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MTHFR、TS、RFCI和ATIC基因多态性在人群中的分布及其与MTX治疗反应的相关性研究

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第一章 潮汕汉人MTHFR、TS、RFC1和ATIC的基因多态性研究

1. 背景和目的

2. 材料与方法

3. 研究结果

第二章 AS、RA和SLE MTHFR、TS、RFC1和ATIC的基因多态性分布的初步研究

1. 背景与目的

2. 材料与方法

3 研究结果

讨 论

结 论

第三章 MTHFR、TS、RFC1和ATIC基因多态性与风湿病对甲氨蝶呤治疗反应的关系

1.背景与目的

2. 材料与方法

3 研究结果

4.讨论

5.结论

第一部分 参考文献

第二部分 参考文献

第三部分 参考文献

第四章 综述

MTX代谢和作用机制：

MTX相关转运酶：RFC和ABC家族（ABCB1和ABCC2）

MTX与MTXPGs转换相关酶：FPGS和GGH

MTX靶点酶：DHFR、TS和ATIC

问题与展望

参考文献

致谢

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摘要

目的：
　　了解亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）677C>T和1298A>C、胸甘酸合成酶（TS）5’-UTR28bp重复序列3R/2R和3’-UTR6bp缺失或插入（6bp-/6bp+）、还原性叶酸载体RFC180G>A、氨基咪唑胺甲酰转移酶（ATIC）347C>G单核苷酸多态性（SNP）在潮汕正常人群和强直性脊柱炎（AnkylosingSpondylitis，AS）、类风湿关节炎（RheumatoidArthritis，RA）、系统性红斑狼疮（SystemicLupusErythematosus，SLE）患者的分布，及其与MTX治疗反应的关系。
　　对象和方法：
　　268名潮汕健康人、160例AS、167例RA和48例SLE连续病例纳入研究。用聚合酶链式反应（PCR）检测TS5'-UTR3R/2R多态性、聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法检测MTHFR677C>T、1298A>C、TS3'-UTR6bp-/6bp+、RFC180G>A的多态性。采用PCR产物直接测序的方法检测ATIC347C>G多态性。对接受MTX治疗半年以上的96例RA、78例AS患者进行疗效分析。接受MTX治疗的160例AS、167例RA和48例SLE进行MTX不良反应分析。
　　结果：
　　MTHFR677T、1298C，TS5’-UTR2R、3’-UTR6bp+，RFC180A和ATIC347G等位基因突变频率在潮汕正常汉族人群分别为23.3％、27.4%，18.8%、27.6%，50.9%和32.8%；强直性脊柱炎分别为25.0%、23.4%，20.0%、30.3%，49.7%和30.6%；类风湿关节炎分别为25.7%、24.3%，17.1%、26.3%，54.2%和31.7%；系统性红斑狼疮分别为27.1%、27.1%，19.8%、27.1%，50.0%和17.7%。各基因型分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡。两性间SNP分布无显著差异。
　　潮汕正常人677T等位基因突变频率和国内大部分南方汉族和少数民族接近，但低于北方汉族和少数民族；1298C等位基因突变频率高于北方汉族人群，低于南方少数民族人群；其余四个位点突变频率和国内汉族和少数民族接近。
　　强直性脊柱炎六个位点基因型、等位基因、单倍体频率与正常人群无显著差异。性别分层发现，女性携带1298AC基因型者发生AS的风险是携带1298AA者的0.298倍（95%CI0.092-0.967）。基因型组合分析显示，携带677CC-1298AC、677CC-1298CC、677CT-1298AA型者发生AS的风险分别是携带677CC-1298AA型者的0.46、0.31和0.48倍。性别分层结果，男性携带这4种基因型组合者发生AS的风险是野生型组合者的0.50、0.19和0.49倍。其余位点基因型组合在AS和对照组间无显著差异。
　　类风湿关节炎六个位点基因型、等位基因、单倍体频率与正常人群也无显著差异。基因型组合分析显示，携带677CC-1298AC、677CT-1298AA基因型组合者发生RA的风险分别是677CC-1298AA者的0.55倍和0.52倍。性别分层结果，男性携带677CT-1298AA者发生RA的风险是携带677CC-1298AA者的0.17倍；携带RFC180GA-ATIC347CC、RFC180GA-ATIC347GC、RFC180AA-ATIC347CC和RFC180AA-ATIC347GC基因型组合者发生RA的风险分别是RFC180GG-ATIC347CC者的0.12倍、0.25倍、0.21倍和0.20倍。
　　系统性红斑狼疮病人中，携带ATIC347GC基因型者发生SLE的风险是携带CC型者的0.52倍（95%CI0.27-0.99），性别分层结果，女性携带ATIC347GC基因型者发生SLE的风险是携带CC型者的0.40倍（95%CI0.19-0.85）。其余位点突变基因频率、基因型、单倍体以及基因型组合均和正常人群无显著差异。
　　类风湿关节炎单用MTX“治疗反应好组”携带MTHFR1298C突变基因频率显著高于“治疗反应中组”和“无治疗反应组”（39.3%vs.16.7%和17.9%）。携带MTHFR1298C突变基因者发生治疗反应好的风险是携带1298A者的3.235倍（95%CI1.065-9.824）；发生肝损害的风险是携带1298A者的2.511倍（95%CI1.226-5.142）。
　　强直性脊柱炎病人单用MTX“治疗无反应组”携带MTHFR677CT基因型频率显著高于“治疗反应中组”（71.4%vs.18.8%，p=0.007）。携带MTHFR677CT基因型者发生治疗无反应的风险是携带677CC基因型者的13.333倍（95%CI2.189-81.228）；携带677T突变基因者发生治疗无反应的风险是携带677C者的4.05倍（95%CI1.204-13.619）。携带TS6bp+/6bp+基因型者发生不良反应的风险是携带6bp-/6bp-者的3.85倍（95%CI1.10-13.53）。
　　系统性红斑狼疮携带MTHFR1298AA者发生副作用的风险是携带1298AC者的12.47倍（95%CI1.44-108.28），携带1298A等位基因者发生副作用的风险是携带1298C者的5.38倍（95%CI1.49-19.42），非677C-1298C单倍体携带者发生副作用的风险是携带677C-1298C单倍体者的3.752倍（95%CI1.02-13.8）。携带TS3’-UTR6bp-/6bp-者发生副作用的风险是携带6bp+/6bp-者的9.0倍（95%CI1.03-79.03)。携带ATIC347GC者发生副作用风险是携带ATIC347CC者的4.622倍（95%CI1.198-17.834），携带ATIC347G等位基因者发生副作用风险是携带ATIC347C等位基因者的3.012倍（95%CI1.015-8.940）。
　　所有病人中携带MTHFR677TT基因型者发生因MTXADR停药的风险是677CC基因型的2.57倍（95%CI1.107-5.972）。
　　结论：
　　潮汕汉族正常人677T等位基因突变频率和国内大部分南方汉族和少数民族接近，低于北方汉族和少数民族。1298C等位基因突变频率高于北方汉族人群，低于南方少数民族。其余四个位点SNP在中国人群相对稳定。MTHFR677C>T和1298A>C、TS5’-UTR3R/2R和3’-UTR6bp-/6bp+、RFC180G>A、ATIC347C>G多态性与AS、RA、SLE发病无显著相关。MTHFR1298C突变基因与MTX治疗RA反应好和肝损害相关。MTHFR677CT基因型、677T等位基因与MTX治疗AS无反应相关。TS6bp+/6bp+基因型则与MTX治疗AS不良反应相关。MTHFR677TT基因型与因MTX不良反应而停药相关。

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