人参皂苷Rb1对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用及其机制研究

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根据国际卫生组织预测，到2020年，冠心病将成为人类的主要杀手。如何干预心肌缺血引发的心肌梗死及保护心脏愈来愈受到全球重视。而最有效挽救心肌梗塞的方法是尽快恢复缺血心肌的血流，即再灌注。目前，常采用溶栓疗法、经皮腔内冠脉血管成型术等干预手段。然而，再灌注是一把双刃剑，他本身可造成致命的损伤，即再灌注损伤。探索防治心肌缺血/再灌注损伤的药物已成为当前研究的热点。目前已知的保护心脏，减少心肌缺血/再灌注损伤最有力的方法是缺血预适应。但因伦理道德及使用不便等原因限制其临床运用。随着对缺血预适应本质、特点和作用机理的不断深入认识和研究，人们期望用药物代替缺血刺激，促使机体释放生物活性物质或直接激活机体保护机制而产生心脏对缺血、缺氧的耐受。我国中药资源极为丰富，从中寻找防治缺血/再灌注损伤安全有效的药物，特别是对其有效成分进行药效学及作用机制的研究，对于开发我国的植物资源和促进我国中药现代化具有重要意义。人参应用于中医临床已有两千多年的历史，具有广泛的药理作用和医疗用途，用于增强精力，对抗各种生理应激。人参皂甙是人参的主要活性成分。最近，40多种人参皂甙被分离和鉴定。其中人参皂苷Rb1在人参含量最高，并具有多种药理活性。例如，人参皂苷Rb1可清除氧自由基，抑制钙过度内流，改善能量代谢等。研究证明人参皂苷Rb1对神经系统和心血管系统均有保护作用，但具体机制仍未清楚，值得我们进一步的深入探讨。本文采用结扎大鼠冠状动脉前降支的心肌缺血/再灌注损伤模型，通过研究心肌梗死面积，血清酶学变化和心肌细胞凋亡，观察人参皂苷Rb1对心肌缺血/再灌注损伤的保护作用。并从氧化应激，信号通路等变化，分析其可能的作用机制，进一步为人参皂苷Rb1的开发利用提供科学依据。本研究分三部分。一、人参皂苷Rb1对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用目的:本实验将通过经典的心肌缺血/再灌注损伤模型，观察人参皂苷Rb1对心肌缺血/再灌注损伤的保护作用，并从心肌梗死面积、氧化应激和心肌细胞凋亡三个层面初步探讨人参皂苷Rb1抗心肌缺血/再灌注损伤的作用机制。方法: 1、心肌缺血/再灌注动物模型的建立结扎大鼠冠状动脉前降支产生心肌缺血/再灌注损伤模型。 2、动物分组及实验设计SD大鼠随机分成3组：Sham组(n=9，假手术，只穿线，不结扎)，I/R组(n=9，单纯缺血再灌注)，Rb1组(n=9，人参皂苷Rb1预处理+缺血再灌注，左冠状动脉前降支结扎前10min静脉注入人参皂苷Rb140mg/kg)，除S组外，所有大鼠心脏都经历45min缺血和120min再灌注。观察心肌梗死面积。另外3组(n=9)，其余同上，观察心肌细胞凋亡和病理学变化。另外3组(n=9)，其余同上，检测氧化应激和部分凋亡指标。 3.观察血流动力学指标，心肌梗死面积，血清酶学变化，心肌细胞凋亡，心肌SOD活力、MDA含量。 4.统计学分析用SPSS11.0统计学软件对数据进行单因素方差分析和t检验，结果以均数±标准误(x±sE)表示，p<0.05为有统计学意义的差异。小结: 本部分以SD大鼠为实验动物，运用冠状动脉前降支结扎心肌缺血/再灌注损伤模型。通过检测血流动力学、心肌梗死面积、心肌酶、组织病理学、氧化应激及心肌细胞凋亡相关指标的变化证实了人参皂苷Rb1预处理具有抗心肌缺血/再灌注损伤的保护作用。这种作用可能与人参皂苷Rb1的抗氧化应激及抗心肌细胞凋亡的机制密切相关。二、P13K/Akt通路在人参皂苷Rb1对大鼠心肌缺血/再灌注损伤保护中的作用目的:在第一部分实验的基础上，实验拟利用冠状动脉前降支结扎心肌缺血/再灌注损伤的大鼠模型及P13K抑制剂，通过检测心肌梗死面积和Akt的蛋白表达来探讨P13K/AKT信号通路是否参与人参皂苷Rb1预处理的心肌保护作用。三、一氧化氮在人参皂苷Rb1对大鼠心肌缺血/再灌注损伤保护中的作用目的:在第一部分和第二部分的实验基础上，本实验拟利用冠状动脉前降支结扎心肌缺血/再灌注损伤的大鼠模型及NOS抑制剂，通过检测心肌梗死面积，P-eNOS的蛋白表达和心肌组织NO含量来探讨NO是否参与人参皂苷Rb1预处理的心肌保护作用。结论 1.在本实验的冠状动脉前降支结扎心肌缺血/再灌注损伤模型中，心肌细胞存在明显的氧化应激，坏死和凋亡的发生。 2.人参皂苷Rb1预处理可明显抑制心肌缺血/再灌注损伤诱导的氧化应激，降低心肌梗死面积和心肌酶的释放。 3.人参皂苷Rb1预处理抗心肌缺血/再灌注损伤的可能机制是通过增强细胞内源性抗氧自由基系统的功能，减少氧自由基的产生，抑制心肌细胞凋亡来实现的。 4.人参皂苷Rb1预处理具有抑制细胞凋亡作用。easpase-3参与了本实验模型中的细胞凋亡，人参皂苷Rb1预处理可通过抑制细胞凋亡的关键酶Caspase-3的活性发挥抗凋亡作用。 5.特异性的PI3K阻断剂，wortmannin明显抑制了人参皂苷Rb1预处理诱导磷酸化AKT表达的增加和对心肌的保护。提示人参皂苷Rb1预处理可能通过激活PI3K/Akt信号通路发挥抗心肌缺血/再灌注损伤的作用。 6.非选择性一氧化氮合成酶抑制剂，L-NAME明显降低人参皂苷Rb1预处理对心肌的保护作用，同时，心肌组织NO含量也明显降低。人参皂苷Rb1预处理可能通过激活eNOS增加NO的释放发挥抗心肌缺血/再灌注损伤的作用。

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作者
王志;
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作者单位

中山大学;

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授予单位中山大学;
学科病理学与病理生理学
授予学位博士
导师姓名吴伟康;
年度 2008
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类中药实验药理;
关键词
人参皂苷Rb1; 心肌缺血; 缺血再灌注损伤; 心肌保护; 冠心病防治; 心肌细胞凋亡;

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