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止泻木生物碱锥丝明衍生物的合成、抗乙酰胆碱酯酶活性及一些生物碱单体成分的抗单胺氧化酶活性研究

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摘要

第一章 绪论

1.1 阿尔茨海默病与乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展

1.1.1 引言

1.1.2 AD的发病机理

1.1.3 乙酰胆碱酯酶的活性中心和作用机理

1.1.4 乙酰胆碱酯酶抑制剂

1.1.5 乙酰胆碱酯酶抑制剂合成方面的研究进展

1.2 单胺氧化酶抑制剂的研究现状

1.3 课题来源及研究内容

1.4 本课题的研究目的和意义

第二章 止泻木生物碱衍生物的合成及抗乙酰胆碱酯酶活性研究

2.1 引言

2.2 材料

2.2.1 实验材料

2.2.2 实验仪器

2.2.3 试剂

2.3 实验方法

2.3.1 止泻木生物碱锥丝明的提取及改造

2.3.2 化合物抗乙酰胆碱酯酶活性测定

2.3.3 化合物酶促动力学研究

2.3.4 分子对接实验

2.4 结果和讨论

2.5 小结

第三章 一些生物碱单体成分的抗单胺氧化酶活性研究

3.1 引言

3.2 材料

3.2.1 实验材料

3.2.2 实验仪器

3.2.3 药品和试剂

3.3 方法

3.3.1 单胺氧化酶的制备

3.3.2 单胺氧化酶抑制活性的测定

3.4 结果与讨论

3.5 小结

结论

参考文献

致谢

附录A 在学期间发表的论文及申请的专利

附录B 化合物4b的谱图

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摘要

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD),即老年性痴呆,是一种渐进性的、神经衰退疾病,伴有记忆丧失和认知障碍等特征,影响老年人的社会生活能力、个人生活能力和情感人格等。目前,治疗AD的有效药物主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂(Acetylcholinesterase inhibitor,AchEI),是现阶段治疗AD的一线药物。我们课题组前期的研究发现,止泻木生物碱类化合物具有中等强度的乙酰胆碱酯酶抑制活性,是新型的乙酰胆碱酯酶抑制剂,但是这些化合物的活性比目前上市的药物要弱许多。为了得到活性与上市药物接近的止泻木生物碱类乙酰胆碱酯酶抑制剂,本文以止泻木种子内含量最多的生物碱锥丝明为母体化合物,通过氧化、还原及亲核取代等反应用乙烷基为桥链连接芳香环和锥丝明的母核,合成了11种锥丝明的衍生物,并研究了它们的乙酰胆碱酯酶抑制活性。实验结果表明,11种新型的锥丝明衍生物都具有很好的乙酰胆碱酯酶抑制活性,其IC50值达到了μM及nM水平。其中,N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明(4b)活性最高,其IC50为110 nM,近接近阳性对照药石杉碱甲的IC50值(IC50=70 nM)。进一步对化合物4b进行了计算机分子对接研究,探讨了它与乙酰胆碱酯酶的结合情况,以期为进一步的化合物结构优化提供理论依据。
  此外,为了寻找新的、高效的单胺氧化酶抑制剂,以便用做抗帕金森病、抗抑郁症药物的先导物,本文还研究了五种植物(荷叶、钩藤、两面针、止泻木及平贝母)中分离得到的24种生物碱的单胺氧化酶抑制活性。结果表明,24种生物碱中,大多数化合物未表现出明显的抑制活性,只有化合物7(N-降荷叶碱,N-nomuciferin)具有中等强度的单胺氧化酶抑制活性,其IC50值为40μg/mL(阳性对照药磷酸异丙烟肼的IC50值为1.8μg/mL)。N-降荷叶碱为阿朴啡型生物碱,而目前为止此类化合物具有单胺氧化酶抑制活性未见报道。因此,具有中等程度单胺氧化酶抑制活性的N-降荷叶碱将有望为新型的单胺氧化酶抑制剂的筛选提供化学模版。

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