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Actinophyllic Acid的不对称合成探索和手性2-甲基-5-羟基-二取代十氢喹啉的合成

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1绪论:天然产物(-)-Actinophyllic Acid的研究进展

1.1(-)-Actinophyllic Acid的植物化学研究

1.1.1活性追踪法分离(-)-Actinophyllic Acid及其生物活性研究

1.1.2 (-)-Actinophyllic Acid的结构鉴定

1.1.3 (-)-Actinophyllic Acid的生源合成假说

1.2Actinophyllic Acid的全合成研究

1.2.1 Wood对(±)-Actinophyllic Acid A/B/G环骨架的构建

1.2.2 Taniguchi对(±)-actinophyllic acid核心骨架的构建

1.2.3 Maldonado和Coldham对(±)-actinophyllic acid 1-azabicyclo[4.2.1]nonane 骨架 (D/E环) 的构建

1.2.4 Overman对(±)-actinophyllic acid的两代全合成及(-)-actinophyllic acid的不对称全合成

1.2.5 Martin对(±)-actinophyllic acid的全合成

1.2.6 Kwon对(-)-actinophyllic acid的不对称全合成

1.3 小结

2Actinophyllic Acid的不对称合成探索

2.1研究背景

2.2 Actinophyllic Acid的逆合成分析

2.3经不同策略对Actinophyllic Acid进行的不对称合成探索

2.3.1 关键中间体178的合成

2.3.2 通过亚胺与环丙烷[3+2]环加成构建核心骨架171’的探索（逆合成分析path A）

2.3.3 通过分子内氧化/Mannich 加成形成 C19-C21 碳碳键的策略（逆合成分析path B）

2.3.4 通过亚胺烷基化/分子内 Mannich 加成构建吡咯环再构建C19-C20碳碳键形成D环的策略（逆合成分析path C）

2.3.5 通过硝酮[3+2]环加成构建异恶唑烷环再构建C19-C20键的策略

2.4 结果与讨论

2.5实验部分

2.5.1实验仪器和试剂

2.5.2实验操作及分析数据

3 手性2-甲基-5-羟基十氢喹啉的合成

3.1研究背景

3.1.1 2,5-二取代十氢喹啉生物碱的结构

3.1.2 2,5-二取代DHQ的生源途径和生物活性

3.1.3 2,5-二取代DHQ的合成研究

3.1.4 2-甲基-2,5-二取代DHQ的合成研究

3.2手性2-甲基-5羟基-十氢喹啉的不对称合成研究

3.2.1课题的提出

3.2.1 逆合成分析

3.2.2 2-甲基-5-羟基二取代DHQ的合成

3.3 结果和讨论

3.4 实验部分

3.4.1 实验仪器和试剂

3.4.2实验操作及分析数据

致谢

参考文献

附录

A. 作者简历

B. 作者在攻读博士学位期间发表文章

C. 重要化合物图谱

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摘要

本论文研究工作由两部分组成：（1）天然产物actinophyllic acid的不对称合成探索；（2）手性2-甲基-5-羟基-二取代十氢喹啉的不对称合成。
　　（1）(?)-Actinophyllic acid是从夹竹桃科鸡骨常山属植物Alstonia actinophylla中分离得到的单萜吲哚生物碱，因具有显著抑制TAFIa（凝血酶激活的纤溶抑制剂）的活性以及新颖复杂的结构，吸引了众多合成化学家的关注。由于从自然界中获取(?)-actinophyllic acid的资源十分有限（分离产率0.0072％），因此对该天然产物进行不对称合成研究不仅有助于深入研究其生物活性及生源合成途径，而且对其作为新型抗血栓药物研发具有重要价值。(?)-Actinophyllic acid具有十分新颖独特的结构，其一体现在结构中包含五个连续的手性中心，且其中两个为季碳中心（C16，C20）；其二在其复杂的笼状环系中，包含1-azabicyclo[4.4.2]dodecane、1-azabicyclo[4.2.1]nonane、octahydropyrrolo[1,2-a]azocine、2-azabicyclo[3.3.2]decane等较为少见的特征性结构单元。此外，一个高度官能团化的内半缩醛片段又进一步增加其合成的挑战性。因此，actinophyllic acid的结构一经发表，就吸引了大批合成化学家的注意。如何建立高效新颖的合成策略搭建其骨架以及实现其不对称合成是近年来天然产物全合成领域的热点。本论文内容：以天然(S)-3-羟基-2-吡咯烷酮为手性源，通过对其3位羟基官能团进行修饰制备吡咯烷酮222；222与邻硝基苯乙醛226经Aldol缩合、氧化、引入羟甲基、还原硝基形成吲哚等步骤制备关键中间体吲哚178c。将178c进行转化得到具azocino[4,3-b]indole骨架的化合物，并在其基础上分别通过四种策略尝试构建actinophyllic acid的核心骨架：1）亚胺与环丙烷[3+2]环加成策略；2）分子内交叉脱氢偶联构建 C19?C21碳碳键再成吡咯环的策略；3）分子内亚胺离子的Mannich加成构建吡咯环再经分子内Aldol反应成C19?C20碳碳键策略；4）硝酮[3+2]环加成构建异恶唑烷环再经分子内Henry反应构建C19?C20碳碳键策略。通过以上策略的探索，我们发现由于空间位阻过大，亚胺与环丙烷[3+2]环加成前体难以制备；吲哚并azabicyclo[3.3.2]decane环系的不稳定性使其难以通过分子内交叉脱氢偶联构建C19?C21碳碳键；而叔胺氮原子的亲核性使其容易与醛形成缩醛胺。以上这些问题导致前三种策略均未获成功。最终，具有 azocino[4,3-b]indole骨架的亚胺278经间氯过氧苯甲酸氧化制备硝酮323，323与硝基烯328通过1,3-偶极环加成形成恶唑烷330a和330b。330a和330b再分别通过脱保护、氧化羟基为醛、分子内Henry反应构建C19?C20碳碳键、氧化羟基为酮的合成序列转化为具有核心骨架的化合物(+)-334和(?)-334，攻克了actinophyllic acid全合成中骨架构建的难关。在此基础上希望能够以相对简单的后续转化完成目标天然产物的全合成。由于(+)-334和(?)-334为一对对映异构体，因此，若对(+)-334和(?)-334分别进行后续转化，有望同时实现(+)-actinophyllic acid和(?)-actinophyllic acid的不对称全合成。
　　（2）手性2,5-二取代十氢喹啉是一类重要的含氮双环手性合成子。其作为天然产物的骨架，被发现广泛存在于箭毒蛙体内，并往往具有显著多样的生物活性。此外，作为手性合成子，2,5-二取代十氢喹啉在复杂天然产物的合成中具有广泛的应用。C2为甲基取代的2,5-二取代十氢喹啉是复杂天然产物如(?)-GB13和(+)-GB-16重要的合成前体，尽管目前针对手性2,5-二取代十氢喹啉已有较多的合成研究，但对于C2为甲基取代的2,5-二取代十氢喹啉的报道却很少。本论文内容：以已知化合物52为原料，与巴豆醛加成得到烯酮54。烯酮54与(S)-苯乙胺通过双Michael加成得到化合物56a和56b，经过简单转化分别得到顺式和反式稠和的2-甲基-5-羟基-二取代十氢喹啉62a和62b，62a’和62b’。这条以双Michael加成为关键策略的合成路线操作简便，反应条件温和，最终产物62a和62b，62a’和62b’分别为一对对映异构体，可分别用于不同构型具有2-甲基-2,5-二取代十氢喹啉骨架的复杂天然产物的全合成。

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