hz；通冷却水以频率30Hz降温搅拌；
(7)温度降至65℃，将预先加热溶解好的对羟基苯乙酮和1，2-己二醇加入主锅，搅拌均匀，继续降温；
(8)降温至40℃，加入用原料总重量0.87％的去离子水和原料总重量1.5％的丁二醇溶解的龙胆提取物，搅拌均匀，即得凝胶剂。
由上述技术方案所述的制备方法制备得到的一种治疗泛发性皮炎的中药组合物皮肤用凝胶剂。
上述技术方案所述的一种用于治疗泛发性皮炎的中药组合物皮肤用凝胶剂在制备治疗皮肤泛发性皮炎药物中的应用。
本发明一种用于治疗泛发性皮炎的中药组合物皮肤用凝胶剂处方中主要包括甘草查尔酮、三萜以及龙胆提取物等，各有效部位所起的作用是：
龙胆提取物中所含的主要活性成分为环烯醚萜类化合物，包括龙胆苦苷、马钱酸、獐牙菜苦苷、獐芽菜苷等。龙胆提取物常与其他中药原料在外科用药中用作抗特异性皮炎、祛湿疹、去屑止痒等功能成分。
甘草查尔酮具有明显的抗炎作用，在RAW264.7细胞中，可通过阻断NF-κB信号通路抑制LPS诱导的炎症反应；同时已有报道其可抑制单胺氧化酶，抑制醛糖还原酶，消除自由基，抗氧化。抑制黑色素的形成，美白效果好于熊果苷，特别对粉刺(痤疮)有明显效果。
甘草中的三萜，具有明显的抗炎、免疫调节作用。被广泛应用于感染性皮肤病、炎症与变态反应性皮肤病以及色素沉着等多种皮肤病领域。
这三种部位相互协同，集抗炎、抗菌、抗氧化为一体，在减少和治疗泛发性皮炎方面取得了良好的治疗效果。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明采用甘草查尔酮、甘草三萜以及龙胆提取物，三者配伍使用后发生协同增效的作用，能够有效地清热燥湿、抗敏止痒，对泛发性皮炎有显著的治疗效果。
2、本发明为凝胶剂可通过皮肤涂抹给药，给药方便，使药物在作用部位滞留时间长，达到缓释的目的，使药效持续时间较长。
3、本发明在治疗泛发性皮炎过程中，减轻患者治疗时的痛苦，减少创伤。不仅避免了口服给药在胃肠道内的首过作用，而且还可减轻药物的不良反应。
具体实施方式：
为使本发明的技术方案便于理解，以下结合具体实施例对本发明一种治疗泛发性皮炎的中药组合物皮肤用凝胶剂的制备方法作进一步的说明。
(1)按以下重量百分比称取原料：龙胆提取物0.15g、甘草查尔酮0.25g、甘草三萜1g、丙烯酸钠/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物1.0875g、甘油30g、双丙甘醇29g、丁二醇1.5g、异十六烷0.6525g、对羟基苯乙酮0.4g、山梨坦油酸酯0.0725g、聚山梨醇酯-800.2175g、去离子水35.27g和1，2-己二醇0.4g；
(2)将34.4g的去离子水抽入水锅中，升温至80℃保温；剩余0.87g的去离子水作为龙胆提取物溶剂，常温备用；
(3)抽取33.05g的80℃去离子水入主锅，加入双丙甘醇，再加入甘草查尔酮、甘草三萜；
(4)主锅升温至80℃，开启搅拌，保温溶解至无固体未溶物；
(5)开启均质搅拌，投入物料甘油，丙烯酸钠/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物、异十六烷、聚山梨醇酯-80、山梨坦油酸酯，80℃均质搅拌20min，搅拌频率35Hz，乳化频率50Hz；以频率35Hz保温搅拌20min；
(6)将水锅中剩余的1.35g的80℃去离子水，匀速缓慢速抽入主锅，均质搅拌20min，搅拌频率35Hz，乳化频率50Hz；通冷却水以频率30Hz降温搅拌；
(7)温度降至65℃，将预先加热溶解好的对羟基苯乙酮和1，2-己二醇加入主锅，搅拌均匀，继续降温；
(8)降温至40℃，加入用0.87g的去离子水和1.5g的丁二醇溶解的龙胆提取物，搅拌均匀，即得凝胶剂。
龙胆提取物可以从市场购买或按常规方法自行提取，本实施例中的龙胆提取物购自陕西嘉禾生物科技股份有限公司。
以下结合试验例对一种治疗泛发性皮炎的中药组合物皮肤用凝胶剂(以下称：中药组合物凝胶)的有益效果作进一步的说明。
1、细胞：RAW264.7小鼠单核巨噬细胞
2、试剂与材料：DMEM培养基、高灭活胎牛血清、青链霉素混合液、CCK-8试剂盒。
3、实验方法
3.1通过单因素实验结果，筛选出三个有效部位的有效浓度，建立三因素三水平正交实验(因素水平表如表1所示)，以RAW264.7细胞活性抑制率为评价指标，筛选出最佳甘草查尔酮、甘草三萜以及龙胆提取物的配比。
表1 因素水平表
3.2取对数生长期的RAW264.7细胞以1×10
4、实验结果：直观分析表如表2所示。通过直观分析及方差分析可知，甘草三萜1％、甘草查尔酮0.25％、龙胆提取物0.15％组对LPS诱导RAW264.7细胞活力影响最大，故我们选用该比例为最佳组合物配比。
表2 直观分析表
1、动物：C57BL/6小鼠48只，SPF级，8周龄，体重25-30g，雄性。
2、试剂与材料：2，4-二硝基氯苯(DNCB)(美国Sigma公司，批号：2508193)；白细胞介素-4(IL-4)、TNF-α和免疫球蛋白E(IgE)酶联免疫吸附(ELISA)试剂盒；蛋白抽提试剂盒；JAK1、JAK3、STAT3、STAT6和β-肌动蛋白(β-actin)单克隆抗体。
3、实验方法：
3.1模型建立与给药：
将小鼠随机分为4组，每组12只，设中药组合物凝胶组(每只1.0g/kg)；地塞米松乳膏阳性对照组(每只1.0g/kg)；空白对照组；模型组。实验前一天，剃除小鼠下背部毛发，暴露皮肤3cm×3cm范围，实验前三天，除对照组外，每只小鼠背部脱毛区各均匀涂100μL 1％DNCB溶液进行激发，第四天开始隔天涂抹，直至28天后，模型成功可见小鼠背部出现脱屑、红斑、结痂、肿胀。实验给药第一天起，治疗组每日涂抹中药组合物凝胶，阳性对照组小鼠每日涂抹地塞米松乳膏，阴性对照组和模型组灌胃等量蒸馏水，每天1次，连续14d。
3.2相关指标观察：
3.2.1小鼠皮炎评分：
观察小鼠背部皮肤情况，对背部皮肤严重程度进行评估。1)出血/红斑，2)疤痕/干燥，3)水肿，4)表皮脱落/侵蚀，每种症状的严重程度分别为0(无)、1(轻度)、2(中度)、 3(重度)。评分区间为0～12分。评分越高表示其皮炎症状越严重。
3.2.2小鼠血清中指标检测：
小鼠眼球取血，8000rpm离心5min，分离血清，测定评价药物对小鼠TNF-α、IgE、IL-4水平的影响。
3.2.3皮肤组织中JAK1、JAK3、STAT3和STAT6蛋白水平检测：
取各组背部皮损组织，分别进行研碎，加入蛋白抽提剂，在4℃下充分研磨，在4℃13000rpm离心10min，取上清分装，进行电泳(30μg/孔)，将蛋白质转移膜上，封膜，将膜与JAK1(1∶200)、JAK3(1∶200)、STAT3(1∶400)、STAT6(1∶300)和β-actin(1∶1000)抗体孵育过夜，在室温条件下加入山羊抗鼠二抗孵育30min，以β-actin作为内对照，经 Quantitive进行结果分析。
4、实验结果：
4.1各组小鼠皮炎评分比较：
与正常对照组相比，模型组小鼠背部皮肤红斑、水肿充血、干燥鳞屑等皮炎症状加重，皮炎症状评分升高(P＜0.05)；与模型组相比，中药组合物凝胶组及地塞米松组小鼠皮炎症状评分降低(P＜0.05)，见表3。中药组合物凝胶组可以明显的改善皮炎部位皮肤情况。
表3 各组小鼠皮炎评分比较
注：与空白对照组相比
4.2各组小鼠血清中IgE，IL-4，TNF-α水平的比较：
各组小鼠血清中IgE，IL-4，TNF-α水平的比较结果如表4所示，ELISA法测各组小鼠血清中IgE，IL-4，TNF-α水平，中药组合物凝胶、地塞米松乳膏组小鼠血清IgE，IL-4， TNF-α含量较模型组显著减少(P＜0.05)，
表4 各组小鼠血清中IgE，IL-4，TNF-α水平的比较
注：与空白对照组相比
4.3各组小鼠皮肤组织中JAK1、JAK3、STAT3、STAT6的蛋白水平比较：
各组小鼠皮肤组织中JAK1、JAK3、STAT3、STAT6的蛋白水平比较结果如表5所示，Western Blot测皮损组织蛋白表达，与空白组相比，皮肤组织中JAK1、JAK3、STAT3、 STAT6显著增加，与模型组相比，中药组合物凝胶、地塞米松乳膏组小鼠皮肤组织中JAK1、 JAK3、STAT3、STAT6的蛋白显著减少(P＜0.05)。
表5 各组小鼠皮肤组织中JAK1、JAK3、STAT3、STAT6的蛋白水平比较
注：与空白对照组相比
综上表明，本发明中药组合物凝胶具抗炎、止痒的功效，对皮肤疾病具有良好的治疗效果，且对皮肤无副作用，可在治疗泛发性皮炎的药物中应用。
1、试验方法：
1.1试验目的：通过临床观察以评价本发明制剂-中药组合物皮肤用凝胶剂治疗泛发性皮炎的疗效和安全性。
1.2纳入标准：
1.2.1符合泛发性皮炎诊断标准者。
1.2.2 18-50岁，男女均可。
1.2.3近一周未使用其他药物治疗者。
1.3排除标准：
1.3.1职业性皮肤病及化妆品皮肤病患者。
1.3.2药疹及皮肤感染疾病患者。
1.4诊断标准：面部迅速出现红肿炎象伴有密集小丘疹或小水疱，重者少许糜烂渗液，双上眼睑水肿，难以视物。自觉灼热疼痛及痒感。
1.5临床疗效判定标准：
参照《中国新药临床研究指导原则》拟定的疗效判定标准：
痊愈：临床症状全部消退，瘙痒症状基本消失，总疗效率≥90％；
显效：临床症状大部分消退，瘙痒明显减轻，90％＞总疗效率≥60％；
进步：临床症状部分消退，瘙痒症状稍改善，60％＞总疗效率≥20％；
无效：临床症状消退不明显，瘙痒未见减轻或临床症状反见恶化，总疗效率＜20％。
评价指标有效率为痊愈、显效和进步之和。
1.6分组：将符合纳入标准的72例受试者，其中男性33例，女性39例，年龄18-45岁，病程皆在一周之内。
2、治疗方法：
采用本实施例皮肤用凝胶，均匀涂抹于患处，涂抹完成。每天3次，1周为一疗程。
3、治疗结果：
患者的临床疗效显示治疗患者的有效率为82％(59/72)，临床疗效观察结果表明本发明制剂能改善患者病情；且可以迅速缓解病情，提高生活质量，值得临床推广运用。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上和实质上的限制，凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用以上所揭示的技术内容，而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
机译： 皮肤护理组合物，例如有用的。用于治疗和预防皮肤干燥状况的继发性损伤（例如裂痕，炎症，过敏，神经性皮炎和特应性皮炎），包含一种或多种酸性脂质
机译： 无水组合物，包含至少一种异波罗蜜和至少一种药剂明胶，睫毛膏，眼线笔眼，粉底，口红，腮红，卸妆产品的组合物。身体彩妆产品，眼影，粉饼，产品遮盖剂，洗发水，护发素，产品防晒霜或皮肤，嘴唇和毛发护理。皮肤或皮肤护理产品的除臭剂或产品的护理和/或治疗和/或化妆用，以抑制皮肤，嘴唇或皮肤的皱纹。 。原料Quratec的护理和/或治疗和/或化妆的成分，棒状口红的成分，保养方法，化妆或原料加工Quratec的护理方法，骨，嘴唇或皮肤的纤维的化妆或治疗，提供无水组合物，结构化组合物，化妆用组合物的方法，皮肤，嘴唇或que骨的纤维的护理或治疗以及皮肤或嘴唇的化妆或护理的方法皮肤，嘴唇
机译： 细菌菌株，包含细菌菌株的益生菌组合物，包含植物提取物的至少一种挥发性级分的制剂，食品添加剂，制备植物挥发性级分的过程，制备治疗性制剂的过程，细菌菌株的生长过程，过程益生菌组合物的制备，益生菌组合物的制备过程，包括活微生物的组合物的制备过程，微生物分配器，生物体生物防治方法，消除油污的方法，有机烟气回收方法，食品和发酵工艺的初始制备方法
