心血管病候选靶标miR-222-3p关联孤立低HDL-C表型分析

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目的：孤立低高密度脂蛋白胆固醇表型（Isolated low high-density lipoprotein cholesterol phenotype）是除血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低外，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）的水平均在正常参考范围内的一种血脂异常表型。流行病学调查显示，孤立低HDL-C表型作为亚洲人群中最常见的血脂异常表现之一，与冠心病的相对风险增加有关。孤立低HDL-C表型与心血管疾病在炎性因子，内皮功能紊乱，巨噬细胞胆固醇反向转运等过程中具有较多共性。本研究利用孤立低HDL-C表型，通过microRNA生物信息学检索与芯片数据分析等整合技术，探讨了动脉粥样硬化调节性miR-222-3p、ApoE基因多态性与孤立低HDL-C表型间的关系。旨在为心血管病相关循环miRNAs候选标志物的筛选、验证以及临床意义的阐明提供一种新的解决方案。
　　方法：
　　1.利用生物信息学的检索方法和手段，围绕ERK2所介导的ABCA1信号途径相关的HDL-C调节作用，对miRWalk、miRBase数据库以及不稳定型心绞痛相关的循环 microRNAs芯片数据进行整合分析，结合miRNAs功能特点，筛选和确定ERK2、心血管疾病关联的循环miRNAs候选分子。
　　2.选取2014年8月1日至2015年11月30日，年龄在20~55岁之间，在唐山市工人医院体检科进行体检，且符合入组标准的174例研究对象。其中孤立低HDL-C表型组（Isolated low HDL-C phenotype, ILHP）88例，正常血脂表型组（Normal lipid phenotype, Control）86例。提取两组血浆总RNAs，利用TaqMan microRNA检测系统检测血浆miR-222-3p表达水平，以 miR-191-5p血浆表达水平为内参，进行归一化处理，采用2-?Ct表示相对表达量。
　　3.提取174例体检人群外周血白细胞基因组DNA，采用由美国应用生物公司（ABI）开发的SNaPshot技术和3730XL DNA测序平台，检测ApoE基因 rs429358和rs7412两位点的单核苷酸多态性（Single nucleotidepolymorphism, SNP）。
　　4.采用R3.0.2软件和GraphPAD Prism5.0软件对试验数据进行统计学分析。计数资料组间比较采用卡方检验，计量资料首先使用D`Agostino and Pearson omnibus normality test方法进行正态性检验，正态性数据以均数±标准差（?x± s）表示，两组间比较采用 t检验，多组间比较采用方差性检验；非正态性数据以中位数（四分位数）[M(P25, P75)]表示，两组间样本比较采用Wilcoxon rank sum检验，多组间比较采用Dunn multiple comparison test非参数多重检验。相关分析采用Spearman相关分析方法。风险因素分析采用二元或多重Logistic回归模型分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
　　结果：
　　1.经过 ERK2相关的miRNAs预测、不稳定型心绞痛循环 miRNAs芯片数据分析以及 miRNAs功能分析，确认定位于Xp11.3、血浆水平高表达且与动脉粥样硬化相关的miR-222-3p作为候选标志物；
　　2.孤立低HDL-C表型组（88例）循环miR-222-3p的表达水平高于正常血脂表型组（86例）[0.38（0.10,0.70）vs0.16（0.04,0.41）]，差异有统计学意义（W=2664, P<0.001）；
　　3.男性组（90例）、女性组（84例）血浆miR-222-3p的表达水平分别为0.27（0.05,0.51）和0.27（0.07,0.57），组间差异无统计学意义（W=3916, P=0.683）；
　　4.Dunn multiple comparison test非参数多重检验显示，男性孤立低HDL-C表型组（45例）血浆miR-222-3p表达水平显著高于男性正常血脂表型组（45例），组间差异有统计学意义0.35（0.16,0.66）vs0.15（0.03,0.33）, P=0.016；女性孤立低HDL-C表型组（43例）血浆miR-222-3p表达水平高于女性正常血脂表型组（41例），组间差异有统计学意义0.41（0.07,0.71）vs0.17（0.07,0.43），P=0.046；
　　5.Spearman相关分析显示，血浆miR-222-3p表达水平与HDL-C水平呈负相关（r=-0.20, P=0.008）。二元Logistic回归模型分析显示，血浆miR-222-3p高表达个体表现出孤立低HDL-C表型的相对风险增加5.45倍（OR=5.45,95％CI:1.99–14.88, P<0.001）;经年龄、性别、血脂、肝功能、血常规等临床参数和检验指标调整后，其相对风险增加8.42倍（OR=8.42,95%CI:2.53–27.98, P<0.001）；
　　6.哈迪-温伯格平衡（Hardy-weinberg equilibrium, HWE）检验显示， ApoE基因型频率在孤立低 HDL-C表型组和正常血脂表型组中的结果分别为：χ2=5.20，P=0.267；χ2=6.18，P=0.186，说明ApoE等位基因频率符合孟德尔随机遗传定律，具有群体代表性；
　　7.ApoE基因型ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4、ε4/ε4在孤立低HDL-C表型组频数（频率）依次为9（10.23%）、3（3.41%）、65（73.86%）、10（11.36%）、1（1.14%）；在正常血脂表型组频数（频率）依次为21（24.42%）、4（4.65%）、54（62.79%）、7（8.14%）、0（0.00%）。ApoE等位基因ε2、ε3、ε4在孤立低HDL-C表型组频数（频率）依次为12（6.82%）、149（84.66%）、15（8.52%）；在正常血脂表型组频数（频率）依次为25（14.53%）、136（79.07%）11（6.40%）。Fisherχ2卡方检验显示，ApoE基因型、等位基因组间分布情况差异无统计学意义（χ2=7.43, P=0.081;χ2=5.73, P=0.057）；
　　8.多元Logistic回归分析显示，ApoE2基因型携带者较ApoE3基因型携带者血清LDL-C水平有所降低（RRR=0.03,95%CI:0.00–0.27, P=0.002）；与孤立低HDL-C表型无相关性（RRR=0.40,95%CI:0.09–1.78, P=0.230）。与血浆miR-222-3p水平无相关性（RRR=1.54,95%CI:0.36–6.68, P=0.562）。
　　结论：
　　1.循环miR-222-3p水平能诠释孤立低HDL-C表型的部分分子病理特点，个体血浆miR-222-3p水平升高，孤立低HDL-C表型相对风险增加。
　　2.ApoE基因多态性与孤立低HDL-C表型无关，与循环miR-222-3p表达水平无关。
　　3.证实了以孤立低 HDL-C表型为人类模型，辅助阐明心血管疾病相关循环miRNA临床意义的可行性。

著录项

作者
刘梦迪;
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作者单位

河北医科大学;

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授予单位河北医科大学;
学科临床检验诊断学
授予学位硕士
导师姓名田卫;
年度 2017
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正文语种中文
中图分类动脉疾病;
关键词
生物信息学分析; 心血管疾病; 载脂蛋白E; 基因多态性; 血脂异常;

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