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环境化学物暴露及miRNA与儿童急性淋巴细胞白血病的关联研究

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英文缩略词表（Abbreviations and acronyms）

第一部分 环境化学物暴露与儿童ALL关联研究

1 前言

2 材料与方法

3.结果与分析

4 讨论

5 小结

第二部分 血浆miRNA表达与cALL风险的关联研究

1 前言

2 材料与方法

3 结果与分析

4 讨论

5 小结

第三部分 环境化学物暴露与miRNA的交互作用对儿童ALL影响的研究

1 前言

2 材料与方法

3 结果

4 讨论

5 小结

总结

参考文献

综述:环境因素、miRNA与急性淋巴细胞白血病之间关系的研究探讨

致谢

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摘要

目的：探讨环境化学物暴露、血浆miRNA表达异常与儿童急性淋巴细胞白血病（cALL）发生风险之间的关系，并分析二者在cALL中的的交互作用，为cALL的一级预防提供理论依据。
　　方法：采用病例-对照研究的方法，收集2015年1月-2016年11月在深圳市儿童医院确诊的初发cALL和骨折患者各111例，按性别相同和年龄（±<1岁）进行1∶1匹配，通过问卷调查获取儿童的一般人口学特征以及环境化学物暴露资料，并收集cALL患者的临床诊断分型资料等。并从该人群中选择4对cALL和对照进行LNATM miRNA表达谱芯片检测。采用实时定量PCR方法验证病例和对照组中血浆miRNA的表达水平，采用条件Logistic回归分析环境化学物暴露、血浆miRNA与cALL发病风险的关系，采用ROC曲线和重新分类方法分析miRNA作为cALL生物标志物的可行性。采用叉生分析环境化学物暴露与miRNA的交互作用，其中以相对超额危险度（RERI）、归因比（AP）与交互作用指数（S）描述环境化学物暴露与miRNA之间的相加交互作用。
　　结果：
　　⑴按性别相同和年龄（±<1岁）进行1∶1匹配共收集初发cALL病例和对照111对，病例组与对照组平均确诊年龄分别为5.19±3.18岁和5.08±3.19岁，其中男性占62.16%。经多因素条件Logistic回归分析结果显示儿童化学物暴露（P=0.014）、父亲化学物暴露(P=0.022)、家族肿瘤史（P=0.021）、儿童居室油漆暴露（P=0.006）是cALL的主要危险因素；⑵病例组血浆中let-7f-5p、miR-5100和miR-25-3p的表达水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。在校正了传统危险因素后，这3个miRNA仍然与cALL的发生存在关联（OR值和95%CI分别为0.84（0.76～0.92）、0.82（0.74～0.91）、0.81（0.73～0.89）。经ROC曲线和重新分类法分析结果显示与传统危险因素模型相比，加入1个或2个以上miRNA都能增加曲线下面积（P＜0.05），且模型诊断均有增加价值作用（P＜0.01）；⑶在调整混杂因素之后，在基因-环境的交互作用中，具有父亲化学物暴露史且let-7f-5p低表达的联合作用可增加患cALL发病风险（OR=13.31，95%CI：2.65～66.85），且父亲化学物暴露与let-7f-5p存在正相乘交互作用（OR相乘=6.66，95%CI：1.41～31.33）。具有儿童油漆暴露史且let-7f-5p低表达的联合作用可增加患cALL发病风险（OR=13.40，95%CI：3.41～52.68），且儿童油漆暴露与let-7f-5p存在正相乘交互作用，（OR相乘=6.69，95%CI：1.87～23.94）。具有父亲化学物暴露史且miR-5100低表达的联合作用可增加患cALL发病风险（OR=16.84，95%CI：3.43～82.80），且父亲化学物暴露与miR-5100存在正相乘交互作用（OR相乘=8.24，95%CI：1.79～37.88）。具有儿童油漆暴露史且miR-5100低表达的联合作用可增加患cALL发病风险（OR=16.44，95%CI：4.19～64.59），且儿童油漆暴露与miR-5100存在正相乘交互作用（OR相乘=7.63，95%CI：2.15～27.10）。具有父亲化学物暴露史且miR-25-3p低表达的联合作用可增加患cALL发病风险（OR=11.55，95%CI：2.33～57.23），且父亲化学物暴露与miR-25-3p存在正相乘交互作用（OR相乘=6.58，95%CI：1.40～30.92）。具有儿童油漆暴露史且miR-25-3p低表达的联合作用可增加患cALL发病风险（OR=11.64，95%CI：2.99～45.27，且儿童油漆暴露与miR-25-3p存在正相乘交互作用（OR相乘=6.63，95%CI：1.85～23.86）。相加交互作用指标结果显示儿童化学物暴露、父亲化学物暴露分别与血浆中let-7f-5p、miR-5100和miR-25-3p两两之间均不存在相加交互作用；而儿童居室油漆暴露与3种miRNA（let-7f-5p、miR-5100、miR-25-3p）两两之间均存在正相加交互作用。
　　结论：
　　⑴儿童化学物暴露、父亲化学物暴露、家族肿瘤史、儿童居室油漆暴露是cALL发病的主要危险因素；⑵血浆中let-7f-5p、miR-5100、miR-25-3p表达水平降低可能使cALL的发病风险增加；⑶环境化学物暴露与miRNA异常表达在cALL致病过程中存在交互作用，共同影响cALL的发生。

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