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Ustekinumab治疗斑块状银屑病疗效和安全性的Meta分析

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摘要

前言

第一部分 文献回顾

1 银屑病生物治疗新进展

1．1 银屑病发病机制中的免疫因素

1．2 治疗银屑病的生物制剂

1．3 生物制剂的应用前景

2 Ustekinumab治疗银屑病的研究概况

2．1 Ustekinumab的作用机制

2．2 临床应用及疗效观察

2．3 安全性评价

2．4 结语

第二部分 Ustekinumab治疗斑块状银屑病疗效和安全性的Meta分析

1 方法

1．1 纳入和排除标准

1．2 文献检索

1．3 评价方法

2 结果

2．1 资料概况

2．2 Meta分析结果：

3 讨论

3．1 usteklnumab治疗斑块状银屑病的疗效分析

3．2 关于药物的不良反应

3．3 影响Meta分析结论的因素及其局限性

4 结论

参考文献

致谢

声明

统计学审稿证明

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摘要

研究背景:
　　 银屑病是一种常见、易复发、慢性炎症性的皮肤病，在我国总患病率约为0.123％，在国外，欧洲患病率可达1％～2％，日本为0.2％～1％之间，发病年龄以青壮年为多，国内有人报道（1992年）1246例患者的平均发病年龄为26.5岁。银屑病病情顽固，难以治愈，对患者的身心健康影响较大。
　　 近年来随着对银屑病发病机制研究的不断深入，认为银屑病是多基因遗传背景下的自身免疫紊乱性疾病，其发病主要与T细胞介导的免疫有关，致病过程包括初始T细胞活化为记忆-效应T细胞，记忆-效应T细胞进入循环移行至皮肤，分泌细胞因子发挥多种生物功能。银屑病目前尚无根治方法，治疗方法有光疗、服用甲氨蝶呤、维甲酸类药物、环孢素A，局部或系统应用糖皮质激素等，但因药物缺乏组织特异性，疗效不容乐观，且长期应用可能产生严重的副作用或不方便（光疗）而受到限制。因此开发和应用具有靶位特异性的生物制剂治疗银屑病非常必要，基于对银屑病发病机制新的认识，人们在银屑病生物治疗方面已取得重大进展。
　　 银屑病生物制剂包括单克隆抗体、融合蛋白、重组人源细胞因子或生长因子，根据其作用机制可分为以下几类:抑制T细胞活化，如阿法赛特、依法利珠、达克珠单抗、Siplizumab;TNF-α阻断剂，如英利昔单抗、阿达木单抗、依那西普;调节细胞因子平衡，如IL-4、IL-10、IL-11;抗IL-12/IL-23，如Ustekinumab。美国食品与药物管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)是国际上最严格、最权威的医疗药品监督机构之一，经美国FDA批准用于中重度斑块状银屑病的生物制剂有阿法赛特、依那西普、依法利珠、ustekinumab，用于银屑病关节炎的生物制剂有英利昔单抗、阿达木单抗、依那西普。Ustekinumab是人源化抗IL-12/IL-23的单克隆抗体。IL-12与T细胞上的IL-12受体结合，诱导以IFN-γ产生为代表的经典的Th1免疫反应，IL-23可诱导和维持Th17免疫反应。Ustekinumab可与IL-12和IL-23的p40亚单位结合，抑制IL-12/IL-23的生物活性。Ustekinumab是最新被美国FDA批准用于治疗中重度斑块状银屑病的生物制剂。有些药物虽然批准用于临床治疗，但长期使用的有效性和安全性需不断的观察与总结，例如依法利珠由于严重的不良反应，2009年初FDA就停止了依法利珠的生产及应用。因此对ustekinumab的疗效及安全性需更多的研究去分析。
　　 与传统的描述性综述不同，系统评价是针对一个具体的临床问题，根据临床流行病学减少偏倚和随机误差的原则及方法，收集全世界所有已发表和/或未发表的临床研究结果，筛选符合质量标准的文献，再进行定性或定量分析，从而获得较为可靠的结论。系统评价采用定量合成的方法对资料进行统计学处理即为Meta分析。使用Meta分析的方法评价试验的疗效和安全性，可改进和提高统计效能，可对结果不一致的情况作出较客观的判断，可解释在单独研究中尚未解释或不能解释的问题，因而应用广泛。
　　 随着更多相关试验的开展及完成，本研究收集到最新的临床试验数据，纳入患者包括欧美人和亚洲人，对因药物用法不同等引起的异质性做敏感性分析，使Meta分析的结果适用人群更广，结果更可靠。
　　 目的:
　　 对ustekinumab治疗斑块状银屑病的疗效和安全性进行Meta分析，为临床合理用药提供更多可靠信息。
　　 方法:
　　 1按Meta分析的要求制定相应的详细的纳入和排除标准，包括研究类型、研究对象、干预措施、观察指标等。
　　 2根据标准制定系统、全面的检索策略。计算机检索Cochrane图书馆、Pubmed、CNKI、万方数据库、CBM、维普期刊等数据库。手工查找检索到文献的参考文献。
　　 3按照随机对照试验的质量评价标准评价纳入研究的方法学质量，包括随机方法、隐蔽分组、盲法实施和失访的描述，各个纳入研究的真实性可根据Cochrane系统评价员手册(Cochranehandbookforsystematicreviewsofinterventions4.2.6)推荐的简单评估法进行质量分级，包括A、B、C三个等级。且按照Jadad量表进行评价，记分1～5分，1或2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。并了解在有失访或退出时是否采用意向性治疗分析(intentiontotreat，ITT)。
　　 4对收集的相关研究进行资料数据提取，主要是观察指标的数据提取。然后采用RevMan4.2.2统计软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(relativerisk，RR)表示，并给出95％可信区间(confidenceinterval，CI)。并进行异质性检验，统计学异质性分析采用卡方(chi-square)x2检验，检验水准α=0.1，如试验结果不存在异质性时采用固定效应模型(Fixedeffectmodel)分析，如存在异质性则采用随机效应模型(Randomeffectmodel)合并了解总效应，并进一步对产生异质性的原因进行分析。根据可能出现异质性的因素及足够的资料进行亚组分析。异质性源于低质量研究，则进行敏感性分析，即不纳入异质性较大的研究（比如干预措施用法不同）后，重新进行Meta分析，并比较两次分析的结果，探讨该研究对合并效应量的影响程度及结果的可靠性，如果敏感性分析对Meta分析的结果没有本质性的改变，其分析结果的可靠性大大增加。合并统计量是否具有统计学意义，采用μ检验(Ztest)，根据μ值得到该统计量的概率（P）值，若P≤0.05，多个研究的合并统计量有统计学意义，若P＞0.05，多个研究的合并统计量没有统计学意义。依照Egger等提出的方法，用漏斗图(Funnelplot)分析发表偏倚。
　　 结果:
　　 1资料概括:本研究共纳入4个试验，均为随机对照试验，总例数为2437例，治疗组1648例，对照组789例，4个试验基线可比性检验显示两组差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。治疗组给予ustekinumab皮下注射，包括45mg（第0、4周各1次，后每12周1次或第0周1次），90mg（第0、4周各1次，后每12周1次或第0周1次），对照组给予安慰剂。
　　 2Meta分析结果:
　　 2.1Ustekinumab皮下注射治疗12周的疗效:
　　 (1)ustekinumab组与安慰剂组比较:PASI75:4个试验比较了ustekinumab45mg组与安慰剂的PASI75，异质性性检验P=0.85，采用固定效应模型，RR为19.18，95％CI[13.20，27.88]，其差异有统计学意义(P＜0.00001);3个试验比较了ustekinumab90mg组与安慰剂的PASI75，异质性性检验P=0.84，采用固定效应模型，RR为21.56，95％CI[14.51，32.04]，其差异有统计学意义(P＜0.00001)。敏感性分析结果:比较ustekinumab45mg组与安慰剂的PASI75，异质性检验P=0.78，采用固定效应模型，RR为18.65，95％CI[12.74，27.29]，其差异有统计学意义(P＜0.00001)，比较ustekinumab90mg组与安慰剂的PASI75，异质性检验P=0.96，采用固定效应模型，RR为20.85，95％CI[13.92，31.24]，其差异有统计学意义(P＜0.00001)，提示治疗12周ustekinumab获得PASI75的疗效优于安慰剂，敏感性分析后结果一致，结果可靠性较高。
　　 PGA(clear):4个试验比较了ustekinumab45mg组与安慰剂的PGA(clear)，异质性检验P=0.45，采用固定效应模型，RR为64.90，95％CI[18.69，225.33]，其差异有统计学意义(P＜0.00001);3个试验比较了ustekinumab90mg组与安慰剂的PGA(clear)，异质性检验P=0.42，采用固定效应模型，RR为85.78，95％CI[21.35，344.63]，其差异有统计学意义(P＜0.00001)，提示治疗12周ustekinumab获得PGA(clear)的疗效优于安慰剂。
　　 DLQIof0or1:3个试验比较了ustekinumab45mg组与安慰剂的DLQIof0or1，异质性检验P=0.22，采用固定效应模型，RR为12.81，95％CI[8.91，18.42]，其差异有统计学意义(P＜0.00001);3个试验比较了ustekinumab90mg组与安慰剂的DLQIof0or1，异质性检验P=0.16，采用固定效应模型，RR为13.00，95％CI[9.04，18.69]，其差异有统计学意义(P＜0.00001)，提示治疗12周ustekinumab获得DLQIof0or1的疗效优于安慰剂。
　　 (2)ustekinumab45mg组与ustekinumab90mg组比较:PASI75:3个试验比较了ustekinumab45mg组与ustekinumab90mg组的PASI75，异质性检验P=0.20，采用固定效应模型，RR为0.92，95％CI[0.86，0.99]，其差异有统计学意义（P=0.02）;敏感性分析结果:异质性检验P=0.08，采用随机效应模型，合并效应量RR为0.94，95％CI[0.82，1.07]，其差异无统计学意义(P=0.34)，两项结果不一致，对两组获得PASI75的疗效有无显著差异尚不能下结论。
　　 PGA(clear):3个试验比较了ustekinumab45mg组与ustekinumab90mg组的PGA(clear)，异质性检验P=0.16，采用固定效应模型，RR为0.85，95％CI[0.70，1.03]，其差异无统计学意义(P=0.09)，提示治疗12周ustekinumab两个剂量获得PGA(clear)的疗效无显著差异。
　　 DLQIof0or1:3个试验比较了ustekinumab45mg组与ustekinumab90mg组的DLQIof0or1，异质性检验P=0.43，采用固定效应模型，RR为0.99，95％CI[0.89，1.09]，其差异无统计学意义（P=0.78），提示治疗12周ustekinumab两个剂量获得DLQIof0or1的疗效无显著差异。
　　 2.2Ustekinumab皮下注射治疗28周的疗效:
　　 所有试验未观察安慰剂组28周的疗效，所以只对ustekinumab两个剂量治疗28周的疗效进行比较。
　　 PASI75:2个试验比较了ustekinumab45mg组与ustekinumab90mg组的PASI75,异质性检验P=0.74，采用固定效应模型，RR为0.89，95％CI[0.84，0.95]，其差异有统计学意义(P=0.0006)，提示治疗28周ustekinumab90mg组获得PASI75的疗效优于ustekinumab45mg组。
　　 PGA(clear):2个试验比较了ustekinumab45mg组与ustekinumab90mg组的PGA(clear)，异质性检验P=0.43，采用固定效应模型，RR为0.69，95％CI[0.58，0.82]，其差异有统计学意义(P＜0.0001)，提示治疗28周ustekinumab90mg组获得PGA(clear)的疗效优于ustekinumab45mg组。
　　 DLQIof0or1:2个试验比较了ustekinumab45mg组与ustekinumab90mg组的DLQIof0or1，异质性检验P=0.10，采用固定效应模型，RR为0.93，95％CI[0.85，1.01]，其差异无统计学意义(P=0.08)，提示治疗28周ustekinumab45mg组与ustekinumab90mg组获得DLQIof0or1的疗效无显著差异。
　　 2.3不良反应
　　 4个试验均观察了治疗过程中的不良反应，治疗过程中治疗组与对照组最常见的不良反应是上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛，各组间的发生率无显著差异。严重的不良反应有严重感染、恶性肿瘤、心血管事件等。Ustekinumab45mg组不良反应发生率为53.1％-90％，感染发生率21.5％-56％，严重不良反应发生率0.0％-5％，由于不良反应退出试验10例（4个试验）;ustekinumab90mg组不良反应发生率47.9％-81％，感染发生率22.4％-44％，严重不良反应发生率1.2％-2％，由于不良反应退出试验7例（3个试验）。Krueger等研究中，ustekinumab治疗组发生2例肿瘤，安慰剂组发生1例。Papp等研究中，治疗组报道1例肿瘤，安慰剂组2例。Leonardi等研究中，随机对照阶段无肿瘤发生。Tsai等研究中未观察肿瘤发生情况。
　　 结论:
　　 本研究共纳入4篇随机对照试验的文献。Meta分析结果提示ustekinumab治疗中重度斑块状银屑病12周在皮损消退方面的疗效和生活质量改善方面的疗效均优于安慰剂。而ustekinumab两个剂量之间的比较，治疗12周两组间疗效无显著差异，治疗28周90mg组在皮损消退方面的疗效优于45mg组，但两组在生活质量改善方面的疗效无显著差异。治疗组和安慰剂组最常见的不良反应是上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛，各组间差异无统计学意义。以上结果在欧美人和亚洲人基本一致。由于纳入试验较少，且治疗组ustekinumab用法不大一致，而且未收集到阴性结果的试验，存在一定的偏倚，因此研究结论有待更多的试验进一步证实。本研究纳入的试验治疗和随访的时间不够长，可能罕见的不良反应或者需要长时间才能发生的不良反应不能被发现，疗效能否持续也不明确。因此需要更多长期观察的试验去验证ustekinumab治疗斑块状银屑病的疗效和安全性。

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