急性缺氧大鼠食欲降低机制的初步研究

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背景与目的：平原人进入高原后，常出现体重减轻。一些研究认为这与食欲下降有关。进入高原后进食量减少，体重减轻可导致劳动能力降低。因此，研究高原环境降低食欲的机制，对有针对性地提出改善进入高原者作业能力的措施有积极意义。
　　摄食是一个复杂的行为过程，中枢神经系统在摄食行为的调节中起着重要的作用。中枢神经系统结合机体对能量的需要，通过味觉、嗅觉和视觉等系统获得食物的相关信息，同时产生“饥饿感”，促进机体摄入食物；摄入食物后，消化道在消化、吸收食物的过程中会分泌多种激素产生“饱食感”，使机体停止进食。机体能量的摄入与消耗保持相对平衡。下丘脑是调节食欲和体重的关键部位。由于脑对缺氧十分敏感，推测，高原缺氧环境有可能通过影响下丘脑，降低人的食欲。
　　Ⅰ型大麻素受体（CB1）在下丘脑广泛表达，在调控动物食欲和体重中起重要作用。CB1受体位于突触前膜，与内源性大麻素结合后使突触后膜神经元去极化，然后通过逆行信使作用于突触前神经末梢，控制谷氨酸、γ—氨基丁酸（GABA）或单胺等神经递质的释放。研究显示，激活下丘脑CB1受体可增加动物食欲，而阻断CB1受体，可激活雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号，使动物摄食量减少。
　　mTOR是高度保守的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。研究表明，雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是细胞的能量感受器，可以感受细胞内能量及底物的变化来调节蛋白质的合成。一些研究表明，下丘脑弓状核（ARC）中mTOR及其下游信号通路激活后动物进食量显著减少。
　　推测缺氧有可能直接影响下丘脑神经元中 CB1受体的活性或通过 mTOR抑制促食性神经元的活性，使动物食欲下降。本研究首先比较平原和模拟高原环境大鼠摄食量的变化，在此基础上，观察了平原和模拟高原大鼠下丘脑摄食中枢CB1受体和mTOR表达量的变化，以探讨急性缺氧降低大鼠食欲的中枢机制。
　　方法：SD大鼠随机分为3组：平原对照组、缺氧1 d组和缺氧7 d组。平原对照组大鼠置平原饲养，缺氧组大鼠置模拟海拔5000 m的低压舱中饲养。大鼠按照实验动物饲养标准单只分笼独立喂养，自由饮水进食。每天记录平原对照组大鼠摄食量和体重，同时每天进入模拟海拔5000m的低压舱中记录缺氧1d组和缺氧7d组大鼠摄食量及体重。平原对照组大鼠于第1天在平原取材，缺氧大鼠在模拟海拔5000 m低压舱中于缺氧第1天、缺氧第7天取材。蛋白免疫印迹法和免疫组化法观察各组大鼠下丘脑CB1受体和c-Fos蛋白表达变化。
　　再取大鼠随机分为平原对照组和缺氧组。大鼠单只分笼独立喂养，自由饮水进食。两组大鼠先在平原禁食12h后，平原对照组大鼠在平原、缺氧组大鼠在模拟海拔5000 m低压舱中，继续禁食24h，然后给予食物，记录两组大鼠12h内的摄食量。重复上述实验和分组，但大鼠仅自由饮水，不给予饲料24h，平原对照组在平原、急性缺氧组在海拔5000 m低压舱中6h后取材，蛋白免疫印迹法观察两组大鼠下丘脑mTOR表达变化及其下游信号分子活性。
　　取大鼠随机分为雷帕霉素组和DMSO（dimethyl sulphoxide）组，两组大鼠先在平原禁食12h，期间，雷帕霉素组大鼠侧脑室注射mTOR抑制剂雷帕霉素，DMSO组注射等量DMSO，然后将两组大鼠置于模拟海拔5000 m低压舱中并给予食物，观察大鼠在缺氧24h的进食量。重复上述实验和分组，但大鼠仅自由饮水，不给予饲料，在海拔5000 m低压舱中6h后将两组取材，蛋白免疫印迹法检测两组大鼠下丘脑mTOR表达及其下游信号分子活性。
　　结果：
　　1.大鼠在模拟海拔5000m低压舱缺氧1 d的摄食量（4.9±0.7g）显著少于平原对照组（15.5±2.7g）。随着缺氧时间的延长，大鼠摄食量逐日增加，缺氧3～7 d时的摄食量与平原对照组大鼠相当。大鼠缺氧后，体重显著减轻；至缺氧第2天体重降至最低；此后大鼠体重呈逐日增加趋势，但始终低于平原对照组。
　　2. Western blot结果显示缺氧1 d后，大鼠下丘脑内CB1受体、c-Fos表达较平原对照组显著减少。缺氧7 d后，大鼠下丘脑CB1受体、c-Fos表达较缺氧1 d组显著增加，且与平原对照组比较无显著差异。免疫组织化学检测结果显示，缺氧1d组大鼠弓状核（ARC）、下丘脑腹外侧区（LH）和下丘脑腹内侧核（VMH）CB1受体、c-Fos蛋白表达较平原对照组显著降低，缺氧第7天时，上述脑区CB1受体、c-Fos蛋白表达恢复至平原对照组水平。
　　3.在模拟海拔5000m缺氧大鼠进食量显著减少的同时，大鼠下丘脑mTOR蛋白表达及其下游信号分子活性显著增加。脑室注射mTOR抑制剂雷帕霉素后，缺氧大鼠下丘脑 mTOR蛋白表达和下游信号分子活性显著降低，在5000m高原24h大鼠进食量显著增加（雷帕霉素组：24.0±1.6g vs DMSO对照组：6.9±1.7g）。
　　结论：
　　1.急性缺氧时，大鼠体重显著减轻，摄食量显著减少。
　　2.急性缺氧时，大鼠下丘脑弓状核、下丘脑腹外侧区和下丘脑腹内侧核的 CB1受体、c-Fos蛋白表达显著降低；随着缺氧时间延长，上述脑区CB1受体、c-Fos蛋白表达逐渐恢复，CB1受体、c-Fos蛋白的变化趋势与大鼠摄食量变化趋势一致，说明急性缺氧时大鼠摄食量的减少可能与大鼠下丘脑弓状核、下丘脑腹外侧区和下丘脑腹内侧核的CB1受体、c-Fos蛋白表达减少有关。
　　3.急性缺氧时，大鼠下丘脑中 mTOR显著增加；脑室注射雷帕霉素抑制 mTOR及其下游信号分子活性后，缺氧大鼠进食量显著增加，说明急性缺氧大鼠摄食量减少与下丘脑mTOR信号通路有关。

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作者
汪冬;
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作者单位

中国人民解放军陆军军医大学;

第三军医大学;

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授予单位中国人民解放军陆军军医大学;第三军医大学;
学科病理学与病理生理学
授予学位硕士
导师姓名周其全;
年度 2016
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总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类窒息、缺氧;高空病、高山病、血氧缺乏病;
关键词
高原缺氧环境; 蛋白激酶; 丝氨酸; 神经元; 体重减轻; 食欲降低;

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