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青光眼药物及其防腐剂对眼表的影响和机制的研究

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前言

第一章青光眼药物及添加的防腐剂对兔眼表的影响

1.材料和方法

2.实验结果

3.讨 论

第二章氯化苯甲烴胺对球结膜上皮细胞毒性机制的研究

1.材料和方法

2.实验结果

3.讨 论

第三章短期使用青光眼药物对眼表影响的前瞻性研究

1.材料和方法

2.实验结果

3.讨 论

第四章长期使用青光眼药物对眼表影响的临床研究

1.材料和方法

2.结 果

3.讨 论

全文总结

参考文献

附录

致 谢

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摘要

青光眼是全球第二位的不可逆性致盲眼病，眼压是目前唯一已经明确的导致青光眼发生和发展的重要因素。通过使用青光眼药物降低眼压而延缓和阻止患者的视功能损害是青光眼治疗的重要手段。青光眼药物长期使用后的眼部毒副作用和与之伴随的眼部不适症状正日益受到青光眼医务工作者和患者的重视。国外已进行了相关研究，但国内还未见相关的研究报道，尤其对国产常用药物对眼表的影响尚不明了。为探讨青光眼药物及其中添加的防腐剂对眼表的影响和其可能发生的机制，我们进行了动物实验、细胞实验、临床用药前后前瞻性研究和长期用药对眼表影响的研究。 第一章青光眼药物及添加的防腐剂对兔眼表的影响 目的：探讨青光眼药物毛果芸香碱、噻吗心安、酒石酸溴莫尼定(阿法根)和布林佐胺(派立明)滴眼液及其添加的防腐剂三氯叔丁醇、硫柳汞和氯化苯甲烃胺(BAC)对兔眼表组织的影响。 方法：选取新西兰大白兔27只，随机选择3只兔列入正常对照组；其余24只兔随机分为4组，列入药物组，每组6只兔。用药组右眼使用青光眼药物，左眼使用对应的防腐剂，毛果芸香碱和三氯叔丁醇每日滴用四次，其它三组药物均每日滴2次，连续用药30天。取球结膜组织行苏木素-伊红(HE)染色计数结膜上皮层炎症细胞数；角膜行扫描电镜检测并进行上皮损害分级评分。 结果：用药30天后，与正常对照组比较，各用药组球结膜上皮层及基质层的炎症细胞数量增多。其中毛果芸香碱(P=0.085)和三氯叔丁醇(P=0.198)产生的影响最小，噻吗心安(P=0.004)和硫柳汞(P=0.004)次之，阿法根(P=0.003)、派立明(P=0.004)、0.005％BAC(P=0.003)和0.01％BAC(P=0.004)导致球结膜炎症细胞增加最显著。青光眼药物和防腐剂均可导致兔角膜上皮细胞超微结构的损伤，表现为细胞六边形结构变不规则、边界不清、细胞膜皱缩、细胞间距增宽、上皮细胞表面的微绒毛丢失、细胞空洞和暗细胞增加。阿法根(P=0.003)、派立明(P=0.003)、0.005％BAC(P=0.003)和0.01％BAC(P=0.003)对角膜上皮细胞的损伤较重，毛果芸香碱(P=0.030)、三氯叔丁醇(P=0.019)、噻吗心安(P=0.020)和硫柳汞(P=0.011)的损伤较轻。用药各组左右两眼的球结膜炎症细胞数和角膜损害评分均无统计学差异。 结论：毛果芸香碱、噻吗心安、阿法根、派立明及各滴眼液中添加的防腐剂在使用1个月后可导致兔球结膜炎症细胞增加和角膜上皮细胞损伤；阿法根、派立明以及添加的防腐剂BAC对兔眼表的损伤较毛果芸香碱、噻吗心安及其添加的防腐剂严重。青光眼药物中添加的防腐剂是引起眼表损伤的重要原因。 第二章氯化苯甲烃胺对球结膜上皮细胞毒性机制的研究 目的：探讨防腐剂氯化苯甲烃胺(BAC)对人球结膜上皮细胞毒性损伤的机制。 方法：体外培养人球结膜上皮细胞(Chang细胞)，在96孔板和Lab-Tek细胞培养板中进行处理，设0.005％，0.01％和0.02％BAC溶液处理组和PBS对照组。作用15分钟后，Lab-Tek用4％多聚甲醛固定进行免疫荧光检测；96孔板采用中性红实验、Yopro-1实验和Hoechst33342实验进行细胞凋亡的检测。 结果：BAC溶液作用15分钟后，Chang细胞Phalloidin表达减弱，体积缩小、细胞骨架受到破坏，细胞的皱缩程度与BAC的浓度呈正比。在中性红实验中，各BAC处理组细胞活性均显著低于PBS对照组(P<0.0001)，且随着BAC浓度的升高，球结膜上皮细胞活性逐渐下降。PBS对照组Yopro荧光值和Hoechst荧光值最低，凋亡细胞所占比例最低，各浓度BAC处理组Yopro值和Hoechst值均显著高于PBS组；且随着BAC浓度的梯度升高，二者均呈梯度上升。0.005％BAC处理组与PBS对照组对比Yopro值的P值=0.0001，Hoechst值P值=0.0002，其余浓度BAC处理组的Yopro值和Hoechst值与PBS组对比，P值均小于0.0001. 结论：0.005％，0.01％和0.02％BAC溶液可引起人球结膜上皮细胞的细胞骨架的破坏和细胞凋亡发生，细胞凋亡在BAC导致的球结膜上皮细胞损害过程中的起重要作用。 第三章短期使用青光眼药物对眼表影响的前瞻性研究 目的：探讨短期局部使用青光眼药物对患者眼表的影响。 方法：收集初发的原发性开角型青光眼患者18例32眼，激光周边虹膜切除术后眼压偏高需要联合局部青光眼药物治疗的原发闭角型青光眼患者9例12眼，根据用药种类分为3组：噻吗心安组、阿法根组和派立明组。其中噻吗心安组8例12眼，阿法根组9例15眼，派立明组10例17眼。所有患者仅局部使用一种青光眼药物，每日滴用2次。在用药前、用药后1月、2月和3月行泪膜破裂时间(BUT)、基础泪液分泌试验(ST)和结膜印迹细胞(IC)检查。 结果：用药后患者的BUT值和ST值呈下降趋势。用药1月后，BUT值和ST值与用药前比较无统计学差异；随着用药时间的延长，各组用药2月和3月后BUT值和ST值均显著低于用药前水平(P<0.05)。患者结膜印迹细胞学的表现改变较缓慢，在用药3个月后的IC分级可发现与用药前有统计学差异(P=0.046)。 结论：使用噻吗心安、阿法根或派立明滴眼液2个月即可导致患者泪膜稳定性下降，泪液分泌减少；使用3个月后可引起结膜上皮的损伤，主要表现为结膜上皮细胞角化，杯状细胞减少。 第四章长期使用青光眼药物对眼表影响的临床研究 目的：探讨长期使用青光眼药物对患者眼表的影响。 方法：收集2005年6月至2006年12月在中山大学中山眼科中心青光眼专科门诊就诊、局部使用青光眼药物3个月以上的青光眼患者65例108只眼，分为单种药物使用组(单纯使用1％毛果芸香碱、0.5％噻吗心安、0.2％阿法根或1％派立明)和多种药物使用组，其中单种药物使用组38例63眼，多种药物使用组27例45眼；另收集正常对照组25例25只眼。对所有观察对象进行泪膜破裂时间测定(BUT)、基础泪液分泌试验(ST)、角膜上皮荧光素染色、角结膜上皮虎红染色以及结膜印迹细胞(IC)检查。 结果：正常对照组BUT12.25±5.40s，ST11.65±4.66mm，单种药物使用组BUT6.97±4.87s，ST7.19±5.36mm，均明显低于正常对照组(BUTP=0.000；STP=0.001)。多种药物使用组BUT4.81±2.45s，显著短于正常对照组(P=0.000)和单种药物使用组(P=0.008)；ST5.20±2.97mm，显著少于正常对照组(P=0.000)和单种药物使用组(P=0.026)。单种药物使用组和多种药物使用组的角膜荧光素染色评分和结膜虎红染色评分均显著高于正常对照组，但两个药物使用组之间无显著差异。与正常对照组相比，单种药物组和多种药物组IC评分2-3级所占比例明显增高，两个用药组间IC评分无统计学差异。 结论：长期使用青光眼药物会导致患者泪膜、角膜和结膜的损伤，表现为泪膜稳定性下降、泪液分泌减少，角膜上皮荧光素染色增多，结膜上皮杯状细胞减少、上皮细胞呈鳞状上皮化趋势。

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