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微生物来源PTP1B抑制剂Depside类化合物的体内、外活性及作用机制研究

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目的：筛选从土壤真菌中产生的Depside类化合物的PTP1b活性,评价Trivaric acid的体内降糖活性,揭示其降糖的作用机制. 方法：培养、分离纯化微生物次级代谢产物Depside类化合物;建立了PTP1b抑制剂的活性筛选模型;运用生物信息学手段开展6个Depside构效关系研究;建立了STZ和HFD诱导2型糖尿病的动物模型,评价了trivaric acid的降糖活性.通过western blot等手段,揭示trivaric acid对胰岛素敏感性相关信号通路以及葡萄糖消耗的影响. 结果：从一株土壤真菌中分离得到6个Depside类化合物,该类化合物对PTP1B显示不同的抑制活性,5个Depside类化合物的IC50在0.173～4.27μM之间,1个该类化合物未显示抑制活性,其中trivaric acid活性最强,比已经进行临床评价的PTP1B抑制剂trodusquemine强7.5倍,酶学实验显示其为竞争性抑制剂,Km值为1.43mM,分子对接结果显示,Depside类化合物的酚羟基和酚羧酸数目对活性强弱起到重要作用.动物实验显示,口服5mg/kg和50mg/kg以及注射2.5mg/kg和10mg/kg的Trivaric acid能够降低STZ和HFD诱导2型糖尿病小鼠餐后血糖水平.作用机制研究表明,Trivaric acid能够显著增强PTP1B的下游信号通路-IR/IRS/Akt/GLUT-2;并增加HepG2细胞的葡萄糖的消耗.同时,该化合物能够显著改善2型体重、血脂等糖尿病相关指标. 结论：trivaric acid是一个潜在的治疗糖尿病药物.

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来源
《2016年中国药学大会暨第十六届中国药师周》|2016年|1-21|共21页
会议地点北京
作者
孙文龙; 张博崴; 郑海洲; 庄春林; 李夏; 路新华; 郑智慧; 董悦生;
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作者单位

中国药学会;

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会议组织
正文语种
原文格式 PDF
中图分类糖尿病;中药实验药理;
关键词
糖尿病; 土壤真菌; PTP1B抑制剂; Depside类化合物; 降糖活性;

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