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人附睾分泌蛋白4、糖类抗原125及卵巢恶性肿瘤风险预测模型(ROMA)在盆腔包块中的诊断价值

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摘要

前言

对象与方法

2．1 研究对象

2．2 标本采集

2．3 标本检测

2．4 ROMA

2．5 术后病理学结果

2．6 统计学分析

结果

3．1 疾病分布特征

3．2 各组血清CA125，HE4浓度比较

3．3 卵巢恶性肿瘤组，卵巢良性包块组血清CA125，HE4浓度比较

3．4 卵巢良恶性肿物绝经前，后血清CA125，HE4浓度比较

3．5 血清CA125，HE4与卵巢癌组织病理分型的关系

3．6 血清CA125，HE4与卵巢癌手术病理分期的关系

3．7 血清CA125，HE4单独及联合检测在盆腔包块中的诊断价值比较

3．8 ROMA在绝经前，后盆腔包块中的诊断价值比较

讨论

参考文献

综述 人附睾分泌蛋白4在盆腔包块中的鉴别诊断价值

成果

致谢

声明

论文统计学评议

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摘要

盆腔包块发生于女性各年龄阶段，其临床诊断及处理常常成为棘手的临床问题。在美国，女性一生中因可疑卵巢肿瘤而接受手术探查的风险为5-10％，接受手术的患者中，13-21％诊断为卵巢癌[1]。虽然大多数盆腔包块为良性病变，但排除恶性肿瘤仍旧是盆腔包块诊断评估的首要目的。 卵巢癌是女性生殖系统常见恶性肿瘤，发病率仅次于宫颈癌，子宫内膜癌，位居第三，但死亡率高居首位。据统计，2012年美国卵巢癌新发病例22300例，死亡病例15500例[2]。由于卵巢解剖位置深居盆腔，卵巢癌缺乏典型的临床症状及有效的筛查手段，超过60％的患者诊断时已处于肿瘤晚期（Ⅲ-Ⅳ期），因此，卵巢癌被称为“沉默的杀手”。有研究表明，Ⅱ期卵巢癌患者5年生存率超过90％，然而仅20％的患者可获得早期诊断[3]。晚期卵巢癌患者5年生存率仅为30-55％[4]。进行满意的肿瘤细胞减灭术，制定合理有效的化疗方案将使晚期卵巢癌患者的预后明显改善。同时，也有研究证实:卵巢癌患者在专科医院由妇科肿瘤医师实施初次手术及制定治疗方案，患者整体生存期提高[5]。然而，仅不足一半的卵巢癌患者的初次手术治疗是由经验丰富的妇科肿瘤医师完成，这就意味着绝大多数患者在初次手术时，由于诊断不足或其他原因，未进行全面的手术分期或只接受了不满意的肿瘤细胞减灭术。如何利用现有的诊疗资源，一方面，从盆腔包块患者中筛选出卵巢癌患者，将这部分患者转送至诊治经验丰富的肿瘤中心，接受规范化治疗，从而提高其生存期及生活质量;另一方面，筛选出卵巢良性疾病患者在基层医疗机构接受治疗，从而达到合理利用医疗资源，减轻患者心理负担的目的。近年来，寻找鉴别盆腔良恶性包块的有效手段，成为各国学者关注的热点。 血清肿瘤标记物检测因其无创，客观等优点广泛应用于临床，在肿瘤筛查，诊断，疗效评估，复发监测等方面发挥着重要的作用。 糖类抗原125(CA125)，由Bast等人[6]于1981年首次发现，此后广泛应用于临床，是盆腔良恶性包块评估过程中最常用的肿瘤标记物。CA125在卵巢恶性肿瘤，尤其是上皮性卵巢癌的临床诊断，疗效评估，病情监测中的价值已基本得到公认。然而，CA125诊断敏感性及特异性并不理想。 近年来，人附睾分泌蛋白4(HE4)被认为是最具潜能的卵巢癌肿瘤标记物之一。1991年，Kirchhoff等人在人附睾远端上皮细胞中首次发现HE4[8]。1999年，Schummer等人发现HE4在上皮性卵巢癌中高表达，但在良性疾病组织及正常组织（包括卵巢组织）不表达或低表达[9]，提出HE4有望成为卵巢癌肿瘤标记物。此后，Drapkin等人研究发现上皮性卵巢癌中组织病理类型不同，HE4表达也存在差异[14]。2008年，Moore等人通过对9种新型肿瘤标记物应用于卵巢癌检测的研究发现:HE4与CA125联合检测敏感性最高，高于其他肿瘤标记物组合或任一单项肿瘤标记物[10]。此外，HE4检测不受月经周期及激素治疗影响[11]，增加了其临床应用价值。 近年来，利用肿瘤标记物，构建数学模型对盆腔包块性质进行判别，倍受各国学者关注。Jacobs等人[12]于1990年提出恶性肿瘤风险指数(Risk ofMalignancy Index，即RMI)，用于盆腔包块良恶性评估。RMI综合了盆腔包块患者血清CA125水平，超声评分以及绝经状态，降低了单因素诊断的假阳性率，提高了卵巢恶性肿瘤术前诊断的特异性。但是，由于超声检查结果受操作医师经验等主观因素影响较大，恶性肿瘤风险指数中参入了主观变量，因此，同一盆腔包块患者，不同的超声诊断医师将会作出不同的超声评分，势必影响患者实际病情的客观评估。因此，2009年，Moore等人[30]提出了卵巢恶性肿瘤发病风险模型，即ROMA，该模型通过联合检测血清CA125，HE4，结合患者绝经状态，预测罹患上皮性卵巢癌的风险。 目的 探讨单独或联合检测血清糖类抗原125(CA125)，人附睾分泌蛋白4(HE4)，以及卵巢恶性肿瘤风险预测模型(ROMA)在盆腔良恶性包块中的鉴别诊断价值。 方法 采用电化学发光免疫法对2013年5月至2013年9月在广东省人民医院妇科因“盆腔包块”入院，拟行手术治疗的116例患者进行血清CA125，HE4检测，其中包括卵巢恶性肿瘤39例，卵巢良性肿瘤42例，卵巢子宫内膜异位症35例。另外选择我院体检中心同期体检合格的健康女性36例为对照组，并对其血清CA125，HE4进行测定。分析血清CA125，HE4在卵巢恶性肿瘤，卵巢良性肿瘤，卵巢子宫内膜异位症，健康对照组中的分布特点;探讨血清CA125，HE4与卵巢恶性肿瘤病理组织学类型及手术病理分期的关系;以卵巢良性包块组（卵巢良性肿瘤组+卵巢子宫内膜异位症组）为对照组，术后石蜡病理结果为诊断金标准，分别计算血清CA125，HE4，CA125联合HE4对卵巢恶性肿瘤诊断的敏感性，特异性，阳性似然比，阴性似然比，评估血清CA125，HE4单独或联合检测在盆腔良恶性包块鉴别诊断中的价值。根据卵巢恶性肿瘤风险预测模型(ROMA)，使用ROMA计算软件计算绝经前，后盆腔包块患者（绝经前n=80，绝经后n=36）ROMA值。比较绝经前，后ROMA诊断的敏感性，特异性，阳性预测值，阴性预测值，正确率。 结果 1.卵巢恶性肿瘤组患者平均年龄52岁，明显高于卵巢良性肿瘤组（36岁）及卵巢子宫内膜异位症组（35岁），且绝经后患者所占比例较大(61.5％)。 2.与卵巢良性肿瘤组，卵巢子宫内膜异位症组，健康对照组相比，卵巢恶性肿瘤组血清HE4水平明显升高(P＜0.01)。然而，当卵巢良性肿瘤组与卵巢子宫内膜异位症组(P=0.830)，卵巢良性肿瘤组与健康对照组(P=0.062)，卵巢子宫内膜异位症组与健康对照组(P=0.257)比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。同样，与卵巢良性肿瘤组，卵巢子宫内膜异位症组，健康对照组相比，卵巢恶性肿瘤组血清CA125水平明显升高(P＜0.01)。同时，对卵巢良性肿瘤组与卵巢子宫内膜异位症组，卵巢子宫内膜异位症组与健康对照组间进行血清CA125比较，差异均有统计学意义(P＜0.01)。但是，将卵巢良性肿瘤组与健康对照组比较，血清CA125水平差异无统计学意义(P=0.980)。 3.以卵巢良性包块组（卵巢良性肿瘤组+卵巢子宫内膜异位症组）作为参照人群，卵巢恶性肿瘤组血清CA125，HE4水平均明显升高，差异具有统计学意义(P＜0.001)。 4.卵巢恶性肿瘤组中，绝经后CA125水平高于绝经前，差异有统计学意义(P=0.007);绝经后HE4水平高于绝经前，差异有统计学意义(P=0.006)。卵巢良性包块组中，绝经前CA125水平高于绝经后，差异有统计学意义（P=0.001）;绝经前后HE4水平的差异无统计学意义(P=0.053)。 5.浆液性卵巢癌血清CA125，HE4水平均高于其他组织病理类型（包括粘液性腺癌，子宫内膜样腺癌，透明细胞癌等）的卵巢癌，差异有统计学意义(P＜0.001)。 6.根据国际妇产科联盟(FIGO)2009手术病理分期标准，对39例卵巢恶性肿瘤进行分期，结果显示:Ⅲ+Ⅳ期卵巢癌患者血清CA125，HE4水平明显高于Ⅰ+Ⅱ期卵巢癌，差异有统计学意义(P＜0.01)。 7.以卵巢良性包块组（卵巢良性肿瘤+卵巢子宫内膜异位症）为对照组，绘制CA125，HE4及CA125+HE4相应的ROC曲线，结果显示:CA125，HE4，CA125+HE4联合检测的ROC-AUC分别为:0.823，0.848，0.894。作为单项检测指标，CA125，HE4对卵巢癌诊断的敏感性，特异性，阳性似然比，阴性似然比分别为:61.54％，85.71％，4.31，0.45;79.49％，87.01％，6.12，0.24。CA125+HE4联合检测的敏感性，特异性，阳性似然比，阴性似然比分别为:92.31％，74.03％，3.55,0.10。 8.绝经前盆腔包块患者中，ROMA截断值设定为11.4％时，其诊断敏感性，特异性，阳性预测值，阴性预测值，正确率分别为53.3％，89.2％，53.3％，89.2％，82.5％;绝经后盆腔包块患者中，ROMA截断值设定为29.9％时，其诊断敏感性，特异性，阳性预测值，阴性预测值，正确率分别为87.5％，91.7％，95.5％，78.6％，88.9％。此外，本研究对ROMA与术后病理的吻合度进行比较，结果显示:绝经前组，ROMA与术后病理诊断吻合系数为Kappa=0.426，P=0.000，说明二者吻合度有统计学意义，但吻合度一般。绝经后组，ROMA与术后病理诊断吻合系数为Kappa=0.760，P=0.000，说明二者吻合度有统计学意义，且吻合度较强。 结论 1.HE4可用于卵巢良，恶性包块的鉴别诊断，诊断敏感性，特异性略优于CA125。 2.血清HE4水平与卵巢癌病理类型及手术病理分期密切相关，在一定程度上反映了肿瘤的侵袭能力，对预测患者预后有指导作用。 3.血清CA125联合HE4检测明显提高卵巢癌诊断的敏感性，降低恶性肿瘤漏诊风险，为卵巢良恶性包块的诊断及鉴别诊断提供了重要的参考依据。 4.卵巢恶性肿瘤风险预测模型(ROMA)可有效分流盆腔包块患者，尤其对绝经后盆腔包块患者罹患卵巢恶性肿瘤的预测价值更高。

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