塞来昔布下调干性标记物CD133表达靶向治疗结直肠癌干细胞的研究;EGFR在结直肠癌原发灶和淋巴结转移灶表达的对比研究

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本文主要从二个课题展开：课题一:塞来昔布下调干性标记物CD133表达靶向治疗结直肠癌干细胞的研究结直肠癌是美国第二位引起肿瘤相关死亡的原因，每年的新发病例约50，000例。由于饮食结构和生活习惯的改变，中国结直肠癌的发生率正在逐年升高，列于城市癌症发病率的第三位。尽管治疗策略不断发展，转移性结直肠癌患者的平均生存期只有20-24个月，其治疗只是姑息性的。肿瘤可以被认为是一个由肿瘤起源细胞发展而来的异常器官，由异质性、分化程度不同的细胞分等级排列组成，这些细胞具有不同的形态和系标记物。大体肿瘤细胞没有致肿瘤性，只有少部分的细胞被称之为肿瘤干细胞或者肿瘤起源细胞的细胞群有启动肿瘤生长的能力。除了分化能力障碍外，肿瘤干细胞与正常的干细胞有相似的两大特性：1)自我更新能力；2)分化成多种成熟细胞的能力。肿瘤干细胞理论还认为，肿瘤起源细胞能对细胞毒药物耐药，从而在放化疗后重构肿瘤，导致肿瘤的复发和转移。当前细胞毒药物主要杀伤快速增殖的肿瘤细胞，而不能影响肿瘤干细胞，因为肿瘤干细胞通常是静止的，细胞周期慢，高表达抗凋亡蛋白，富含多药耐药蛋白。肿瘤干细胞(cancerstemcell)这个术语的使用始于1980s，1994年首个肿瘤干细胞被识别，Dick等及其同事在急性髓性白血病的患者中分离出假定的肿瘤干细胞，表型为CD34+CD38+，其后开启了一系列的肿瘤干细胞表型的识别，包括急性淋巴细胞白血病，慢性粒细胞白血病，多发性骨髓瘤，结肠癌，乳腺癌，脑肿瘤，肺癌，胰腺癌，黑色素瘤，肾肿瘤和肝癌。如果肿瘤干细胞的假设成立，那么选择性靶向肿瘤干细胞的治疗将为治愈恶性肿瘤带来希望。 Wnt通路在多种组织中控制干细胞，这个通路的异常调节导致肿瘤发生。Wnt信号的激活与抑制主要通过β-catenin，β-catenin的稳定由一个降解复合物控制，降解复合物由肿瘤抑制蛋白APC、脚手架蛋白axin和糖原合成激酶(GSK-3β)组成，当Wnt信号不存在时，降解复合物与β-catenin结合，并被磷酸化β-catenin，磷酸化的β-catenin被泛素化并在蛋白体降解。当Wnt信号传递，或者APC、β-caterlin突变，降解复合物功能障碍，Wnt通路被激活，β-catenin在胞浆内蓄积并转移到核内，与DNA结合蛋白Tcf/Lef家族的N端结合，与β-catenin的结合使Tcf/Lef因子变成转录激活子。有研究发现Wnt信号是控制结肠隐窝-绒毛轴细胞命运的通路。 CD133(prominin-1)是首个被确认的prominin家族5跨膜蛋白，由膜外部分N端，胞内部分C端，两个大的胞膜外环，环内有8个集中连接N-糖基化的部位，含有865个氨基酸的单链多肽，分子量约为120KD，其特殊功能及其配体目前仍不清楚。CD133的表达维持干细胞的表型，是成人干细胞的表面标记物，当其被释放后细胞开始分化。外周血分离的CD133+的细胞成功的用于造血干细胞移植；CD133+细胞能在体外形成肌肉细胞、心肌细胞；人肾脏分离出的CD133+细胞在体内和体外均有自我更新和分化能力，通过分化成上皮细胞和内皮细胞再生肾脏；自体骨髓CD133+细胞移植加快肝脏再生；CD133还是内皮祖细胞的标记物。CD133是多种肿瘤的干细胞标记物，包括结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、脑肿瘤，表达干细胞标记物CD133的细胞对常规的细胞毒药物耐药并能耐受放射治疗。非甾体类抗炎药(NSAIDS)也被认为是一种抗肿瘤药，其基本原理是抑制前列腺素G/H合成酶环氧化酶(COX)活性，抑制前列素的生成。选择性环氧化酶(COX)-2抑制剂塞来昔布，能抑制腺瘤性息肉的生长并可逆转家族性息肉病患者的已存在的息肉，能预防结直肠癌的发生。虽然抗肿瘤形成的机制与抑制COX-2活性相关，塞来昔布还存在多种非COX-2依赖的作用机制如引起细胞周期停滞、抑制蛋白激酶B(PKB/Akt)通路或者磷酸肌醇依赖激酶1(PDK-1)、诱发凋亡等。塞来昔布还通过抑制PKB，GSK-3β磷酸化减少，从而活性增加，降解细胞浆内的β-catenin，降低Wnt通路活性。大多数塞来昔布的非COX-2依赖的作用都是其他昔布类药物没有的，因此其抗肿瘤作用可能是选择性COX-2抑制剂中独一无二的。 Lin等报道了66例不可切除的肝转移患者中，有19例通过卡培他滨联合塞来昔布联合或不联合放疗获得了完全缓解。其未发表的临床观察显示，在这19例患者中，14例不可切除或接受了R1、R2切除的高风险患者接受了维持性的卡培他滨加塞来昔布的治疗(6-52个月)，另外5例RO切除的低风险患者没有接受维持性治疗，结果是高风险患者的复发和死亡均较R0切除的患者少。接受维持治疗的患者中位生存期达到了77个月，最长存活的患者超过8年。因此，我们假设肿瘤干细胞因为逃避了常规治疗的作用，在完全缓解的患者中存活并导致了肿瘤的必然复发，维持性卡培他滨和塞来昔布的治疗能靶向杀灭肿瘤干细胞或者功能抑制肿瘤干细胞，从而维持了肿瘤长期的完全缓解。由于单药卡培他滨不能维持结直肠癌患者的长期缓解，那么完全缓解后维持治疗的作用可能主要来源于塞来昔布。本研究分成三部分通过结直肠癌肿瘤干细胞的标记物CD133来研究塞来昔布对结直肠癌干细胞的影响，并阐明与COX-2依赖作用的关系，及其对Wnt信号通路的影响及关系。课题二:EGFR在结直肠癌原发灶和淋巴结转移灶表达的对比研究结直肠癌是一个全球性的健康问题，全世界每年新诊断的病例超过1百万，超过三分之一的患者初诊就己经出现淋巴结转移。淋巴结转移时局部晚期患者最关键的预后影响因子。术后的辅助治疗有效的提高了这部分患者的平均生存期，但是同样的对于相当一部分患者而言，辅助化疗并没有改善患者的预后。相当一部分分子标记物和基因组分析的研究致力于提供选择患者接受治疗的依据。然而，大多数的研究仅仅限于原发灶，其原因在于假设原发灶和转移灶的一致性。事实上，结直肠癌的发生被广泛的认为是一个多步骤、多关键基因累计改变的结果。最近的研究表明，相当一部分的分子标记物的表达和通路的变化在原发灶和转移灶之间存在着数量上和质量上的不同。表皮生长因子受体(EGFR)是一个分子量为170KD的跨膜络安酸激酶，由原癌基因c-erb-1编码而成，在结直肠癌的发生过程中起重要作用。EGFR激活信号传导通路，参与肿瘤细胞的增殖、浸润、迁移、肿瘤血管形成和远处转移。有些研究显示高的EGFR的表达与肿瘤分期、分级以及预后相关，而另外一些研究显示EGFR与患者的预后没有相关性。有可能在相应的原发灶和转移灶之间的差异表达可能是一部分患者对抗EGFR治疗无效的原因之一。考虑到淋巴结对预后的意义以及在方面存在的争议，我们比较了原发肿瘤灶和转移灶在III-IV期患者中的预后价值。

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作者
邓艳红;
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作者单位

中山大学;

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授予单位中山大学;
学科肿瘤学
授予学位博士
导师姓名林桐榆;
年度 2008
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类肠肿瘤;其他;
关键词
结直肠癌; 原发灶; 淋巴结转移灶; 靶向治疗; 非甾体类抗炎药; 跨膜蛋白; 抗肿瘤药; 塞来昔布;

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