N-甲基-D-天冬氨酸受体在癫痫轴突损害中的作用及其分子机制研究

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第一部分、癫痫患者及PTZ点燃癫痫大鼠模型脑组织中的轴突损害
　　目的：探讨癫痫患者脑组织和戊四氮(PTZ)点燃癫痫大鼠模型脑组织中轴突损害的情况。
　　方法：收集难治性癫痫患者手术脑组织标本，建立PTZ点燃癫痫大鼠模型并分离收集其脑白质，用Western blot检测难治性癫痫患者脑组织和PTZ腹腔注射1天、1周、2周、3周和4周的大鼠脑白质中高分子量神经细丝(NF-H)、淀粉样前体蛋白(APP)、总Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白S396(p-Tau S396)和磷酸化Tau蛋白T231(p-Tau T231)，并计算Tau蛋白磷酸化水平。
　　结果：相比对照组，难治性癫痫患者脑组织中NF-H水平明显降低，APP水平升高，总Tau蛋白减少，Tau蛋白磷酸化水平也升高。PTZ点燃癫痫大鼠脑白质中也存在NF-H减少、APP水平升高、总Tau蛋白减少和Tau蛋白磷酸化水平升高，并且其程度随PTZ注射时间延长而逐渐加重。
　　结论：难治性癫痫患者和PTZ点燃癫痫大鼠脑组织中均存在以NF-H减少、APP积聚和总Tau蛋白减少为表现的轴突损害，并同时伴有Tau蛋白磷酸化水平升高。
　　第二部分、NMDA受体、GSK-3β和Cdk5在癫痫轴突损害中的作用
　　目的：探索NMDA受体、GSK-3β和Cdk5是否参与了癫痫中轴突损害的形成。
　　方法：对大鼠每日腹腔注射PTZ共21天并成功建立点燃癫痫模型后，给予每日腹腔注射非选择性NMDA受体拮抗剂美金刚、NR2B亚单位选择性NMDA受体拮抗剂艾芬地尔、GSK-3β拮抗剂氯化锂、Cdk5拮抗剂Roscovitine或生理盐水共7天，并用免疫组织化学术检测大鼠胼胝体中NF-H和APP水平，用western blot检测大鼠脑白质中NF-H、APP、Tau、p-Tau S396、和p-Tau T231的水平，并计算Tau蛋白磷酸化水平。
　　结果：使用美金刚和艾芬地尔阻滞NDMA受体可以减轻PTZ点燃大鼠脑白质中NF-H减少和APP积聚的程度，并减轻PTZ点燃导致的总Tau蛋白减少和Tau蛋白磷酸化水平升高。用氯化锂和Roscovitine分别抑制GSK-3β和Cdk5也可以减轻PTZ点燃导致的脑白质中NF-H减少和APP积聚，并减轻PTZ点燃导致的Tau蛋白磷酸化水平升高。此外，氯化锂可逆转PTZ点燃导致的总Tau蛋白减少，而Roscovitine则并不影响总Tau蛋白的水平。
　　结论：抑制NMDA受体、GSK-3β和Cdk5均可以改善PTZ点燃癫痫大鼠模型中的轴突损害。提示NMDA受体、GSK-3β和Cdk5兴奋参与了癫痫轴突损害的形成。
　　第三部分、NMDA受体参与癫痫轴突损害的分子机制
　　目的：研究NMDA受体是否可能通过兴奋GSK-3β和Cdk5进而介导癫痫的轴突损害。
　　方法：对大鼠每日腹腔注射PTZ21天并成功建立点燃癫痫模型后，再行每日腹腔注射非选择性NMDA受体拮抗剂美金刚、NR2B亚单位选择性NMDA受体拮抗剂艾芬地尔、GSK-3β拮抗剂氯化锂、Cdk5拮抗剂Roscovitine或生理盐水共7天，用western blot检测大鼠脑白质中总GSK-3β、磷酸化GSK-3βY216(p-GSK-3βY216)、磷酸化GSK-3βS9(p-GSK-3βS9)和Cdk5的蛋白水平，用多聚酶链式反应(PCR)检测大鼠脑白质中GSK-3βmRNA和Cdk5 mRNA的水平。
　　结果：在PTZ点燃大鼠中使用美金刚和艾芬地尔阻滞NDMA受体可以降低Cdk5的mRNA表达和蛋白水平，并且可以升高p-GSK-3βS9、降低p-GSK-3βY216从而抑制GSK-3β的活性，但与美金刚不同的是，艾芬地尔并不影响GSK-3β的mRNA表达和蛋白水平。
　　结论：NMDA受体，尤其是含NR2B亚单位的NMDA受体，可通过兴奋Cdk5和GSK-3β介导癫痫的轴突损害。

著录项

作者
刘熙;
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作者单位

重庆医科大学;

展开▼
授予单位重庆医科大学;
学科神经病学
授予学位博士
导师姓名陈阳美;
年度 2017
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类癫痫;神经病理学、病因学;
关键词
癫痫; 轴突损害; 淀粉样前体蛋白; Tau蛋白; N-甲基-D-天冬氨酸受体; 糖原合成酶激酶3β; 分子机制;

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